LEKI PRZECIWGRZYBICZE
1. Antybiotyki przeciwgrzybicze
A. Grizeofulwina antybiotyk stosowany w zakażeniach Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton nie działa na Candida;
• mechanizm działania: hamowanie biosyntezy chityny w ścianach grzybni, hamowanie biosyntezy RNA;
• działa grzybostatycznie, w większych stężeniach grzybobójczo oraz przeciwzapalnie;
• dobrze wchłania się z p. pok.; lepiej wchłania się po posiłkach, zwłaszcza bogatych w tłuszcze;
• odkłada się w keratynie włosów, paznokci i skóry;
• działania niepożądane są liczne: bóle głowy, zaburzenia z przewodu pokarmowego, uszkodzenie wątroby, fotosensytyzacja, działanie teratogenne;
• wskazania: grzybica skóry gładkiej, owłosionej i paznokci wywołana przez dermatofity; w reumatologii lek stosuje się w zespole bark - ręka;
• przeciwwskazania: porfiria, niewydolność wątroby, nadwrażliwość na lek, ciąża;
• interakcje: zmniejsza działanie leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (np. warfaryny), estrogenów i doustnych środków antykoncepcyjnych; potęguje działanie alkoholu.
B. Nystatyna
• antybiotyk polienowy;
• mechanizm działania: wiąże się ze steroidami błon komórkowych grzyba,
co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany dla jonów potasu
i aminocukrów, a w efekcie do zaburzeń metabolicznych komórki i jej obumarcia;
• działa grzybostatycznie i grzybobójczo (w zależności od stężenia) na
Candida, Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Aspergillus;
• nie wchłania się z przewodu pokarmowego, powierzchni skóry i błon śluzowych; stosowana tylko miejscowo;
• wskazania: infekcje grzybicze, zwłaszcza kandydoza; profilaktyka zakażeń
grzybiczych u chorych leczonych antybiotykami o szerokim spektrum, zwłaszcza noworodków i niemowląt, chorych na cukrzycę, chorych na nowotwory złośliwe (białaczki), przygotowywanych do zabiegów operacyjnych;
• działania niepożądane: rzadko występują biegunki, nudności, wymioty, a podczas stosowania miejscowego objawy nadwrażliwości kontaktowej.
C. Amfoterycyna B
• antybiotyk polienowy;
• w zależności od stężenia wykazuje działanie grzybobójcze lub grzybostatyczne
• mechanizm działania polega na wiązaniu się leku z zawierającymi sterole błonami komórkowymi grzybów i zmianie ich przepuszczalności;
• spektrum działania:
Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Coccidioides, Blastomyces, Histoplasma;
• nierozpuszczalna, nie wchłania się z przewodu pokarmowego; i.v. jako dezoksycholan;
• wskazania: ciężkie układowe i(lub) wieloogniskowe oraz uogólnione zakażenia grzybami, grzybice powierzchniowe;
• działania niepożądane - lek bardzo toksyczny: gorączka - uwalnianie TNF i IL-1 z monocytów i makrofagów, agregacja neutrofilów - osadzane w płucach - duszność i tachykardia, niewydolność nerek (azotemia), spadek ciśnienia krwi, anemia - hamowanie uwalniania erytropoetyny (nasilone przy połączeniu z AZT), bóle głowy, nudności i wymioty, phlebitis;
• należy regularnie (przynajmniej raz w tygodniu) kontrolować morfologię
krwi, czynność nerek i wątroby, stężenia potasu i magnezu;
• przeciwwskazania: uszkodzenie wątroby lub nerek, uczulenie na lek;
• Amfoterycyna B liposomalna:
o inkorporowana do fosfolipidów;
o większe stężenia leku w surowicy i większe AUC niż po zastosowaniu preparatów konwencjonalnych;
o mniejsza toksyczność niż konwencjonalne preparaty amfoterycyny B.
D. Natamycyna
• antybiotyk przeciwgrzybiczy o działaniu miejscowym;
• mechanizm działania: wiąże się ze sterolami błony komórkowej grzyba,
zmieniając jej przepuszczalność, przez co powoduje obumieranie komórki
grzyba;
• działa na: Candida, niektóre pleśnie i grzyby dimorficzne, a także na pierwotniaki
Trichomonas vaginalis, T. intestinalis, Giardia lamblia;
• po podaniu p.o. prawie nie wchłania się z przewodu pokarmowego; zastosowana miejscowo na skórę lub błony śluzowe również nie ulega wchłonięciu;
• wskazania: grzybice skóry i błon śluzowych zwłaszcza wywołane przez
różne gatunki z rodzaju Candida;
• działania niepożądane: podczas stosowania miejscowego mogą pojawić się
objawy podrażnienia: zaczerwienienie, pieczenie, świąd; po podaniu p.o. wymioty, nudności, biegunka.
2. Syntetyczne leki przeciwgrzybicze
• liczna grupa leków o różnej budowie:
o pochodne imidazolu: klotrimazol, ketokonazol, mikonazol;
o pochodne triazolu: flukonazol, itrakonazol;
o alliloaminy: terbinafina;
o inne: flucytozyna.
Pochodne azolowe
• mechanizm działania: hamowanie syntezy ergosterolu poprzez hamowanie cytochromu P-450 grzybów, co prowadzi do wzrostu przepuszczalności błony komórkowej i następnie do jej
uszkodzenia; zdecydowanie większe powinowactwo do enzymów grzybiczych niż ludzkich (triazole - większa wybiórczość - mniej działań niepożądanych; imidazole - mniejsza wybiórczość - więcej działań niepożądanych);
• są to leki względnie bezpieczne;
• oporność - wiele mechanizmów powstawania; obserwowany wzrost oporności w ostatnich latach;
• zastosowanie kliniczne:
o zakażenia Candida, Cryptococcus;
o zakażenia endemiczne: Blastomyces, Coccidioides, Histoplasma;
o zakażenia dermatofitami;
o zakażenia Aspergillus - itrakonazol;
• działania niepożądane:
o stosunkowo mało toksyczne;
o najczęściej zaburzenia żołądkowo-jelitowe;
o rzadko hepatotoksyczność.
• interakcje - związane z hamowaniem cytochromu P-450.
A. Klotrimazol
• stosowany miejscowo w leczeniu drożdżycy i rzęsistkowicy pochwy oraz w wyprzeniach drożdżakowatych i zapaleniach błon śluzowych.
B. Ketokonazol
• fungostatyczny lub fungobójczy w zależności od stężenia;
• stosowany w grzybicach układowych i powierzchniowych;
• szeroki zakres działania (najsilniej na Histoplasma);
• łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego;
• metabolizm w wątrobie (indukuje swój własny metabolizm);
• może powodować ginekomastię, niepłodność, zaburzenia miesiączkowania (blok syntezy androgenów i steroidów nadnerczowych);
• dość silnie hamuje metabolizm wielu leków (cyklosporyna, astemizol, terfenadyna).
C. Mikonazol
• zastosowanie: grzybice układowe, miejscowe zakażenia skóry i błon śluzowych;
• rzadko stosowany ogólnie z powodu poważnych działań niepożądanych: nudności, wymioty, hyperlipidemia, hypernatremia, thrombophlebitis, zaburzenia hematologiczne.
D. Flukonazol
• szerokie zastosowanie;
• dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego i dobrze przenika do tkanek (w tym do OUN);
• jest lekiem z wyboru z zakażeniach grzybiczych u pacjentów z AIDS;
• nieliczne działania niepożądane;
• hamuje metabolizm leków w układzie cytochromu P-450;
• alternatywa dla amfoterycyny B.
E. Itrakonazol
• stosowany doustnie;
• bardzo szeroki zakres działania, bardzo wysoka skuteczność;
• silnie gromadzi się w keratynie paznokci;
• nie wpływa na syntezę hormonów steroidowych;
• źle penetruje do OUN.
Pozostałe leki przeciwgrzybicze
F. Terbinafina
• stosowana doustnie;
• działa grzybobójczo;
• mechanizm działania: hamowanie epoksydazy skwalenowej (niedobór ergosterolu w błonach komórkowych);
• skuteczność porównywalna z itrakonazolem;
• główne zastosowania - grzybica skóry i paznokci;
• działania niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rzadko powoduje pancytopenię; • nie wpływa na układ cytochromu P-450.
G. Flucytozyna
• syntetyczny antymetabolit pyrimidyny; hamuje syntetazę tymidylanu,
przez co zaburza syntezę białka;
• działa fungostatycznie;
• najczęściej w połączeniu z amfoterycyną B;
• dobrze wchłania się po podaniu doustnym;
• jeśli stosowana pojedynczo - szybko rozwija się oporność;
• działania niepożądane: neutropenia, trombocytopenia (depresyjne
działanie na szpik), zaburzenia funkcji wątroby, zaburzenia żołądkowo-
jelitowe.
3