Immunoregulacja

• Odporność wrodzona

• Odporność nabyta

• Występowanie i ekspresja receptorów lub cząsteczek adhezyjnych

• Cytokiny

• Komórki

• Przeciwciała

• Inne (układ nerwowy, układ hormonalny)

Immunoregulacja

• Centralne -> grasica

• Obwodowa

• Delecje limfocytów T i B

• Anergia (brak kostrymulacji)

• Ignorancja

• Sekwestracja

• Aktywna supresja

Naturalne procesy kontroli odpowiedzi immunologicznej

• Helper i Supresor T limf.

• Limf. T regulatorowe

• MHC restrykcja

• Sieć idiotypowa

• Kontrola neuroendokrynna

Limfocyty T regulatorowe

• CD4CD25 (Treg)

• Kontrolują prawidłowy przebieg odpowiedzi immunologicznej

• Niedobór lub upośledzenie czynnościowe -> autoimmunizacji *

• Nadczynność komórek Treg -> nowotwór

CD4CD25

• Prawidłowe działanie regulatorowych limfocytów T jest kontrolowane przez gen o nazwie Foxp3.

• Foxp3 reguluje aktywność ponad 30 genów związanych z regulacją odpowiedzi limf. T

• Zniesienie działania Foxp3 -> utrata zdolności regulatorowych CD4CD25 -> autoimmunizacja (DM1,choroba Crohna)

Foxp3

• Foxp3 hamuje ekspresję genów cytokin na skute oddziaływać z jednym z kluczowych czynników transkrypcyjnych - NFAT

• Wzbudzenie ekspresji Foxp3 w komórkach CD4CD25 nadaje im w pełni funkcjonalny fenotyp regulatorowy

Aktywna supresja

• Równowaga Th1-Th2

• Limfocyty Tr1 (IL-10)

• Limfocyty Th3 (TGFβ)

• Limfocyty CD4CD25 (↓proliferacja CD4, CD8, cytokiny)

• Limfocyty T CD8TCRɣδ (IL-10)

• Limfocyty NKT (IL-4, IL-10, IL-13, TGFβ, IFNɣ)

Tolerancja

• Brak swoistej odpowiedzi immunologicznej w stosunku do ściśle określonego antygenu i immunokompetentnej osoby

• Tolerancja nabyta naturalnie

• Tolerancja indukowana

Tolerancja

• Tolerancja ↓ - autoimmunizacyjna, alergie, sepsa

• Tolerancja ↑ - infekcje (chroniczne), rak

Autotolerancja(*)

• Ciąża

• Narządowo swoista - wątroba (superantygen)

• Błon śluzowych: jama ustna, przewód pokarmowy, układ oddechowy, układ płciowy

Autoimmunizacja

• Odpowiedź immunologiczna w stosunku do własnych antygenów, która może nieść ze sobą konsekwencje patologiczne, prowadzące do choroby autoagresyjnej.

• Konsekwencje autoimmunizacji zależą od nasilenia tej odpowiedzi i mogą być od minimalnych do patologicznych.

• U każdego istnieje minimalny, fizjologiczny poziom autoimmunizacji (procesy regeneracji).

Typy odpowiedzi immunologicznej w autoagresji

• Humoralna

• Komórkowa

• Kompleksów immunologicznych

• Współdominacja humoralnej i komórkowej

Kryteria chorób autoagresyjnych

(zawartość zamazana zdjęcie nr. 48)

Etiologia

• Czynniki genetyczne (HLA)

• Czynniki środowiskowe

1. Uwalnianie antygenów sekwestrowanych

2. Brak limfocytów regulatorowych

3. Spadek supresji limfocytów T

4. Ekspresja MHC klasy II

Egzogenne czynniki autoimmunizacji

• Uraz

• Zakażenia - działanie adiuwantowe

• Podobieństwo antygenowe (mimikra) zakażenie paciorkowcowe -> choroba reumatyczna

• Campylobacterjejuni - gangliozydy tkanki nerwowej -> zespół Guillain - Barre

• Borrelia burgdorferi -> zapalenie stawów

Egzogenne czynniki autoimmunizacji c.d.

• Poliklonalna aktywacja T i B limfocytów

• INF-ɣ↑ -> dodatkowa ekspresja HLA-II na komórkach, które tej cechy nie wykazywały -> zdolność prezentacji Ag

• Promieniowanie słoneczne

• Leki

Endogenne czynniki ryzyka autoimmunizacji

• HLA

• HLA-B27 ZZSK

• HLA-DR4 RZS

• HLA-DR2 SM

• HLA-DQ8 cukrzyca typu I

• Brak składowych dopełniacza C1q, C4, C2

• Akumulacja ciałek apoptycznych

• Usuwanie i prezentacja nowych Ag

• Niska aktywność DNA-zy

Ciąg dalszy

• Modulacja genów związanych z autoagresją

• Autoimmune regulator I-AIR I ekspresja w grasicy, węzłach chłonnych

• Nadprodukcja cytokin

• Hormony płciowe

Hormony płciowe

	K	M
DM1	50%	50%
Colitis ulcerosa	50%	50%
RA, SM, myastenina	60-75%	25-40%
SLE, G-B, Hashimoto	>80%	<20%

Ciąża

• Remisja SM, RA

• estrogeny↑, progresteron↑ , IFNɣ↓

Podział chorób autoagresyjnych

1. Dominująca odpowiedź humoralna:

• Pęcherzyca zwykła, miastenia, choroba Graves_Basedowa, niedokrwistość autoimmunohematologiczna, megaloblastyczna, neutropenia, trombocytopenia

• Dominująca odpowiedź komórkowa

• Cukrzyca typu 1, SM, choroba Hashimoto

• Dominujące kompleksy immunologiczne

• SLE (toczeń układowy rumieniowaty)

• Współdominująca odpowiedź humoralna i komórkowa

• RZS

Choroba Gravesa-Basedowa

• Przeciwciała przeciwko receptorom dla TSH -> nadczynność tarczycy (TSH ↓, T3↑, T4↑)

• Dziedziczna skłonność

• 4x u kobiet

• Zachorowanie 30-50 rż

Objawy kliniczne

• Wole

• Wytrzeszcz gałek ocznych

• Migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy

• Obrzęk przedgoleniowy

• Uczucie ciepła, utrata wagi

Miastenia gravis

• Przewlekła choroba charakteryzująca się osłabienie i zmęczeniem mięśni szkieletowych występującym po wysiłku fizycznym z tendencją do ustępowania po odpoczynku i przeważnie po podaniu leków antycholinesterazowych.

• Ab przeciwko receptorom Ach części mięśniowej płytki nerwowo-mięśniowej (80%↓).

Miastenia gravis - Objawy

• Zaburzenia ruchów gałek ocznych (opadnięcie powieki, dwojenie, zez)

• Niedowłady mięśni połykania, gardła i krtani (krztuszenie się, głos cichy)

• Osłabienie mięśni twarzy, szyi, karku, tułowia, kończyn, mięśni oddechowych (twarz z wyrazem smutku i przygnębienia, opadanie głowy, niedowłady)

Autoimmunologiczne zapalenie błony śluzowej żołądka

• Zaliczane jest do przewlekłych zapaleń żołądka

• Ab przeciwko komórkom okładzinowym

• Achlorchydria

• Anaemia perniciosa (brak wchłaniania B12 z powodu Ab przeciwko IF)

Cukrzyca typu 1

• Cukrzyca insulino-zależna: IDDM (Insulin Dependent Diabetes Mellitus)

• Bezwzględny niedobór insuliny z powodu zniszczenia komórek β wysp trzustkowych

Sclerosis multiple (SM)

• Demielinizacja włókien nerwowych w obrębie mózgu i rdzenia kręgowego (powstawanie tzw. blaszek - plaque)

• Najczęściej między 2 a 3 dekadą życia

• 30 do 100 na 100000 osób

• Występowanie w krajach o klimacie umiarkowanych

• Przebieg nawracająco - remisyjny

SM - Objawy

• Pozagałkowe zapalenie nerwu wzrokowego (zanik nerwu wzrokowego)

• Porażenie nerwów okoruchowych, oczopląs

• Drżenie zamiarowe

• Mowa skandowana

• Brak odruchów brzusznych

• Kurczowy niedowład kończyn dolnych

• Zaburzenie czynności zwieraczy

Choroba Hashimoto

• Najczęstsza postać i przyczyna pierwotnej niedoczynności gruczołu tarczowego

• Związek z antygenami układu HLA: DR3, DR5 i B8

• Większość zachorować przypada na 45- 65 rok życia

Objawy kliniczne niedoczynność tarczycy (rozmazany slajd ;-) )

• Zwiększenie masy ciała

• Uczucie zmęczenia, osłabienie, senność, trudności w koncentracji, zaburzenia pamięci, stany depresyjne

• Łatwe marznięcie, uczucie chłodu

• Przewlekłe zaparcia

• Bradykardia zatokowa

• Sucha, zimna, blada, nadmiernie rogowaciejąca skóra (objaw brudnych kolan(?))

Diagnostyka

• Równomierne powiększenie gruczołu-wole

• TSH, T3, T4

• Anty-TPO-Ab↑, skierowanych przeciwko peroksydazie tarczycowej (TPO)

• Ab↑ antytyreoglobulinowych

• Badanie histopatologiczne (biopsja cienkoigłowa)

• Leczenie - substytucja hormonalna do końca życia (T4)

Toczeń rumieniowaty układowy

• Uszkodzenie: skóry, stawów, nerek, serca, płuc, mózgu

• Objawami charakterystycznymi są także zaburzenia hematologiczne (cytopenie)

• Zgon -> niewydolność nerek (glomerulonephritis) (rozmazane)

Rozpoznanie - kryteria

• Rumień twarzy w kształcie motyla (na policzkach)

• Rumień krążkowy (czerwone, łuszczące się zmiany skórne powodujące bliznowacenie).

• Nadwrażliwość na światło

• Owrzodzenia jamy ustnej

• Zapalenie błon surowicznych - opłucnej lub osierdzia

Kryteria(rozmazany slajd)

• Zapalenie lub ból stawów - dotyczące co najmniej dwóch stawów

• Zaburzenia nerkowe (protei cośtam----?-----)0,5g /dobę i/lub obecność wałeczków nerkowych

• Zaburzenia neuropsychiatryczne - napady drgawek lub psychoza

• Zaburzenia hematologiczne - anemia leukopenia, trombocytopenia.

• Zaburzenia immunologiczne: przeciwciała przeciwjądrowe, przeciwciał do natywnego DNA, przeciwciał do RNA, Sm, obecność komórek LE, fałszywie dodatnie wyniki serologiczne testy kilowe

RZS

• Proces zapalny dotyczy błony maziowej stawów, w której powstają nacieki zapalne

• Pogrubianie błony maziowej i ograniczenie ruchomości stawów

• Osteoporoza oraz nadżerki nasad kostnych

• Zmniejszenie ruchomości stawów prowadzi do zaniku mięśni

Objawy kliniczne

• Obrzęki stawów

• Bóle stawów spoczynkowe i podczas wykonywania ruchu

• Ból i zanim mięśni

• Stany podgorączkowe

• Zmiany symetryczne dotyczące małych lub i dużych stawów

Kryteria rozpoznawania

• Sztywność poranna trwająca minimum 1 godzinę utrzymująca się przez co najmniej 6 tygodni

• Obrzęk 3 lub więcej stawów utrzymujący się przez minimum 6 tygodni

• Symetryczny obrzęk stawów , utrzymujący się minimum 6 tygodni

• Typowe dla RZS zmiany w RTG

• Guzki reumatoidalne

• Czynnik reumatoidalny (RF)

8

---