Współczesne sposoby leczenia miażdżycy i zapobiegania ostrym zespołom wieńcowym

Current concepts of treatment of atherosclerosis and prevention of coronary events

Klinika Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Hanna Szwed

Streszczenie
Czynniki leżące u podstaw rozwoju miażdżycy mogą być skutecznie modyfikowane. Statyny zmniejszają progresję miażdżycy oraz reakcję zapalną w blaszce miażdżycowej. Ich korzystny wpływ na przeżycie potwierdzono w dużych badaniach klinicznych. Przewlekłe stosowanie leków przeciwzakrzepowych zmniejsza ryzyko niedokrwiennego zdarzenia naczyniowego. Zmniejszenie zdarzeń wieńcowych w wyniku leczenia inhibitorami konwertazy wynika raczej z ich korzystnego działania profibrynolitycznego i przeciwzapalnego niż z regresji zmian miażdżycowych.

Summary
Factors that underlie the development of atherosclerosis may be modified. Statins decrease the progression of atherosclerosis and inflammatory reaction within vessel wall. When used in clinical studies they reduced the frequency of coronary events and mortality. Risk of coronary events is decreased also by long term antithrombotic therapy. Angiotensin converting enzyme inhibitors do not cause the atherosclerosis regression but they decrease the prevalence of myocardial infarction. This effect may be caused by their profibrynolytic and antiinflammatory activity.

Modyfikacja czynników ryzyka miażdżycy, najważniejszymi z których są palenie papierosów, nadciśnienie tętnicze, wysokie stężenie cholesterolu zawartego w lipoproteinach LDL i niskie stężenie cholesterolu w lipoproteinach HDL oraz cukrzyca, zapobiega powstawaniu nowych zmian miażdżycowych (8). Istnieją ponadto możliwości farmakologicznego oddziaływania na istniejące już zmiany miażdżycowe. Badania eksperymentalne wskazują na to, że wraz ze zmniejszeniem stężenia cholesterolu, zarówno poprzez modyfikację diety, jak też postępowanie farmakologiczne, obserwuje się cofanie zmian miażdżycowych. Na ogól jednak proces regresji ogranicza się do cofania wczesnych zmian odpowiadających nacieczeniu tłuszczowemu (typu I-III), a nie bardziej złożonych zmian miażdżycowych (25).

Statyny - leki hamujące reduktazę hydroksymetylo-glutarylo koenzymu A stanowią najsilniejszą grupę leków zmniejszającą stężenie cholesterolu zawartego w lipoproteinach LDL. Ich stosowanie prowadziło w warunkach eksperymentalnych do zmniejszenia ilości makrofagów w blaszce miażdżycowej oraz zlokalizowanych pozakomórkowo lipidów i do zwiększenia ilości kolagenu i komórek mięśni gładkich w blaszce miażdżycowej (24). Sama objętość blaszek miażdżycowych nie ulegała jednak zmianie. Wspomniane procesy uważane są jednak za korzystne, gdyż zmieniona struktura blaszki zmniejsza ryzyko jej pęknięcia lub erozji jej powierzchni, a tym samym wystąpienia zdarzeń wieńcowych. Jednym z badań, w których oceniano wpływ statyn na progresję zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych było badanie MAAS (19). Oceniano w nim wpływ simwastatyny na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych u mężczyzn z hipercholesterolemią. Obserwacja trwała średnio 4 lata. Okazało się, że simwastatyna znacznie ograniczyła progresję miażdżycy tętnic wieńcowych, lecz nie była w stanie odwrócić tego procesu. Przy stosowaniu simwastyny narastanie średniego zwężenia w trakcie badanego okresu wyniosło jedynie 0,02 mm, natomiast w grupie otrzymującej placebo wyniosło 0,08 mm. W wyniku stosowania statyn możemy więc liczyć raczej na zmniejszenie progresji miażdżycy tętnic wieńcowych, niż na ich rzeczywistą regresję, która osiągana jest rzadko.

Procesy prowadzące do zmniejszenia narastania zwężenia, a nawet zwiększenia światła tętnicy wieńcowej w trakcie leczenia statynami nie zostały jednoznacznie określone. Badania z zastosowaniem tomografii komputerowej wiązką elektronów wykazały, że leczenie statynami, które prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL poniżej 120 mg/dl (3,10 mmol/l) wiąże się z nieznacznym (średnio o 7%) zmniejszeniem objętości blaszek miażdżycowych (5). Z drugiej strony wewnątrzwieńcowe badania ultradźwiękowe (IVUS) wykazały, że wzrost pola przekroju światła naczynia w trakcie leczenia statynami wynika w większym stopniu z korzystnej przebudowy, czyli poszerzenia sąsiadującej z blaszką miażdżycową zdrowej ściany tętnicy niż z samego zmniejszenia objętości blaszki miażdżycowej (13).

Niezależnie od wpływu na regresję zmian miażdżycowych statyny wywierają korzystny wpływ na występowanie zdarzeń wieńcowych i umieralność z przyczyn wieńcowych Po raz pierwszy korzyści ze stosowania tego leku w prewencji pierwotnej wykazano w badaniach WOSCOP obejmujących mężczyzn z hipercholesterolemią (28). Przyjmowanie 40 mg prawastatyny w skojarzeniu z dietą spowodowało obniżenie częstości zgonów w wyniku choroby wieńcowej lub zawału mięśnia sercowego o 31% w ciągu pięciu lat oraz prowadziło do bliskiej znamienności statystycznej redukcji umieralności całkowitej (22%, p= 0,051). W drugim badaniu prewencji pierwotnej - AFCAPS/TexCAPS wzięły udział osoby ze stężeniami cholesterolu całkowitego i frakcji LDL w szerokich granicach oraz z obniżonym stężeniem cholesterolu HDL, w tym również kobiety (9). Leczenie lowastatyną w dawce dopasowanej do obniżenia cholesterolu LDL poniżej 110 mg/dl zmniejszyło częstość występowania pierwszego w życiu zdarzenia wieńcowego o 37%, w tym zawału serca o 40%, a niestabilnej choroby wieńcowej o 32%. Jeszcze większe korzyści przynosi leczenie statynami u chorych ze stabilną chorobą wieńcową lub po przebytym zawale serca. W badaniu 4S, które obejmowało 4444 osób z hipercholesterolemią i chorobą wieńcową, (79% po zawale serca) wykazano, że leczenie simwastatyną przez okres 5,4 lat zmniejszyło umieralność całkowitą o 30%, a częstość zdarzeń wieńcowych o 34% (23). W badaniu CARE obejmującym osoby po zawale serca ze średnimi stężeniami cholesterolu, leczenie prawastatyną prowadziło do zmniejszenia częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych o 24% (22). Badanie LIPID obejmowało zarówno osoby po przebytym zawale serca (66%) jak też po niestabilnej dławicy, w podobnie szerokim zakresie stężeń cholesterolu, co w badaniu CARE. Leczenie prawastatyną przez okres 6,8 lat prowadziło do zmniejszenia umieralności całkowitej o 23% (18).

Fibraty są lekami, które znacznie zmniejszają stężenie triglicerydów oraz zwiększają stężenie cholesterolu frakcji HDL. Należący do leków tej grupy bezafibrat hamował progresję miażdżycy tętnic wieńcowych u młodych mężczyzn po przebytym zawale mięśnia sercowego (10). W badaniu Va-HIT, w grupie mężczyzn o umiarkowanym stężeniu cholesterolu LDL i niskim stężeniu cholesterolu HDL, z których 61% podawało w wywiadzie zawał serca wykazano, że stosowanie gemfibrozilu powoduje zmniejszenie ryzyka zdarzenia wieńcowego o 22% (2).

Miażdżycorodne działanie cholesterolu LDL wiąże się z jego oksydacyjną modyfikacją. Badania eksperymentalne wskazują na to, że działająca antyoksydacyjnie witamina E hamuje rozwój miażdżycy. Jak dotąd nie potwierdzono jednak korzyści płynących ze stosowania jednej z postaci tej witaminy (alfa tokoferolu), zarówno w pierwotnej jak i we wtórnej prewencji choroby wieńcowej (7, 11, 15). Okazuje się, że stosowany doustnie alfa tokoferol nie ma wpływu na utlenianie lipidów (21).

Dla zapobiegania ostrym zespołom wieńcowym stosuje się leki przeciwzakrzepowe. Badanie Collaborative Group of Primary Prevention Project obejmowało osoby bez wywiadów chorób sercowo-naczyniowych lecz z co najmniej jednym czynnikiem ich ryzyka, w tym również kobiety (57%). Ryzyko bezwzględne zawału serca wynosiło w grupie placebo 0,3% rocznie; stosowanie ASA przez okres 3,6 lat zmniejszało ryzyko zawału serca o 31%, a umieralność sercowo-naczyniową o 44% (7). Istnieją różne opinie odnośnie wskazań do stosowania ASA w ramach prewencji pierwotnej. Między innymi zaleca się takie postępowanie u osób, u których bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej określone po uwzględnieniu wieku, płci i czynników ryzyka przekracza 15% w ciągu 10 lat rocznie (3). Ustalenia American College of Chest Physicians zalecają ASA u osób po 50 r. ż. z obecnością co najmniej jednego z wspomnianych czynników ryzyka choroby wieńcowej (4). Zdaniem autora stosowanie ASA u bezobjawowych kobiet, z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka należałoby rozpoczynać dopiero po 60 r.ż. Natomiast u osób z cukrzycą po 50 r.ż. wskazane jest stosowanie ASA niezależnie od płci.

Stabilna choroba wieńcowa stanowi wskazanie do profilaktycznego stosowania ASA w dawce 75 mg-150 mg dziennie. W metaanalizie obejmującej 5 badań klinicznych chorych ze stabilną chorobą wieńcową, leczenie przeciwpłytkowe, w tym stosowanie ASA, zmniejszało ryzyko zdarzenia naczyniowego o 38% (1). Stosowanie leków z grupy pochodnych tienopirydyny nie zostało jak dotąd ocenione u osób ze stabilną chorobą wieńcową bez zawału serca. Na podstawie ekstrapolacji wyników stosowania tych leków u chorych z objawami miażdżycy tętnic obwodowych (tiklopidyna) i po zawale serca (klopidogrel), można jednak zalecać stosowanie leków tej grupy u osób ze stabilną chorobą wieńcową, które nie mogą przyjmować ASA.

Kwas acetylosalicylowy należy do podstawowych leków stosowanych w leczeniu zawału serca, a korzyści takiego postępowania utrzymują się przez wiele lat po zawale serca. Metanaliza badań randomizowanych wskazuje, że w tej grupie stosowanie ASA zmniejsza ryzyko ponownego zawału o 31%, a śmiertelność z przyczyn naczyniowych o 13% (1). Korzyści oceniane na podstawie obserwacji leczonych chorych wydają się jednak jeszcze większe, a ponadto narastają w czasie. W wieloośrodkowej próbie klinicznej stosowanie ASA u osób po zawale serca w ciągu 2 lat obserwacji wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka zgonu z przyczyn sercowych o 70% (12). Szczególnie korzystne było długotrwałe stosowanie ASA u osób, u których świeży zawał serca był leczony trombolitycznie lub angioplastyką wieńcową. Powszechnie uważa się, że u chorych po zawale serca ASA w dawce 75-150 mg dziennie powinien być stosowany bezterminowo (4).

W wybranych grupach osób po zawale serca korzystne może być stosowanie doustnego antykoagulantu. Dotyczy to przede wszystkim chorych zagrożonych wystąpieniem udaru mózgowego, a więc osób z rozległym zawałem lub występującymi w okresie okołozawałowym objawami niewydolności serca oraz osób z migotaniem przedsionków (4). U chorych po przebytym zawale serca korzystne okazało się również przyjmowanie klopidogrelu. W badaniu CAPRIE, w obserwacji osób po przebytym zawale serca trwającej średnio 1,6 roku stwierdzono zbliżone korzyści ASA i klopidogrelu (ilość zdarzeń naczyniowych rocznie 4,84% wobec 5,03%) (6). W oparciu o to badanie możemy przyjąć, że klopidogrel stanowi alternatywę dla osób po zawale serca nie mogących przyjmować ASA. W mniejszym stopniu dotyczy to tiklopidyny, która nie była w tej grupie chorych oceniana i obarczona jest większą liczbą działań ubocznych. Nie wykazano natomiast korzyści, w porównaniu do ASA, ze stosowania przez 3 miesiące doustnego inhibitora GP IIb/IIIa - sibrafibanu, u osób po ostrych zespołach wieńcowych, w tym po zawale serca (26).

Korzyści z długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego odnoszą również chorzy po niestabilnej chorobie wieńcowej. W tej grupie stosowany długotrwale ASA zmniejsza ryzyko powtórnych zdarzeń naczyniowych łącznie o 35% (1). W niedawno zakończonym badaniu CURE wykazano, że w grupie chorych po przebytym ostrym zespole wieńcowym, klopidogrel dołączany do kwasu acetylosalicylowego zmniejsza w trakcie obserwacji, trwającej średnio 9 miesięcy, ryzyko ponownego zawału serca o 23%, a wszystkich zdarzeń naczyniowych o 20%.

Leki należące do grupy inhibitorów konwertazy stosowane przez długi okres mogą wywierać korzystne działanie zmniejszające ryzyko zdarzeń wieńcowych. Mechanizm ich takiego korzystnego działania nie jest do końca wyjaśniony, gdyż nie wykazano aby u ludzi leki tej grupy miały wpływ na progresję zmian miażdżycowych (20). Leki te mogą jednak hamować zwiększoną aktywność enzymu konwertującego, którą stwierdza się w niestabilnych blaszkach miażdżycowych (16). Inhibitory konwertazy wywierają ponadto korzystny wpływ na równowagę fibrynolityczną, zwiększając biodostępność aktywatora plazminogenu, a z drugiej strony zmniejszając stężenie jego głównego inhibitora (PAI 1) (27). W badaniu HOPE wykazano, że korzyści z długotrwałego stosowania inhibitora konwertazy (ramiprilu) odnoszą osoby po 55 roku życia z klinicznymi objawami miażdżycy lub z jej kilkoma czynnikami ryzyka (14). Stosowanie inhibitora konwertazy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo prowadziło do zmniejszenia ryzyka umieralności całkowitej o 17% (p = 0,0035), umieralności sercowo-naczyniowej o 25% (p = 0,0002), zawału serca o 20% (p = 0,005) i udaru mózgowego o 32% (p = 0,002).

Liczne badania epidemiologiczne wskazują na to, że wystąpienie menopauzy u kobiet znacznie zwiększa ryzyko wystąpienia miażdżycy i jej powikłań. Z tego powodu przypuszczano, że stosowanie hormonalnej terapii zastępczej może mieć korzystny wpływ na hamowanie miażdżycy u kobiet w okresie menopauzy. Mimo, że zjawisko to było obserwowane w badaniach epidemiologicznych nie potwierdzono go w randomizowanych badaniach klinicznych, zarówno w prewencji wtórnej (badanie HERS), jak i pierwotnej (Women,s Health Initiative) (17). Korzystny wpływ estrogenów na profil lipidowy, wynikający głównie ze spadku stężenia cholesterolu LDL i wzrostu stężenia cholesterolu HDL, znajduje przeciwwagę w ich niekorzystnym działaniu prozakrzepowym i prozapalnym. Z tego powodu nie zaleca się horomonalnej terapii zastępczej dla profilaktyki choroby wieńcowej. Z drugiej jednak strony u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą, u których występują objawy choroby wieńcowej zaleca się kontynuowanie tego postępowania.

Piśmiennictwo

1. Antiplatelet Trialist Collaborati. BMJ 1994, 308:81-106.
2. Bloomfield Rubins H. et al.: N. Engl. J. Med. 1999, 341:410-418.
3. Heart 1998, 80(supl 2):S1-S29.
4. Cairns J.A. et al.: Chest, 119, 228S-252S.
5. Callister T.Q. et al.: N. Engl. J. Med. 1998, 339:1972-1978.
6. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trail of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE) Lancet 1996, 348:1329-1339.
7. Collaborative Group of Primary Prevention Project (2001): Low dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet, 357:89-95.
8. Cybulska B. i wsp.: Kardiol. Pol. 2000, 53:Supl I: 5-48.
9. Downs J.R. et al.:JAMA 1998, 279:1615-1622.
10. Ericsson C.G. et al.: Lancet 1996, 347:849-853.
11. GISSI Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999, 354:447-455.
12. Goldstein R.E. et al.: J. Am. Coll Cardiol. 1996, 28:326-330.
13. Hamasaki S. et al.: ATVB 2000, 20:737-743.
14. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. on Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients NEJ. Med. 2000, 342:154-160.
15. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high risk patients NEJ. Med. 2000, 342:154-160.
16. Hoshida S. et al.: Circulation 2001, 103:630-633.
17. Hulley S. et al.: JAMA 1998, 280:605-613.
18. LIPID Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N. Engl. J. Med. 1998, 339:1349-1357.
19. MAAS Investigators Effects of simvastatin on coronary atheroma: The mulicentre anti-atheroma study (MAAS) Lancet 1994, 344:633-638.
20. McMahon S. et al.: J. Am. Coll Cardiol. 2000, 36:438-443.
21. Meagher E.A. et al.: JAMA 2001, 85:1178-1182.
22. Sacks F.M. et al.: N. Engl. J. Med. 1996, 335:1001-1009.
23. Scandinavian Simvastatin Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study Lancet 1994, 344:1383-1389.
24. Shiomi M. et al.: Ather. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 15:1938-1944.
25. Stein Y., Stein O.: Ather. Thromb. Vasc. Biol. 2001, 21:183-188.
26. Symphony Investigators: The comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomised trial. Lancet 2000, 355:337-345.
27. Vaughan D.E. et al.: Circulation 1997, 96:442-447.
28. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the WOSCOP Study. Circulation 1998, 97:1440-1445.

Postępy Nauk Medycznych - (1/2002)

---