Rys historyczny
przeszczepy skory stosowano w leczeniu wielu rannych w czasie drugiej wojny światowej. Obecnie wiadomo ze przeszczepianie obcych narządów/tkanek powoduje zwykle ich odrzucenie, jeżeli wcześniej nie zastosuje się immunosupresji. Wczesne doświadczenia na myszach wykonane w latach 50 i 60 wyjaśniły rolę antygenów zgodności tkankowej w odrzucaniu przeszczepu. Transplantacja są obecnie uznana metodą leczenia i rutynowo wykonuje się przeszczepy narządów i tkanek.
Cytokiny powodujące supresję (3)
Rodzaje przeszczepów
tkanki/narządy przeszczepiane w obrębie tego samego organizmu (autologiczne) nie są obce dla układu odpornościowego, i dlatego nie ulegają odrzucaniu. Mogą być przeszczepiane między osobnikami tego samego gatunku różnymi genetycznie (allogeniczne) lub między osobnikami odmiennych gatunków (ksenogeniczne). Przeszczepy wykonywane u ludzi to najczęściej przeszczepy allogeniczne, lecz dużo uwagi poświęca się ostatnio przeszczepom ksenogenicznym.
Najczęściej przeszczepiane tkanki:
allogeniczne
nerki
trzustka
serce (serce/płuca)
skóra
rogówka
szpik
wątroba
krew
autogeniczne
skóra
szpik
Problemy związane z odrzucaniem przeszczepu
Zarówno u ludzi jak i na modelach zwierzęcych wykazano ze za odrzucanie przeszczepów odpowiedzialny jest układ odpornościowy. Mechanizmy immunologiczne biorące udział w tym procesie są takie same jak w odpowiedzi na mikroorganizmy infekcyjne i jest to głównie odporność nabyta. Zasadniczym problemem są antygeny zgodności tkankowej (MHC), co stwarza różnice genetyczne między osobnikami tego samego gatunku. Różnice te można zmniejszyć przeszczepiając narządy od osób spokrewnionych wykonując typowanie tkankowe i podając leki immunosupresyjne. Przeszczepy szpiku dostarczają komórek macierzystych i mogą wywoływać reakcję przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVH).
Antygeny grupowe krwi
grupy AB0
obecne głównie na erytrocytach, ale również na innych tkankach
geny kodujące je wykazują duży polimorfizm (istnieje więcej niż 1 allel kodujący produkt genu)
inne białka (np. albuminy) kodowane są przez geny nie wykazujące polimorfizmu
główne allele A i B kodują enzymy, które tworzą składniki antygenów grupowych (cukry na białkach i tłuszczach) na powierzchni erytrocytów\grupa 0 nie ma alleli
Przyczyny powstawania przeciwciał (aglutynin) przeciwko antygenom grupowym krwi nie są dokładnie znane, ale prawdopodobnie ich obecność jest krzyżową reakcją antygenów AB z tymi, które znajdują się na wszechobecnych mikroorganizmach. Przetaczanie krwi osobom, które maja przeciwciała przeciwko danej grupie, może spowodować ostry wstrząs przebiegający jak reakcja nadwrażliwości typu II.
Antygeny głównego układu zgodności tkankowej
główna bariera w przeszczepianiu komórek jądrzastych
ulegają ekspresji na wszystkich komórkach jądrzastych
prezentacja antygenów limfocytom T
geny kodujące cząsteczki MHC wykazują duży polimorfizmu
Każde locus MHC koduje dużą liczbę różnych form alleli. U ludzi zespól genów kodujących HLA zlokalizowane jest w chromosomie 6. Po raz pierwszy wykryto je na leukocytach.
Główny układ zgodności tkankowej
Antygeny ludzkich leukocytów (HLA) klasy I i II kodowane są odpowiednio przez trzy (A, B i C) oraz sześć (DP, DQ i DR) genów. HLA III - składniki dopełniacza
Słabe antygeny zgodności tkankowej
Istnieje wiele słabych antygenów transplantacyjnych, do których należą antygeny grupowe krwi, nie zaliczane do grupy AB0 i antygeny związane z chromosomem płciowym. Są pozornie słabsze niż antygeny MHC i prawdopodobnie pobudzają układ odpornościowy w późniejszym etapie
Antygeny transplantacyjne
Autogeniczne - w obrębie tego samego gatunku
Izogeniczne (syngeniczne) - organizmy tego samego szczepu wsobnego lub bliźnięta jednojajowe (ten sam komplet genów)
allogeniczne - tren sam gatunek lecz posiadający różne komplety genów
ksenogeniczne - osobnicy różnych gatunków
Antygeny klasy I
na wszystkich komórkach jądrzastych
łańcuch ciężki glikoproteinowy alfa. Produkt genów HLA - A, B, C
zawiera części: cytoplazmatyczną, przegrodową, pozakomórkową - swoistą antygenowo
Łańcuch lekki beta2 - mikroglobulina . Produkt genu zlokalizowanego na chromosomie 15. Z łańcuchem ciężkim zawiązany wiązaniami kowalencyjnymi.
Antygeny klasy I są celem limfocytów Ts i Tc.
Antygeny klasy II
obecne na limfocytach B, monocytach, makrofagach, aktywnych limfocytach T i komórek endotelialnych
składa się z łańcucha alfa i beta. Kodowane podregiony A i B w loci DP, DQ, DR...
rozpoznawane przez limfocyty Th.
Wykrywanie antygenów klasy II
testy serologiczne
test MLC
…
okreslanie zgodności tkankowej
ww. testy
próba krzyżowa
test antyglobulinowy - wykrycie anty-HLA niewiążących dopełniacza
cytometria przepływowa
Indukcja odpowiedzi immunologicznej
kontakt obwodowy - limfocyty krążące biorcy wchodzą w kontakt z limfocytami dawcy
kontakt centralny - antygeny dawcy docierają na komórkach biorcy, na elementach martwych lub w stanie wolnym do węzłów chłonnych biorcy
uczulenie limfocytów biorcy - krwinki białe dawcy
komórki śródbłonka naczyń
aktywacja limfocytów biorcy z antygenami po przeszczepie
Receptory limfocytów
BCR
receptory immunoglobulinowe IgR
Receptory limfocytów T wiążące antygen a nie wykrywalne standardowymi metodami
są mniej liczne niż na limfocytach B
miejsce wiązania antygenu jest homologiczne
rozpoznają słabe antygeny wirusowe, bakteryjne (po związaniu z silnymi antygenami HLA)
Receptory dla FcR
występują na limfocytach, makrofagach i granulocytach
Receptory dla składnika dopełniacza
występują j. w.
Inne receptory na limfocytach:
dla histaminy, prostaglandyn, insuliny,m adenozyny itp...
Kooperacja komórek w odpowiedzi transplantacyjnej
typu humoralnego
komórkowego
Rola makrofagów
kooperacja odpowiedzi immunologicznej
degradacja antygenu >< immunogenności (zdolność do fagocytozy, duża ilość enzymów lizosomalnych)
prezentacja antygenu komórkom immunologicznie kompetentnym
w ich obecności stopień uczulenia limfocytów jest większy
wydzielają czynniki humoralnego
Zmiany w narządach jako wyraz uogólnionej odpowiedzi transplantacyjnej
odczyn blastyczny w regionalnym węźle chłonnym (proliferacja, powiększenie węzłów chłonnych)
wzrost aktywności mitotycznej komórek węzła (syntez RNA i białek)
naciekanie przeszczepu przez swoiste uczu?
Odrzucanie jako mechanizm odporności nabytej
jeżeli osobie, która odrzuciła już jeden przeszczep, zostanie przeszczepiony nowy z takimi samymi antygenami transplantacyjnymi, to jego odrzucanie nastąpi wcześniej. Jest to spowodowane istnieniem pamięci immunologicznej w stosunku do odrzuconych antygenów, właściwością nabytego układu odpornościowego. To drugie odrzucanie jest spowodowane uczuleniem przez antygeny pierwszego przeszczepu i pamięcią immunologiczną. Są to właściwości odporności nabytej.
Odpowiedz komórkowa (limfocyty T)
odpowiedz humoralna (przeciwciała)
liczba niezgodnych antygenów (większa niezgodność = większa liczba antygenów, przeciwko którym kierowana jest odpowiedź)
Główne mechanizmy odrzucania przeszczepów
narząd
krew - p/ciała (izohemaglutyniny)
nerka - p/ciała, CMI (limfocyty T)
serce - j.w.
skora - CMI (limfocyty T)
szpik - j.w.
rogówka - zwykle ulegają przyjęciu, jeśli nie nastąpi uczynnienie przeszczepu , CMI (limfocyty T)
Odrzucanie nadostre
kilka minut lub godzin od zabiegu
spowodowane istniejącymi przeciwciałami biorcy skierowanym przeciwko przeciwciałom dawny
nerka: mają antygeny AB0 ulegające ekspresji na komórkach nabłonkowych ściany naczyń, jeżeli dawca ma inną grupę krwi niż biorca - nadwrażliwość typu II
kobiety wieloródki mogą mieć p/ciała przeciwko antygenom HLA ojca, które ulegają ekspresji na komórkach dziecka (ciążą, poród)
przetoczenia krwi zawierające resztki leukocytów biorcy mogą również powodować uczulenie antygenami HLA
Odrzucanie ostre
pierwsze tygodnie lub miesiące po transplantacji
w odrzucanym przeszczepie naciek aktywowanych limfocytów i monocytów
mogą brać udział przeciwciała (jednak główna rola
humoralnego - atakowanie śródbłonka przez p/ciała cytotoksyczne = zakrzepica drobnych tętniczek transplantu
komórkowa - limfocyty CD4 i CD8
objawy: nagłe załamanie funkcji, objawy zapalne, odczucie uogólnionej choroby, zmiany obrazu krwi i moczu
Odrzucanie przewlekle
stopniowa utrata funkcji przeszczepu
występuje w ciągu miesięcy i lat
w naciekach znaczne ilości komórek jednojądrzastych, głównie limfocytów T
może być indukowana przez słabe antygeny zgodności tkankowej
Odrzucanie przeszczepów ksenogenicznych
brak narządów u ludzi = zwierzęta jako potencjalni dawcy (świnia - wymiary wielu narządów)\
obecność na komórkach świni węglowodanów przeciwko którym w surowicy ludzkiej znajdują się przeciwciała klasy IgM (podobne do izohemaglutynin grupy AB0)
narządy świni ulegają odrzucaniu nadostremu (preformowane aglutyniny)
Zwierzęta transgeniczne
integracja obcego DNA przynajmniej 1 chromosomu
modyfikacja dowolnego genu wynikająca z wprowadzenia obcego DNA na skutek zw. Chemicznych lub promieniowania na DNA gospodarza
rearanżacja chromosomów wynikająca z wprowadzenia obcego DNA...b la bla bla
Wykorzystanie zwierząt transgenicznych
dane dotyczące prawidłowego funkcjonowania organizmu\
modele ludzkich chorób
testowanie nowych metod leczenia
wykorzystanie w transplantologii
Aby zapobiec odrzucaniu przeszczepu od świni:
próbuje się inaktywować gen kodujący glikozylotransferazę, która odpowiada za przyłączanie reszt cukrowych
przenosi się do komórek świni gen, który koduje cząsteczkę hamująca etap lityczny układu dopełniacza
Nadal istniej problem cząsteczek MHC obecnych na komórkach świni, Stosowanie innych niż ludzki źródeł przeszczepów stwarza dodatkowe problemy, takie jak: kwestie etyczne czy możliwość przeniesienia nieznanych wirusów (o to podejrzany jest wirus HIC, który jest normalny wśród małp, nie człowieka)
reakcja powoduje wysypkę na skórze oraz problemy żołądkowo-jelitowe, które mogą być bardzo poważne.
Reakcje gospodarz przeciwko przeszczepowi