19. Immunologia rozrodu

Zjawiska immunologiczne w ciąży

- płód dla matki jest organizmem semiallogenicznym

- w trakcie ciąży dochodzi nie tak do supresji, jak do pobudzenia odpowiedzi immunologicznej matki, a reakcja ta jest wręcz niezbędna do prawidłowego zagnieżdżenia zarodka w ścianie macicy i jego dalszego rozwoju

- wydaje się, że brak rozpoznania antygenów płodowych przez układ odpornościowy matki może być przyczyną niepowodzenia ciąży

Wczesne etapy ciąży

- do zapłodnienia komórki jajowej najczęściej dochodzi w jajowodzie

- początkowo komórki rozwijającej się blastocysty zaczynają różnicować się w trofektodermę, z której powstaje łożysko, oraz w węzeł zarodkowy (embrioblast), z którego rozwija się płód

- z części trofektodermy, która będzie miała bezpośredni kontakt z błoną śluzową macicy, powstaje trofoblast

- wyróżnia się trofoblast kosmówkowy i pozakosmówkowy

- trofoblast kosmówkowy, pokrywający kosmki, zbudowany jest z cytotrofoblastu i syncytiotrofoblastu

- trofoblast pozakosmówkowy wnika w doczesną, część wnika do światła tętnic spiralnych macicy, w których zastępuje komórki środbłonka i przekształca się w trofoblast wewnątrznaczyniowy

- po około tygodniu od zapłodnienia dochodzi do implantacji, proces ten bardzo przypomina toczenie się leukocytów po śródbłonku

- na powierzchni trofoblastu znajdują się selektyny L, które wiążą się z mucynami na powierzchni śluzówki podczas przemieszczania się blastocysty wzdłuż jamy macicy

- w błonie śluzowej macicy wytwarzanych jest wiele chemokin, które po związaniu z odpowiednimi receptorami na komórkach blastocysty aktywują integryny

- zagnieżdżająca się blastocysta, podobnie jak leukocyty, całkowicie wsuwa się pod warstwę komórek nabłonkowych śluzówki macicy

- dochodzi do rozpoczęcia reakcji zapalnej prowadzącej do przekształcenia się tej śluzówki w doczesną

- wydzielane lokalnie cytokiny (Il-1, Il-15, chemokiny) działają na komórki matczyne i płodowe, pobudzając ich wzrost i różnicowanie

- komórki doczesnej pod wpływem kontaktu z trofoblastem wytwarzają cytokinę LIF, która wydaje się niezbędna do prawidłowego rozwoju łożyska

Odpowiedź immunologiczna w doczesnej

- trofoblast ma bezpośredni kontakt z układem odpornościowym matki - trofoblast kosmówkowy jest obmywany przez matzyną krew, trofoblast pozakosmówkowy wnika w doczesną pomiędzy naczyniami

- na komórkach trofoblastu nie ma klasycznych cząsteczek MHC I i II, z wyjątkiem HLA-C

- na komórkach tych obecne są natomiast nieklasyczne cząsteczki MHC klasy I - HLA-G i HLA-E (najmniej immunogenna MHC)

- komórki syncytiotrofoblastu wytwarzają również rozpuszczalne cząsteczki MICA i MICB, cząsteczki te mogą wiązać się z aktywującymi receptorami NKG2D komórek NK blokując ich cytotoksyczność

- wkrótce po implantacji do doczesnej dopływają maciczne komórki NK (uNK), proces regulowany przez Il-15, progesteron i chemokiny, w doczesnej komórki NK przebywają w dużej liczbie niemal przez cały pierwszy trymestr ciąży, po czym stopniowo zanikają - udział w prawidłowym rozwoju unaczynienia (wydzielają cytokiny i czynniki wzrostu biorące udział w angiogenezie)

- komórki uNK wydzielają również cytokiny związane z odpowiedzią typu Th1

Rola limfocytów regulatorowych w ciąży

- w trakcie ciąży dochodzi do przejściowego zahamowania systemowej odpowiedzi przeciw antygenom ojcowskim - tolerancja

- po porodzie reaktywność względem antygenów ojcowskich wraca do poziomu sprzed ciąży

- w mechanizmie tolerancji prawdopodobnie biorą udział matczyne komórki dendrytyczne, fagocytują one złuszczające się komórki apoptotyczne trofoblastu i przy braku dodatkowego pobudzenia indukują anergię limfocytów rozpoznających przez nie antygeny

- ponadto niedojrzałe komórki dendrytyczne mogą indukować powstanie limfocytów regulatorowych Treg - złagodzenie niektórych chorób autoimmunizacyjnych w czasie ciąży

- limfocyty Treg regulują przebieg odpowiedzi immunologicznej, mogą wytwarzać Il-10 i pośrednio hamować aktywność limfocytów efektorowych

Inne mechanizmy immunoregulacyjne w ciąży

- na powierzchni trofoblastu znajduje się bardzo dużo cząsteczek CD55, CD46 i CD59 (protektyna), które hamują aktywność dopełniacza, chroniąc łożysko i płód

- bardzo ważną rolę w indukcji tolerancji płodowej odgrywa enzym rozkładający tryptofan 2,3-dioksygenaza indoloaminy (IDO), limfocyty T są wyjątkowo wrażliwe na spadek stężenia tryptofanu, zahamowaniu ulega wówczas ich proliferacja, niekiedy apoptoza

- pod wpływem INF-γ wytwarzanego przez uNK, który indukuje syntezę IDO w komórkach trofoblastu, makrofagach i komórkach dendrytycznych doczesnej dochodzi zatem do sytuacji, że łożysko próbuje zagłodzić limT, które mogłyby je uszkadzać

- jeśli mimo to limT przeżyją, to na powierzchni komórek trofoblastu znajdują się też cząsteczki FasL, które indukują apoptozę aktywowanych limfocytów matki mających na swej powierzchni CD95 (Fas)

Immunologiczne przyczyny niepłodności

- wydaje się, że za niepłodność z przyczyn immunologicznych mogą być odpowiedzialne:

• autoimmunizacyjne zapalenie jądra lub jajnika

• przeciwciała przeciwplemnikowe występujące u mężczyzn (najczęściej po urazie jądra - przerwanie bariery krew-jądro)

• przeciwciała przeciwplemnikowe występujące u kobiet

- przeciwciała przeciwplemnikowe prowadzą do niepłodności tylko wtedy gdy wiążą epitopy antygenów niezbędnych do zapłodnienia komórki jajowej

Szczepionki antykoncepcyjne

- szczepionki zaburzające proces tworzenia gamet - przeciwko gonadoliberynie (hamuje wytwarzanie testosteronu i nasienia, trzeba podtrzymywać drugorzędowe cechy płciowe hormonami) i hormonowi folikulotropowemu (indukuje powstawanie przeciwciał blokujących, które nieznacznie zmniejszają liczbę plemników w nasieniu)

- szczepionki zaburzające prawidłową funkcję gamet - przeciwko nasieniu i osłonce przejrzystej komórki jajowej

- szczepionki uniemożliwiające rozwój zarodka: przeciwko gonadotropinie kosmówkowej HCG - mało kobiet odpowiada na szczepionkę wytworzeniem przeciwciał

Odporność bierna przekazywana przez łożysko i z mlekiem matki

- matczyne IgG chronią płód przed wrodzonymi infekcjami i zapewniają odporność w pierwszych tygodniach po urodzeniu (z łożyska)

- transport przeznabłonkowy IgG odbywa się na zasadzie transcytozy i zachodzi z udziałem noworodkowego receptora FcRn

- hierarchia przepływu następująca: IgG4>IgG1>IgG3>IgG2

- barierę immunologiczną noworodka wspomagają również wydzielnicze IgA (S-IgA) oraz leukocyty obecne w mleku matki

- niespecyficzne czynniki przeciwzakaźne: lizozym, laktoferyna, nukleotydy, kwasy tłuszczowe i cukry złożone

---