Losy leków w ustroju LADME

L - liberation - uwalnianie substancji leczniczej

A - absorption - wchłanianie (absorpcja)

D - distribution - rozmieszczenie (dystrybucja)

M- metabolism - przemiany biochemiczne (biotransformacja, metabolizm)

E - elimination - wydalanie (eliminacja)

Losy leku w ustroju z podziałem na fazy:

1. Faza farmaceutyczna

„L" rozpad postaci leku

uwolnienie substancji leczniczej substancja lecznicza przygotowana do wchłonięcia

Fazę tę charakteryzuje DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA - ilość subst. lecz. uwolniona z postaci leku w stosunku do całej dawki podanej.

2. Faza farmakokinetyczna

„A”. „D”, „M”, „E”

Fazę tę charakteryzuje DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA - szybkość z jaką określona liczba aktywnych cząsteczek leku przechodzi do krążenia ogólnego, uzyskując dostęp do miejsca działania. Na dostępność biologiczną wpływają:

- równoważność farmaceutyczna (wyznacza wg określonych standardów tożsamość

subst. czynnej oraz jej ilość, lecz dopuszcza różnice w występowaniu biologicznie

nieczynnych dodatków)

- równoważność biologiczna (pozwala na ocenę działania różnych stężeń chem.

równoważników leku we krwi, zastosowanych u tej samej osoby)

- równoważność terapeutyczna (pozwala na określenie identyczności efektu leczniczego u tego samego pacjenta po zastosowaniu tych samych dawek dwóch różnych leków)

Określenie dostępności biologicznej jest szczególnie istotne przy porównywaniu równoważności leków odtwórczych w stosunku do preparatów oryginalnych.

3. Faza farmakodynamiczna

Dochodzi do interakcji leku z receptorem i wywołania określonego efektu.

Uwalnianie substancji leczniczej

Przechodzenie substancji leczniczej z postaci leku do roztworu w naturalnych płynach ustrojowych lub naśladujących je sztucznych płynach w przypadku badania in vitro. Proces uwalniania określany jest przez:

- stałą szybkości uwalniania

- ilość substancji pojawiającej się w roztworze

Uwalnianie zachodzi w przypadku każdej postaci leku z wyjątkiem podania dożylnego i pozanaczyniowego roztworów rzeczywistych.

Czynniki wpływające na rozpuszczalność i szybkość rozpuszczania:

- fizyczne i chemiczne właściwości subst.lecz.

- ilość i rodzaj subst.pomocniczych w postaci leku

- proces technologiczny

- właściwości fizyczne gotowej postaci leku

Wchłanianie

Przemieszczenie z miejsca podania do krążenia ogólnego. Drogi wchłaniania

- przez bł. śluzowe (jama ustna, przewód pokarmowy - głównie żołądek i jelita, nos, spojówki, pęcherz moczowy) - stopień jonizacji warunkuje przechodzenie przez błony półprzepuszczalne (frakcja niezjonizowana dyfunduje przez błony szybciej niż forma zjonizowana-wytwarzanie otoczki hydratacyjnej, utrudniającej penetrację w lipidową strukturę błony); słabe kwasy łatwiej wchłaniają się w żołądku, słabe zasady lepiej wchłaniają się w jelitach)

- przez płuca (gazy, pary aerozole)

- przez skórę; przenikanie transdermalne (przez naskórek) i transfolikularne (przez torebki włosowe, gruczoły łojowe i potowe). Intensywność wchłaniania zależy od budowy chem.leku oraz skóry: typ skóry, temperatura, wilgotność, stopień ukrwienia, czas wchłaniania

- z tkanki podskórne; lub mięśniowej

Lek pokonuje:

- komórki naskórka

- kom. nabłonka jelitowego

- kom. nabłonka oddechowego

- błony naczyń włosowatych

- błony kom. narządów i struktur subkomórkowych

Mechanizm wchłaniania:

- transport bierny - dyfuzja bierna - siłą napędową jest różnica stężeń subst. transportowanej, nie wymaga nakładu energii, podstawowy proces transportu większości leków. Szybkość dyfuzji jest wprost proporcjonalna do gradientu stężeń transportowanej subst., zależy także od rozpuszczalności zw. w lipidach, stopnia jonizacji, wielkości cząsteczek leku oraz powierzchni absorbującej

- dyfuzja ułatwiona - ten rodzaj transportu charakteryzują: selektwność w stosunku do transportowanej substancji oraz zdolność nasycenia, czyli stężenie, przy którym proces osiąga maksymalna szybkość. Udział w transporcie nośnika, który odwracalnie łączy się ze zw. transportowanym na zewnątrz kom., szybko przenika przez błonę, uwalniając substrat na jej wewnętrznej powierzchni. Szybkość zależy od różnicy stężeń subst. transportowanej oraz od stężenia nośnika błonowego, a selektywność -od powinowactwa nośnika do liganda.

- transport aktywny, przeciw gradientowi stężeń i wymaga wydatkowania energii przez komórkę, głównie w postaci ATP. Proces charakteryzują: selektywność oraz wartość stężenia nasycenia. Taki mechanizm transportu istnieje dla niektórych jonów, witamin, aminokwasów.

- Pinocytoza - pochłanianie cząsteczek oraz płynu, w którym są one rozpuszczone. Polega na wpukleniu błony kom. od strony zew. i zamknięciu małej części środowiska w formie pęcherzyka, który otwiera się i uwalnia zawartość po stronie wewnętrznej kom.

Dystrybucja

Proces przemieszczenia sie leku z krwi do tkanek, pozwala na dotarcie do miejsca działania. Transport leku odbywa sie przy udziale krwi i limfy.

Rozmieszczenie leku w poszczególnych tkankach jest zwykle nierównomierne, co wynika z różnic w powinowactwie tkanek do leku, z przepuszczalności błon kom.tkanek, różnic pH oraz różnic w ilości krwi przepływającej przez tkankę.

Dystrybucja jest charakteryzowana przez: kompartment, objętość dystrybucji.

Kompartment - tworzony przez zespół tkanek lub narządów, w których lek i jego metabolity są rozmieszczone w sposób jednorodny. Ograniczony hipotetycznie błonami przez które lek i jego metabolit mogą przechodzić z mierzalną szybkością. Wyróżnia się co najmniej 2 kompartmenty:

- centralny - krew + silnie ukrwione tkanki

- tkankowy - tkanki i narządy słabo unaczynione

Objętość dystrybucji V_d

Jest suma objętości poszczególnych kompartmentów. Charakteryzuje w przybliżony sposób

rozmieszczenie leku miedzy krwią a tkankami.

Jest wielkością charakterystyczna dla leku, organizmu.

V_d [dm³] - A[mg] / C[mg/dm³]

A - ilość leku w ustroju

C - stężenie we krwi

~5 l - dystrybucja ograniczona prawie wyłącznie do układu krążenia

10-20 l - dystrybucja w płynach zewnątrzkomórkowych

25-30 l - dystrybucja w płynach wewnątrzkomórkowych

~40 l - dystrybucja we wszystkich płynach ustrojowych

> 100% masy ciała - lek podlega wiązaniu z materiałem biologicznym lub podlega gromadzeniu w specyficznym dla niego „głębokim" kompartmencie.

Stopień dystrybucji leku jest uzależniony od wiązania leku z białkami osocza i elementami tkanek.

Czynniki wpływające na dystrybucje leku w org.

- szybkość przepływu krwi przez dana tkankę

- zdolność przenikania leku przez błony biologiczne

- wiązanie leku z białkami krwi i tkanek

Wiązanie leku determinuje aktywność farmakologiczną

Wolny lek - aktywny

Związany - nieaktywny, nie ulega D, M, E

Gdy zmniejsza się stężenie wolnego leku we krwi, kompleks lek-białko rozpada się i następuje uwolnienie leku.

Na to uwalnianie wpływa:

- stężenie wolnego leku

- zmiana pH, temp.

- obecność innych związków o większym powinowactwie do białka

Dystrybucja możliwa jest dopiero po przekroczeniu stanu nasycenia. Stan nasycenia-graniczna wartość stężenia leku. przy której wszystkie miejsca wiązania w białkach osocza są zajęte.

Wiązanie leku w tkankach - w tkance lek może wiązać się z białkami, kwasami nukleinowymi lub z lipidami. Tworzenie połączeń z lipidami może prowadzić do kumulacji leku, który po zmniejszeniu jego stężenia we krwi, może ulegać uwolnieniu z tkanek, czyli redystrybucji.

Przenikanie leków do niektórych tkanek

l. Płyn mózgowo-rdzeniowy

Wiadomo, że niektóre subst. gromadzą się w mózgu w znacznie mniejszym stężeniu niż w innych tkankach. Jest to związane z istnieniem bariery pomiędzy nacz. krwionośnymi a

mózgiem, utworzonej przez gwiaździste komórki glejowe otaczające naczynia mózgowe. Przenikanie przez barierę krew-mózg odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej (wpływ mają: wielkość cząsteczki, stopień zjonizowania, rozpuszczalność w lipidach)

2.Przenikanie przez łożysko.

Przechodzenie przez błonę kom. odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej, ułatwionej i transportu aktywnego. Na wielkość dyfuzji wpływają: rozpuszczalność w tłuszczach, gradient stężeń, powierzchnia łożyska i grubość błony kosmkowej, masa cząsteczkowa subst., ukrwienie i aktywność enzymatyczna łożyska.

3.Przenikanie do oka.

Uzależnione od stopnia przepuszczalności bariery pomiędzy krwią a płynem śródgałkowym. Podawanie leków do worka spojówkowego. Wchłanianie leków podanych miejscowo odbywa się prawie całkowicie przez rogówkę, a tylko w niewielkim stopniu przez spojówkę. W zdrowym oku bariera jest bardzo selektywna.

Biotransformacja

Zbiór procesów biochemicznych (chemicznych i enzymatycznych) w organizmie prowadzących do powstania jednego lub wielu związków chemicznych różniących się od zw. wyjściowego i nazywanych metabolitami.

Zachodzą w:

- głównie w wątrobie

- OUN

- Osoczu

- Nerkach

- Przewodzie pokarmowym

Tworzą się bardziej hydrofilne związki (łatwiej wydalane z organizmu)

Procesy biotransformacji:

2 fazy:

Reakcje pierwszej fazy

- utlenianie

o hydroksylacja

o oksydatywna deaminacja

• O-demetylacja

• N-dealkilacja

• S-dealkilacja

o N- i S-oksydacja

o Oksydatywna cyklizacja Redukcja Hydroliza

Reakcje pierwszej fazy prowadza do modyfikacja struktury chemicznej w celu wytworzenia grup funkcyjnych niezbędnych do procesu sprzęgania. Reakcje te unieczynniają lub aktywują wprowadzony lek.

Reakcje drugiej fazy - reakcje sprzęgania

- sprzęganie z kwasem glukuronowym - glukuronidacja

- z kwasem siarkowym - sulfatacja

- z kwasem octowym - acetylacja

- metylacja

o O-metylacja

o N-metvlacja

o S-metylacja

- Sprzęganie z aminokwasami, najczęściej z glicyną.

Reakcje sprzęgania prowadza do polarnych metabolitów, które łatwiej wydalane są z organizmu. Reakcje te dają produkt nieaktywny farmakologicznie. Czynniki wpływające na metabolizm

- endogenne = fizjologiczne

o różnice gatunkowe

o różnice genetyczne

o różnice determinowane płcią

o różnice determinowane wiekiem

- schorzenia narządów uczestniczących w biotransformacji egzogenne

o podaż innych leków o dieta

o czynniki środowiskowe

Wydalanie

W postaci koniugatu np. z kwasem glukuronowym lub w postaci niezmienionej.

Drogi wydalania:

Przez:

- nerki z moczem. Lek, który w wyniku przesączania znalazł się w moczu pierwotnym może podlegać: biernej resorpcji zwrotnej, aktywnej resorpcji zwrotnej. Razem z moczem kwaśnym lepiej wydalają się substancje o charakterze słabych zasad, z moczem zasadowym- substancje o charakterze kwaśnym,

- wątrobę z żółcią. Wydalaniu z żółcią podlegają te leki, które ze względu na silną jonizację nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego i w konsekwencji wydalane są z kałem. W niektórych przypadkach gdy lek wydalany jest do żółci w formie niezmienionej może ulegać w jelicie ponownemu wchłanianiu,

- bł. śluzowe jelit z kałem

- gruczoły ślinowe ze ślina. Wydalaniu ze śliną ulegają leki o małej masie cząsteczkowej.

- skórę z potem. np. witaminy z gr. B, alkohol, mocznik - płuca z wydychanym powietrzem, na zasadzie dyfuzji biernej, przez płuca wydalają się leki dobrze rozpuszczalne w tłuszczach tj: alkohol, olejki eteryczne, narkotyki wziewne

- gruczoły sutkowe z mlekiem

Biologiczny okres półtrwania t_0,5- czas po którym stężenie leku w danym miejscu organizmu obniży sie o połowę.

Klirens leku (Cl) - jest to objętość krwi oczyszczana z leku w jednostce czasu i jest miarą wydajności procesów eliminacji.

Stężenie maksymalne (c_max) - maksymalne stężenie jakie dana subst. lecznicza osiąga w krwi.

T_max - czas, po którym stężenie leku we krwi osiąga wartość maksymalną.

---