Immunoregulacja
Zahamowanie odpowiedzi immunologicznej dotyczy takich schorzeń jak:
Stany alergiczne
Choroby autoimmunologiczne, w przebiegu których układ immunologiczny wytwarza autoprzeciwciała skierowane przeciwko własnym antygenom, co prowadzi do uszkodzenia własnych, prawidłowych tkanek
U biorców przeszczepów allogenicznych
Wzmożenie odpowiedzi immunologicznej jest wskazane w:
Niedoborach odpornościowych
Odpowiedź immunologiczna jest regulowana przez:
Limfocyty Th, Ts,
Restrykcję głównego układu zgodności tkankowej MHC
Osłabienie reaktywności układu immunologicznego
IMMUNOSUPRESJA- znaczne zmniejszenie stanu reaktywności układu immunologicznego.
Może być spowodowane przez:
Wrodzony defekt = wrodzone (pierwotne) niedobory odpornościowe
Nabyty stan zmniejszenia odporności = nabyte (wtórne) niedobory odporności; przyczynami są zakażenia: wirusem HIV i rozwój zespołu AIDS, nowotwory złośliwe, niedożywienie, terapia immunosupresyjna, cytotoksyczna lub radioterapia
Wzmożenie reaktywności układu immunologicznego
Immunopotencjalizacja - swoiste lub nieswoiste wzmocnienie reaktywności immunologicznej
Adiuwanty - to związki, które podawane razem z antygenem wzmagają przeciwko niemu odpowiedź immunologiczną lub indukują odpowiedź immunologiczną przeciwko antygenowi, który podany bez adjuwanta jest nieimmunogenny
Tolerancja - brak selektywnej odpowiedzi immunologicznej
Immunosupresja
Czynniki wywołujące immunosupresję:
1. Fizyczne czynniki wywołujące immunosupresję:
operacyjne usunięcie narządów limfatycznych:
operacje usunięcia centralnych narządów limfatycznych
operacje usunięcia obwodowych narządów limfatycznych
2.
Promieniowanie jonizujące - uszkadza narządy limfatyczne i szpik - uszkadza DNA komórek; najbardziej wrażliwe na promieniowanie są komórki w fazie podziału; hamuje przede wszystkim pierwotną odpowiedź immunologiczną, a tylko w niewielkim stopniu wtórną - anamnestyczną.
Chemiczne i biologiczne czynniki wywołujące immunosupresję mają zastosowanie kliniczne w:
Transplantologii do hamowania reakcji odrzucania przeszczepu (najbardziej skuteczna)
W leczeniu chorób autoimmunologicznych
W leczeniu chorób alergicznych
cytostatyki stosowane w chemioterapii chorób nowotworowych również działają immunosupresyjnie przez hamowanie syntezy DNA komórek immunokompetentnych.
chemiczne i biologiczne czynniki wywołujące immunosupresję hamują pierwotną odpowiedź immunologiczną - przed podaniem antygenu np.u pacjentów przygotowywanych do przeszczepu narządu - serca, nerki itp.. (podawanie leków immunosupresyjnych należy podawać przed planowanym zabiegiem transplantacyjnym)
Stosowanie leków immunosupresyjnych zwiększa zapadalność na zakażenia , a także przedłuża czas trwania infekcji, może prowadzić do rozwoju chorób nowotworowych
Rodzaje chemicznych i biologicznych czynników wywołujących immunosupresję:
1.przeciwciała czyli globuliny pod postacią surowic
2.leki-antymetabolity- hamują syntezę DNA: analogi puryn i pirymidyn, antagoniści kwasu foliowego np.metotreksat
3.leki alkilujące
hamują fazę podziału komórki przez zmianę położenia zmodyfikowanej guaniny, co prowadzi do wystąpienia błędu w parach zasad
prowadzą do krzyżowego łączenia dwóch łańcuchów DNA i blokują replikację (np.cyklosporyna - peptyd wytwarzany przez grzyby, szczególnie skuteczna w hamowaniu reakcji odrzucania przeszczepu, działa na limfocyty T poprzez blokowanie traskrypcji genów dla IL-2 i 3,4 IFN-gamma, hamuje przetwarzanie genu przez
komórki dendrytyczne, zwiększa populację komórek supresyjnych, zmniejsza ekspresję antygenów MHC II.
4.Glikokortykosteroidy
działają zarówno immunosupresyjnie jak i przeciwzapalnie, powodują przemieszczanie limfocytów do tkanek, zmniejszają ekspozycję limfocytów na antygeny, hamują migrację limfocytów do ognisk zapalnych, stabilizują błony lizosomalne zmniejszając egzocytozę rozpadłych lizosomów, wpływają na recyrkulację limfocytów T i B i hamują proces zapalny
Działanie immunosupresyjne glikokortykosteroidów:
Zmniejszają ekspresję receptorów dla fragmentu Fc Ig i receptorów dla składnika C3b dopełniacza na powierzchni komórek fagocytujących , obniżają aktywność bakteriobójczą makrofagów, upośledzają prezentacje antygenów oraz syntezę i uwalnianieIL-1 przez makrofagi, podnoszą stężenie wolnego Ca w cytozolu komórki, co stymuluje endogene nukleazy i prowadzi do rozkładu DNA, obniżając uwalnianie i działanie wielu limfokin: IL-2, TNF-alfa,
MAF( czynnik aktywujący makrofagi), MIF (czynnikhamujący migrację makrofagów), blokują rozpad
błonowych fosfolipidów- co uniemożliwia uwalnianie z nich kwasu arachidonowego (objawia się zahamowaniem syntezy prostaglandyn i leukotrienów).
Immunopotencjalizacja
Przykłady środków immunostymulujących:
1.Immunostymulatory bakteryjne i izolowane z grzybów:
BCG
Corynebacterium parvum
LPS
Polisacharydy: lentinan, glukan, krestin, lewan
2.Syntetyczne związki imitujące działanie elementów bakterii lub wirusów:
Dipeptyd muramylowy (MDP) i analogi
Oligopeptydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG
Polinukleotydy: poli IC, poli AU, Ampligen
3.Małocząsteczkowe immunostymulatory syntetyczne:
Lewamizol i związki pokrewne
Cymetydyna
Retinoidy
Inozyna pranobeks
4.Immunostymulatory naturalne endogenne:
cytokiny: IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, TNF, IFN, czynniki wzrostu dla komórek szpiczaka (GM-CSF, G-CSF, M-CSF)
hormony grasicy: tyrozyna , grasiczy czynnik humoralny (THF), tymopentyna
Poliwalentne preparaty immunoglobulin (IVIG)
tuftsyna
BCG (Bacillus Calmette - Guerin) - atenuowany (żywy, odzjadliwiony) szczep prątka bydlęcego gruźlicy, wielokrotnie pasażowany, podawany jako szczepionka BCG przeciwko gruźlicy,
BCG oprócz cech adiuwantu ma właściwości immunostymulujące i u zwierząt doświadczalnych wzmaga odporność na nowotwory przeszczepialne. Zastosowanie BCG w terapii nowotworów- aktywują mechanizmy komórkowe odp. immunologicznej (głównie aktywują makrofagi i monocyty)
Zastosowanie kliniczne szczepionki BCG: w leczeniu guzów powierzchownych pęcherza moczowego - raków przejściowokomórkowych Ta, T1, CIS.
Oprócz BCG znanych jest wiele innych preparatów bakteryjnych o cechach adjuwantów
i właściwościach immunostymulujących: Corynebacterium parvum, Corynebacterium granulosum, Bordetella pertusis.
Dipeptyd muramylowy (MDP) - prosty składnik ściany komórkowej bakterii z rodzaju Mycobacterium przejawiający właściwości adiuwantów, wykazuje właściwości immunostymulujące. MDP zwiększa odporność na zakażenia bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze; objawy uboczne: gorączka, senność.
Stosuje się też pochodne MDP np. murabutyd, który nie ma właściwości pirogennych
Zarówno MDP jak i pochodne działają głównie na makrofagi- stymulują ich chemotaksję, właściwości fagocytarne, aktywność przeciwnowotworową oraz zdolność do wydzielania cytokin: IL-1, IL-6, IFN-gamma i innych.
Związki te wykorzystuje się też do produkcji szczepionek oraz w terapii przeciwnowotworowej
l
Oligopeptydy zawierające niemytylowe sekkwencje CpG - obecne w DNA bakterii, owadów i pasożytów wielokomórkowych. Immunostymulujący efekt bakteryjnego DNA naśladuje sztucznie syntetyzowane oligonukleotydy zawierające niemetylowane sekwencje CpG.
Działanie tych nukleotydów obejmuje:
Makrofagi- aktywacja kom.żernych, zdolnośc wytwarzania cytokin, tlenek azotu i reaktywnych rodników tlenowych przez komórki żerne
Komórki dendrytyczne - pobudzenie dojrzewania komórek dendrytycznych, pobudzenie zdolności przetwarzania i prezentacji przez te komórki antygenu oraz wydzielania cytokin
Limfocyty B- aktywację limfocytów
Komórki NK - wzmaga aktywność komórek NK i wytwarzanie IFN - gamma.
Zastosowanie:
1.składniki-adiuwanty szczepionek p/nowotworowych Stymulują komórki NK, pobudzają uwalnianie IFN gamma, pobudzaja komórki dendrytyczne
2.składniki szczepionek p/chorobom zakaźnym
3.w chorobach alergicznych - gdyż stymulują wytwarzanie cytokin promujących rozwój Th1, co może przywrócić zaburzoną u alergików równowagę Th1/Th2
Polinukleotydy - imitują dwuniciowy RNA wirusów
Działanie:
Stymulacja wydzielanie interferonów przez komórki układu immunologicznego
Aktywacja komórek NK
Najbardziej znane polinukleotydy to poli IC, poli AU, Ampligen-testowany u chorych na AIDS
LPS-y - główny element strukturalny ścian komórkowej bakterii Gram(-)
LPS działa nieswoiście aktywuje limfocyty B
Aktywowane makrofagi i monocyty uwalniają cytokiny: IL-1, IL-12, TNF.
LPS-u nie stosuje się klinicznie ze względu na liczne objawy uboczne
Inne bakteryjne immunostymulatory
1.Broncho-Vaxom
2.Uro-Vaxom
3.Esberitox
4.I.R.S.19
5.Polivaccinum
6.Panodyna
7.Ribomunyl
Immunostymulatory izolowane z grzybów - to przede wszystkim polisacharydy
Przykłady:
Lentinan- wyizolowany z grzyba Lentinus endodes- indukuje aktywność p/nowotworową makrofagów, przede wszystkim IL-1, czynników wzrostowych dla komórek krwiotwórczych, aktywuje komórki NK
Beta-glukan- izolowany z drożdzy-aktywuje jednojądrzaste komórki żerne-makrofagi
l
Stymulatory roślinne
1.Ekstrakt z jemioły - obecność białek o charakterze lektyn; stosowane w nawracających zakażeniach dróg oddechowych, zakażeniach WZW typu C, jako leczenie uzupełniające w chorobach nowotworowych
2.Ekstrakt z jezówki-Echinacea-jako profilaktyka i leczenie wspomagające infekcji g.d.o
3.Biostymina - wyciąg wodny z liści aloesu - wzmaga odporność humoralną; stosowane
w terapii przewlekłych zakażeń bakteryjnych w dermatologii i laryngologii
4.Probiotyki - żywe mikroorganizmy wywierające korzystny wpływ na organizm poprzez poprawę równowagi mikroflory jelitowej. Najczęściej stosowanymi probiotykami są bakterie - pałeczki kwasu mlekowego Lactobacillus i Bifidobacterium podawane doustnie w postaci preparatów farmaceutycznych i produktów mlecznych
Probiotyki są pomocne w:
1.Leczeniu chorób atopowych u dzieci
2.Profilaktyce zakażeń g.d.o
3.Leczeniu przewlekłych, nieswoistych zapaleń jelit
4.Zespole jelita wrażliwego
5.Profilaktyce raka jelita grubego
Probiotyki:
Konkurują z bakteriami chorobotwórczymi o receptory na komórkach nabłonkowych jelit
Wytwarzają związki o działaniu p/bakteryjnym i p/wirusowym
Współzawodniczą z bakteriami chorobotwórczymi o składniki odżywcze
Wzmacniają odporność - odporność błon śluzowych, stymulują wytwarzanie przeciwciał
Immunostymulatory syntetyczne o małej masie cząsteczkowej
Lewamizol - pierwotnie stosowany w leczeniu robaczyc, często w połączeniu z 5-fluorouracylemw leczeniu z rakiem jelita grubego po wcześniejszej resekcji jelita wraz z guzem
Lewamizol - pobudza odporność komórkową - makrofagi, neutrofile, limfocyty T, wzmaga chemotaksję, przyleganie makrofagów, neutrofili
Aktywuje ich zdolność do fagocytozy, pobudzamechanizmy cytotoksyczne. Nasila reakcję naantygeny w przypadku limfocytów T
Cymetydyna - lek blokujący receptory H2 dla histaminy, stosowana w leczeniu choroby wrzodowej. W modelach doświadczalnych nasila odpowiedź humoralną, wytwarzanie IL-2 przez limfocyty, hamuje funkcję limfocytów Ts - co znajduje zastosowanie w leczeniu niektórych niedoborów odpornościowych
Retinoidy - związki spokrewnione z witaminą A.
W doświadczalnym modelu zwierzęcym wzmagają wytwarzanie przeciwciał, nasilają cytotoksyczność limfocytów T, działają p/zapalnie, indukują różnicowanie i hamują wzrost komórek różnych linii nowotworowych
4