1. Wprowadzenie

Żółtaczka to zażółcenie powłok skóry, białkówek oczu i błon surowiczych na skutek nagromadzenia we krwi znacznej ilości bilirubiny.
Prawidłowo bilirubina jest przetwarzana w wątrobie na inne związki, które następnie transportowane są wraz z żółcią do jelita i wydalane na zewnątrz. Barwniki te nadają kałowi brązowy kolor. Natomiast objawem żółtaczki jest zwykle jasny stolec i ciemny mocz, co zależy od usuwania przez nerki nadmiaru bilurbiny z organizmu. Zależnie od przyczyny żółtaczki rozróżnia się jej następujące rodzaje: fizjologiczną żółtaczkę noworodków, wrodzoną żółtaczkę hemolityczną, młodzieńczą żółtaczkę Menlengachta, żółtaczkę wątrobową i żółtaczkę mechaniczną (zwaną również zastoinową lub zatorową).

2. Hiperbilirubinemia noworodków (fizjologiczna żółtaczka noworodków)

U prawie każdego noworodka urodzonego o czasie dochodzi do wzrostu stężenia bilirubiny wolnej pomiędzy 2 a 10 dobą życia. Najwyższe stężenie jest na ogół obserwowane w 7. dobie życia (do 51 umol/1, co odpowiada 3 mg/j, a powrót do normy następuje najpóźniej ok. 20 doby życia.

Patogeneza fizjologicznej żółtaczki noworodków jest złożona i wydają się w niej uczestniczyć trzy główne mechanizmy:

• upośledzona koniugacja bilirubiny w siateczce endoplazmatycznej gładkiej hepatocytów;

• zbyt mała do nasilenia katabolizmu hemoglobiny zdolność wychwytu bilirubiny przez białko receptorowe hepatocytów;

• niedostateczne wydalanie bilirubiny do żółci.

Nie zostało do tej pory wyjaśnione, który z powyższych mechanizmów odgrywa najważniejszą rolę w powstawaniu hiperbilirubinemii noworodków, tradycyjnie rolę tę przypisywano nieadekwatnie niskiej aktywności UDP-glukuronozylotransferazy. Żółtaczka fizjologiczna nie wymaga leczenia. Warto zaznaczyć, że żółtaczka fizjologiczna nigdy nie pojawia się w chwili urodzenia.

Przedłużająca się żółtaczka noworodków może być spowodowana wrodzonymi wadami w drogach żółciowych, obecnością inhibitorów UDP-glukuronozylotransferazy w mleku matki (różne steroidy, zwłaszcza pregnan-2α -20|3-diol) lub dodatkowo procesem hemolitycznym (erytroblastoza). W przypadkach obecności inhibitorów w mleku matki czasowe zaprzestanie karmienia piersią powoduje szybką normalizację stężenia bilirubiny. Jeśli stężenie bilirubiny wzrośnie powyżej 427 umol/1 (25 mg%), bilirubina zacznie odkładać się w bogatych w lipidy zwojach podstawy mózgu (kemicterus), powodując skurcze spastyczne mięśni i niedorozwój umysłowy.

3. Wrodzona żółtaczka hemolityczna (zespół Criglera-Najjara typu I)

Zespół ten charakteryzuje się niedoborem UDP-glukuronozylotransferazy w wątrobie. Dziedziczony jest autosomalnie recesywnie. W typie l zespołu Criglera-Najjara stwierdza się bardzo wysokie stężenie bilirubiny wolnej we krwi (średnio 340-765 umol/1, tj. 20-45 mg%), co prowadzi do powstania żółtaczki jąder podkorowych (kernicterus) i trwałego uszkodzenia mózgu. W żółci stwierdza się tylko śladowe ilości rnonoglukuronidu bilirubiny i bilirubiny wolnej, co powoduje jej odbarwienie. W moczu nie stwierdza się barwników żółciowych. Badanie bioptatu wątrobowego ujawnia brak UDP-glukuronozylotransferazy przy równoczesnym braku zmian histologicznych.

Zespół ten charakteryzuje się występowaniem nasilonej żółtaczki już w czasie pierwszych dni życia. Większość dzieci umiera w pierwszym roku życia, wyjątkowo przeżycie sięga kilkunastu lat.

4. Wrodzony częściowy niedobór UDP-giukuronozylotransferazy (zespół Criglera-Najjara typu II)

Choroba ta dziedziczona jest autosomalnie rece­sywnie. Charakteryzuje się genetycznie uwarunkowa­nym niedoborem UDP-glukuronozylotransferazy. co prowadzi do zmniejszenia zdolności sprzęgania bili­rubiny w hepatocytach. Do tej pory opisano dziesięć róż­nych mutacji tego enzymu, prowadzących do II typu zespołu. Stężenie bilirubiny jest mniejsze niż w typie I tego zespołu i osiąga przeciętnie 102-340 umol/l (6-20 mg%). W żółci stwierdza się zwiększone ilości monoglukuronidu bilirubiny. W wątrobie aktywność UDP-gtukuronozylotransferazy jest zmniejszona. Ba­daniem histologicznym bioptatu wątrobowego nie wykrywa się żadnych nieprawidłowości. Objawy kliniczne: do żółtaczki jąder podkoro­wych dochodzi rzadko, inne cechy kliniczne są takie same jak w typie l zespołu Criglera-Najjara, choć mają mniejsze nasilenie.

5. Zespół Gilberta (żółtaczka młodzieńcza Meulengrachta)

Zespół Gilberta inaczej nazywany okresową żółtaczką młodocianych jest łagodnym zaburzeniem przemiany materii, objawiające się nieznacznym podwyższeniem stężenia bilirubiny pośredniej we krwi. Zespół ten cechuje się najprawdopodobniej genetycznie uwarunkowanym zaburzeniem bilirubiny prowadzącym do wzrostu stężenia bilirubiny wolnej. Występuje u co 20 osoby, częściej u mężczyzn i zwykle objawia się w 2 lub 3 dekadzie życia. Zespół Gilberta ma przebieg łagodny, nie stanowi zagrożenia dla życia chorego. Przyczyny: Bilirubina jest związkiem powstającym w wyniku rozpadu krwinek czerwonych, który następnie jest sprzęgany w wątrobie przy udziale enzymu UDP-glukuronylotransferazy. W wyniku tego procesu powstaje bilirubiny bezpośrednia, która jest wydalana do przewodu pokarmowego. W przypadku zespołu Gilberta, występuje zmniejszona zawartość enzymu, przez co zwiększa się stężenie bilirubiny wolnej powodując typowe dla tej choroby żółte zabarwienie oczu, błon śluzowych i skóry.

6. Żółtaczka mechaniczna ( zwana również zastoinową lub zatorową)

Tego typu żółtaczki przebiegają z podwyższonym stężeniem bilirubiny związanej i wywołane są przez różne czynniki utrudniające odpływ żółci z wątroby. Przyczyna może być zlokalizowana w wątrobie np. kamica przewodu żółciowego wspólnego, rak przewodów żółciowych, zapalenie dróg żółciowych. Ucisk na drogi żółciowe może wynikać również ze zmian umiejscowionych w okolicznych narządach np. w obrębie trzustki lub w obrębie dwunastnicy tzw. guz brodawki Vatera. Nasilonej żółtaczce towarzyszą wówczas odbarwione stolce, świąd skóry z tzw. przeczosami (zadrapaniami).

Patogeneza:

• Nie ma zwiększonego rozpadu erytrocytów;

• Prawidłowy wychwyt bilirubiny przez wątrobę;

• Komórka wątrobowa produkuje w sposób prawidłowy bilirubinę związaną - do czasu

• „stop” na różnych etapach odpływu żółci (ucisk, zablokowanie, zapalenie itp.)

• wzrost ciśnienia w drogach żółciowych

• bilirubina zmienia swój kierunek odpływu

• bilirubina związana cofa się do krwioobiegu

• może nastąpić uszkodzenie hepatocytów i spowodować pierwotną marskość wątroby

• nie dochodzi do syntezy sterkobilinogenu, nie następuje tworzenie urobilinogenu, brak jego w moczu, bo nie dostaje się bilirubina związana do jelita (początkowe stadium)

• dłużej trwający stop powoduje kolonizację przez bakterie przewodu pokarmowego, bakterie jelitowe, które posiadają enzymy rozprzęgają bilirubinę związana z jej połączeń z glukuronianami, redukują bilirubinę (ostrzejsze stadium)

• wszystkie procesy fizjologiczne związane ze sterkobilinogenem i zachodzące w jelicie, teraz odbywają się w drogach żółciowych

• przy dłużej trwającej żółtaczce urobilinogen pojawia się w moczu  i może być wzmożony

• bilirubina zredukowana przez enzymy bakteryjne jako nierozpuszczalna w wodzie wytrąca się i jest przyczyna powstania kamieni żółciowych (złożonych z barwników żółciowych)

• gromadząca się w krwioobiegu bilirubina związana jest rozpuszczalną i zostaję wydalona z moczem.

6. Żółtaczka wątrobowa (zwana również miąższową)

Żółtaczka wątrobowa jest wywołana chorobami zapalnymi wątroby, które uszkadzają komórkę wątrobową. Wątroba nie jest wówczas w stanie przetwarzać bilurbiny. Proces zapalny powoduje także zablokowanie przewodów wątrobowych i tym samym uniemożliwia przechodzenie bilurbiny do jelita. Przyczyny: zapalenie wątroby: wirusowe typu ABCDEG, autoimmunologiczne, polekowe, toksyczne (grzyby, zw. chem. CCl₄), alkoholowe; marskość wątroby, nowotwory.

Patogeneza:

• nie ma nadmiernej hemolizy,

• ilość bilirubiny wolnej dostającej się do wątroby w normie

• komórka wątrobowa nie wychwytuje wolnej bilirubiny w skutek jej uszkodzenia

• zaburzony mechanizm wychwytu

• bilirubina związana przedostaje się do jelita - proces wiązania może być zaburzony

• w wyniku defektu bieguna hepatocytu część bilirubiny sprzężonej trafi do krwioobiegu

• wychwyt sterkobilinogenu zaburzony

• nadmierne ilości urobilinogenu w moczu

7. Patogeneza żółtaczek

Do powstania żółtaczki mogą prowadzić następujące zaburzenia: nadmierny rozpad erytrocytów, zaburzenie wychwytu bilirubiny w biegunie naczyniowym hepatocytów, upośledzenie czynności układu sprzęgającego hepatocytów, uszkodzenie bieguna żółciowego hepatocytów, zaburzenia transportu wydzielonej do żółci sprzę­żonej bilirubiny.

Na ogół w powstawaniu żółtaczki uczestniczy równocześnie więcej niż jeden z wymienionych patomechanizmów. Typowymi przykładami żółtaczek o złożonej patogenezie są żółtaczki towarzyszące wi­rusowemu zapaleniu czy marskości wątroby.

Nadmierny rozpad erytrocytów. Szybkość roz­padu erytrocytów przekracza możliwości wychwytu powstającej bilirubiny przez wątrobę. Dochodzi do wzrostu stężenia bilirubiny wolnej (reagującej po­średnio) w osoczu. Wydalanie barwników żółcio­wych z żółcią oraz wydalanie urobiiinogenu w moczu jest wzmożone. Powyższa sytuacja dotyczy np. żółta­czek hemolitycznych.

Zaburzenia wychwytu bilirubiny przez biegun naczyniowy hepatocytów mogą wynikać z upośle­dzonego ukrwienia wątroby bądź wiązania biafek re­ceptorowych np. przez leki. Dochodzi do wzrostu stę­żenia bilirubiny w surowicy, przy równoczesnym zmniejszeniu wydalania urobiiinogenu z kałem, i wy­dalania sprzężonej bilirubiny z żółcią.

Zaburzenia dotyczące układu sprzęgającego bi­lirubinę w hepatocytach prowadzą do wzrostu stę­żenia we krwi bilirubiny wolnej. Sytuacja taka wystę­puje w zespole Gilberta i w zespole Criglera-Najjara u noworodków, kiedy enzymy sprzęgające bilirubinę nie są jeszcze dostatecznie wydolne (fizjologiczna żółtaczka noworodków), a także w przypadkach żół­taczki spowodowanej wirusowymi zapaleniami wątroby, samoistnej żółtaczki ciężarnych, żółtaczki uwarunkowanej niewydolnością krążenia, żóttaczki toksycznej, żółtaczki wywołanej stosowaniem inhibi­torów UDP-glukuronozylotransferazy (witamina K, progesteron, antybiotyki aminoglikozydowe, chloramfenikol). Wspólnymi cechami biochemicznymi tej postaci żółtaczki są: zwiększone stężenie wolnej bili­rubiny w surowicy, zmniejszona zawartość barwni­ków żółciowych w kale i ich brak w moczu.

Uszkodzenie bieguna żółciowego hepatocytów powoduje upośledzenie wydalania giukuronidów bili­rubiny do żółci. Ten typ zaburzeń spotyka się w przy­padku zakażeń bakteryjnych i wirusowych (I faza za­palenia wątroby) oraz innych przyczyn, np. alergicz­nych i polekowych (fenotiazyny, steroidy, PAS, ryfampicyna).

Zaburzenia transportu sprzężonej bilirubiny w drogach żółciowych może dotyczyć dróg wewnątrzwątrobowych (pasożyty, nowotwory, zakażenia bakteryjne, niektóre leki) lub pozawątrobowych (ka­mica żółciowa, nowotwory, stany zapalne). W tego ro­dzaju zaburzeniach

zawsze dochodzi do wzrostu stęże­nia bilirubiny skoniugowanej w surowicy i obecności barwników żółciowych w moczu. Kał jest odbarwiony.

N. Miechowiecka, T. Wróblewski, Patologia - podręcznik dla szkół medycznych, PZWL, 1993

S. Kruś, Patologia, PZWL, 2003

A. Danych, A. Głuszcz, Patologia, PZWL, 1973

Tamże

N. Miechowiecka, T. Wróblewski, Patologia - podręcznik dla szkół medycznych, PZWL, 1993

S. Kruś, Patologia, PZWL, 2003

F. Kokot, w. Januszewicz, Interna, Tom III, PZWL, 2007

Ivan Damjanov, Patofizjologia, Urban & Partner, 2010

1

---