OKREŚLENIE
Twardzina układowa (TU) jest przewlekłą chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych prowadzącym do ich niewydolności, zaburzeniami morfologii i funkcji naczyń krwionośnych, nieprawidłowościami ze strony układu immunologicznego, oraz mniej lub bardziej wyrażonym procesem zapalnym. Do najczęściej zajętych tkanek i narządów należą: skóra, układ kostno-stawowy, przewód pokarmowy, układ naczyniowo-sercowy, płuca, nerki i układ nerwowy. Do najbardziej charakterystycznych objawów należy twarda skóra (stąd nazwa łacińska scleroderma) oraz bardzo często występujący objaw Raynauda. Przebieg choroby ma charakter przewlekły i postępujący. W miarę czasu trwania TU stopniowo pojawiają się objawy ze strony zajętych układów i narządów wewnętrznych. Wyjątkiem jest pierwszy okres choroby (zwłaszcza w postaci uogólnionej), w którym ryzyko powikłań narządowych jest szczególnie wysokie. Jednak w każdym okresie może wystąpić tzw. przełom nerkowy, czyli ostra niewydolność nerek z/lub bez złośliwego nadciśnienia tętniczego. Choroba może rozpocząć się w każdym wieku. Kobiety chorują 3-4 razy częściej niż mężczyźni. TU występuje u wszystkich ras etnicznych. Częstość występowania określa się jak 1:3300 osób z ogółu populacji (1, 3).
Podgrupy kliniczne twardziny uogólnionej
Analiza obrazu klinicznego choroby pozwala na wyróżnienie następujących typów klinicznych różniących się przebiegiem, występującymi powikłaniami jak również rokowaniem (3).
1. Twardzina układowa ograniczona - postać ograniczona (łac. acrosclerosis, ang. limited systemic sclerosis), dawniej zwana zespołem CREST.
Stwardnienie skóry ogranicza się do obszarów położonych dystalnie od łokci i kolan, bardzo częste charakterystyczne zmiany w zakresie skóry twarzy, częste występowanie teleangiektazji, zwapnienień w tkankach miękkich, zmian w przełyku. U większości chorych występuje objaw Raynauda, który zwykle wyprzedza wystąpienie pierwszych objawów twardziny. Ta postać ma zazwyczaj przewlekły, bardzo powolny jakkolwiek stale postępujący przebieg.
2. Twardzina układowa uogólniona (rozsiana) - postać uogólniona (ang. diffuse systemic sclerosis).
Stwardnienie skóry obejmuje obszary położone proksymalnie od łokci i kolan. Objaw Raynauda występuje rzadziej. Częściej dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych, zwłaszcza płuc, serca.
Ta postać TU ma przebieg bardziej gwałtowny, zwłaszcza w okresie początkowym. Szybkie tempo postępu zmian skórnych oraz zajęcie narządów wewnętrznych we wczesnym okresie choroby, zwłaszcza w okresie pierwszych 3 lat, mają szczególnie złe znaczenie prognostyczne.
3. Twardzina układowa bez zmian skórnych (łac. scleroderma sine scleroderma).
Typowe objawy ze strony układów i narządów wewnętrznych z towarzyszącymi charakterystycznymi zmianami narządowymi i/lub serologicznymi, bez towarzyszących zmian skórnych.
4. Twardzina wywoływana przez środki chemiczne i leki oraz w przebiegu niektórych chorób.
Ekspozycja na niektóre substacje chemiczne może indukować zespoły twardzinopodobne, których obraz kliniczny jest zwykle identyczny z twardziną układową. Na liście tych substancji znajdują się między innymi: chlorek winylu, benzen, toluen, silikon, żywice epoksydowe, trójchloroetylen, L-hydroksytryptofan, bleomycyna i pentazocyna (Fortral), prokainamid. Zespół przypominający twardzinę może się również pojawić w przebiegu szeregu chorób narządów wewnętrznych jak np. przewlekłe immunologiczne zapalenie wątroby.
5. Twardzina w zespołach nakładania
Przypadki współistnienia twardziny układowej z innymi układowymi chorobami tkanki łącznej, najczęściej reumatoidalnym zapaleniem stawów i toczniem rumieniowatym układowym.
ZMIANY NARZĄDOWE
Skóra:
Stwardnienie i pogrubienie skóry, skerodaktylia, zanik przydatków skórnych, odbarwienia i przebarwienia, teleangiektazje, wapnica, atrofia paznokci.
Objaw Raynauda i objawy niedokrwienia:
Dotyczący najczęściej palców rąk i stóp, jak również nosa, policzków, końca języka oraz narządów wewnętrznych. W przypadkach częstych i nasilonych objawów może dojść do martwicy niedokrwiennej. Zwykle dotyczy to palców rąk i stóp.
Układ kostno-stawowo-mięśniowy:
Bóle stawowe o niekiedy znacznej intensywności, zapalenie błony maziowej bez cech proliferacji, przewlekłe zapalenie stawów z odkładaniem złogów fibryny, przykurcze stawowe, akroliza dystalnych paliczków dłoni i stóp, niepowikłana miopatia, zapalenie mięśni, wapnica.
Przewód pokarmowy:
Zaburzenie perystaltyki przełyku i jelita grubego, uchyłkowatość jelit, zmniejszenie tonusu zwieraczy, zespół złego wchłaniania, marskość żółciowa wątroby.
Układ naczyniowo-sercowy:
Zaburzenia rytmu i przewodzenia, zapalenie osierdzia, zmiany zastawkowe, choroba niedokrwienna, niewydolność krążenia, nadciśnienie tętnicze, nagła śmierć sercowa.
Układ oddechowy:
Choroba śródmiąższowa płuc (zapalenie pęcherzyków płucnych i śródmiąższu z wtórnym włóknieniem), izolowane (pierwotne) nadciśnienie płucne, wtórne nadciśnienie płucne, zapalenie opłucnej, zachłystowe zapalenie płuc.
Nerki i układ moczowy:
Przełom nerkowy (ostra niewydolność nerek z/lub bez złośliwego nadciśnienia tętniczego), nadciśnienie nerko pochodne.
Układ nerwowy:
Zespół cieśni nadgarstka, uszkodzenie nerwów czaszkowych, zaburzenia czynności układu wegetatywnego (autonomicznego) nerwowego.
Układ immunologiczny:
Obecność przeciwciał przeciwjądrowych (u 90% pacjentów), przeciwciał antycentromerowych, przeciwciał przeciwko topoizomerazie I (antyScl-70), przeciwciał przeciwko RNA polimerazie I i III, czynnika reumatoidalnego klasy IgM (u 30% chorych), hipergammaglobulinemii, podwyższonego stężenia immunoglobulin IgG i IgM (18).
POSTĘPOWANIE DIAGNOSTYCZNE
Przy podejrzeniu TU należy przeprowadzić staranne badanie skóry całego ciała ze szczególnym uwzględnieniem elastyczności, grubości i zachowania się fałdu skórnego, stanu przydatków skórnych, przebarwień, teleangiektazji i cech wapnicy oraz badanie pod kątem obecności objawu Raynauda. Badania laboratoryjne winny uwzględnić OB, CRP, proteinogram, badanie morfologiczne krwi, badanie moczu z analizą osadu oraz badania pod kątem obecności czynnika reumatoidalnego, przeciwciał przeciwjądrowych, zwłaszcza antycentromerowych, anty Scl-70, przeciwko RNA polimerazie I i III oraz kapilaroskopię celem oceny zmian o charakterze mikroangiopatii.
Leczenie
Podobnie jak w innych chorobach tkanki łącznej tak i w odniesieniu do twardziny układowej nie znana jest przyczyna choroby i nie ma leczenia przyczynowego. Jednak w przypadku twardziny układowej, w przeciwieństwie do innych chorób tkanki łącznej z manifestacją stawową jak reumatoidalne zapalenie stawów czy toczeń rumieniowaty układowy, brak jest leków zdolnych skutecznie hamować lub przynajmniej opóźniać postęp procesu chorobowego. D-penicylamina i kolchicyna, które in vitro hamują syntezę kolagenu, a przez to włóknienie tkanek, w warunkach in vivo wywierają efekt niewielki lub żaden.
Jednocześnie glukokortykosteroidy szeroko stosowane w innych schorzeniach reumatycznych w przypadku TU nie mają większego zastosowania, gdyż podobnie jak niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą powodować przełom nerkowy.
Brak w przypadku twardziny układowej leków zdolnych skutecznie hamować lub przynajmniej opóźniać postęp procesu chorobowego i w rezultacie stosowanie jedynie mało skutecznych leków objawowych spowodowało wprowadzenie leczenia określanego jako terapia narządowo-swoista (ang. organ-based therapy). Celem tej terapii jest ochrona narządu, możliwie wczesne rozpoczęcie leczenia powstałych patologii i ewentualne remodelowanie zmian już powstałych. Terapia narządowo-swoista opiera się na założeniach o kompleksowości postępowania terapeutycznego oraz indywidualizacji leczenia uwzględniającej czas trwania i zaawansowanie zmian narządowych.
W leczeniu stosuje się:
1. W przypadkach cech aktywnego zapalenia mięśnia sercowego: immunosupresję przy użyciu glikokortykosteroidów (ze względu na ryzyko przełomu nerkowego wskazana minimalizacja dawki, profilaktyczne stosowanie IACE, ścisłe monitorowanie pacjenta) i/lub leków immunosupresyjnych (cyklofosfamid należy stosować bardzo ostrożnie ze względu na możliwość działania kardiotoksycznego). W przypadku postępu choroby pomimo leczenia konwencjonalnego należy rozważyć podanie dużych dawek leków immunosupresyjnych z wtórnym przeszczepem komórek macierzystych szpiku (ASCT).
2. We wszystkich przypadkach obowiązuje postępowanie objawowe:
a) u chorych z objawami niewydolności krążenia obowiązuje standardowe leczenie niewydolności krążenia
b) w przypadku zaburzeń rytmu - leki antyarytmiczne
c) w przypadku zaburzeń przewodzenia - elektrostymulacja serca
Terapia narządowo-swoista w przebiegu TU powinna także obejmować:
� Edukację chorego
� Zabiegi fizykoterapeutyczne i kinezyterapię - jako profilaktyka przykurczów stawowych, w dolegliwościach stawowych oraz niepowikłanej miopatii
� Terapię zajęciową
� Psychoterapię.
Monitorowanie leczenia w przypadku pacjentów z twardziną ukłądową:
- Stałe kontrole lekarskie
- Kontrola postępu choroby i obserwacja chorego
- Szybkie wdrożenie właściwego postępowania w przypadku wystąpienia powikłań narządowych
- Kontrola toksyczności stosowanego leczenia
- Unikanie zakażeń