NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE

BÓL - jest złożonym doznaniem czuciowym i emocjonalnym, stanowi sygnał alarmowy. Dąży się do jak najszybszego zlikwidowania dolegliwości bólowych - daje to komfort choremu, ale też zapobiega uruchomieniu wtórnych fizjologicznych mechanizmów wikłających przebieg leczenia i prowadzących do wystąpienia „oporności” utrudniającej przerwanie bólu. Opóźnione rozpoczęcie postępowania przeciwbólowego wiąże się z mniejszą skutecznością i koniecznością podania leku w większych dawkach lub o wyższym pułapie działania przeciwbólowego. Szczególne znaczenie ma także zapobieganie bólowi np. towarzyszącemu badaniom diagnostycznym oraz przed zabiegiem operacyjnym, podczas zabiegu i po jego zakończeniu.

Leczenie bólu jest leczeniem objawowym. Wybór leku jest związany nie tylko z jego własnościami farmakologicznymi, ale także z obserwacjami oceniającymi jego skuteczność w danej sytuacji klinicznej. Reakcja chorego na dane postępowanie (np. nie ustępowanie bólu) może być istotnym elementem prowadzącym do rozpoznania przyczyny bólu, np. wylew do wzgórza może być przyczyną braku efektu przeciwbólowego morfiny (tzw. ból talamiczny).

Mechanizmy powstawania bólu:

• ból nocyceptorowy - tzw. „ból kliniczny” lub „normalny” powstający w wyniku podrażnienia zakończeń nerwowych przez silne bodźce (np. uraz), które mogą powodować uszkodzenie tkanek. Receptory te ulegają narastającej sensytyzacji, ale nie desensytyzują się. Fakt ten leży u podstaw wytycznych, aby leki przeciwbólowe podawać w momencie pojawienia się dolegliwości bólowych, nie czekać na ich narastanie. Dzieli się na:

• trzewny - pochodzący z narządów wewnętrznych;

• somatyczny - skóra, mięśnie, stawy;

• ból psychogenny (ból o nieustalonej przyczynie, związany z procesem myślenia, stanem emocjonalnym, osobowością, bez uszkodzenia tkanek, chociaż opisywany jest w takich kategoriach) - zawsze powinien być diagnozowany przez lekarza psychiatrę. Można postawić diagnozę bólu psychogennego tylko po wykluczeniu innych jego przyczyn. Może być maską depresji lub występować w zaburzeniach nerwicowych (tzw. zespół przewlekłego bólu psychogennego);

• ból neuropatyczny - jest wynikiem zaburzenia funkcji dróg przewodzenia bólu w wyniku uszkodzenia nerwów obwodowych, korzeni tylnych rdzenia kręgowego i niektórych okolic mózgu prowadzący do zmian w całym układzie nerwowym (deficyt ruchowy, ból samoistny, hiperalgezja, zaburzenia wegetatywne). Ból neuropatyczny może być „podtrzymywany współczulnie” tzn. wzmożona aktywność układu współczulnego w odpowiedzi na uszkodzenie. Przykłady - rwa kulszowa, neuralgia w przebiegu półpaśca.

Uszkodzenie tkanek może być spowodowane przez wiele czynników zarówno zewnątrzpochodnych (mechanicznych, termicznych, chemicznych), jak i wewnątrzpochodnych (proces zapalny, proces nowotworowy). Wyzwalane przekaźniki (substancja P, kininy, prostaglandyny, jony potasu i inne) pobudzają receptory bólowe (nocyceptory). Z receptorów bólowych pobudzenie jest przewodzone do rogów grzbietowych rdzenia pierwotnymi aferentnymi, bezmielinowymi włóknami C lub zmielinizowanymi włóknami A delta. Włókna te zawierają substancję P i są aksonami dwubiegunowych neuronów, których ciała leż w zwojach międzykręgowych. Pierwotne włókna aferentne tworzą synapsy z interneuronami (neuronami wstawkowymi) substancji galaretowatej i jądrze właściwym rogów tylnych. Ich aksony tworzą (przebiegające głównie po stronie przeciwnej prawa-lewa połowa ciała, w stosunku do połowy ciała, z której przybył impuls) szlaki rdzeniowo-wzgórzowe: boczny i przyśrodkowy. Szlakami tymi bodźce bólowe są przewodzone głównie do jąder brzusznych tylnych wzgórza, pewna część włókien zmierza również do jąder środkowych i intralaminarnych wzgórza. Ocena siły bodźca bólowego zachodzi na poziomie wzgórza. Ze wzgórza bodźce bólowe są przekazywane do kory mózgu bezpośrednio (drogi specyficzne) lub pośrednio (tzw. rozlana projekcja). Po drodze do wzgórza szlaki rdzeniowo-wzgórzowe, zwłaszcza przyśrodkowy, oddają odgałęzienia do neuronów tworu siatkowatego. Pobudzenie neuronów tworu siatkowatego tłumaczy m.in. występowanie: 1)wielu objawów ze strony autonomicznego układu nerwowego w następstwie silnych doznań bólowych - rozszerzenie źrenic, silne pocenie, nawet wstrząs; 2)zwiększonego napięcia mięśni (przykurcze) w okolicach uszkodzonych tkanek (pobudzenie zstępującego szlaku siatkowo-rdzeniowego).

Narkotyczne leki przeciwbólowe (opioidy) - działają silnie przeciwbólowo i ogólnie depresyjnie na OUN, m.in. wywierają działanie sedatywne, przeciwkaszlowe, depresyjne na ośrodek oddechowy i in. W większych dawkach działają narkotycznie. Wywołują tolerancję i lekozależność (narkomanię). Są niebezpieczne zarówno przy stosowaniu jednorazowym (niebezpieczeństwo przedawkowania), jak i przewlekłym (niebezpieczeństwo narkomanii). Są skuteczne w dużych bólach - np. przy złamaniu kości długich, w których nienarkotyczne leki przeciwbólowe nie znajdują zastosowania.

W zależności od powinowactwa i sposobu działania na receptor bólu narkotyczne leki wpływające na ten receptor można podzielić na następujące grupy:

1. Agoniści - leki, które łącząc się z receptorem opiatowym hamują, podobnie jak endorfiny i enkefaliny wrażenie bólu. Należą do nich m.in. morfina, petydyna, fentanyl, kodeina.

2. Antagoniści - leki, które hamują działanie agonisty; czysty antagonista nie ma działania agonistycznego w stosunku do receptora opiatowego. Zalicza się do nich nalokson, naltrekson i lewalorfan.

3. Częściowi agoniści - jeżeli częściowy agonista wyprze agonistę z połączenia z receptorem opiatowym następuje zmniejszenie działania przeciwbólowego. Częściowym agonistą jest np. buprenorfina.

4. Mieszani agoniści-antagoniści - leki działające równocześnie na różne grupy receptorów opiatowych, zdolne zarówno do aktywacji, jak i jednoczesnego hamowania receptora opiatowego. Należą do nich m.in. pentazocyna, butorfanol, nalbufina, meptazynol.

Narkotyczne leki przeciwbólowe należą do różnych grup chemicznych:

1. Pochodne fenantrenu - morfina, kodeina, etylomorfina, dihdyrokodeina, oksykodon, lewofranol, nalbufina, butorfanol, buprenorfina.

2. Pochodne piperydyny - petydyna, hydroksypetydyna, ketobemidon, alfaprodyna, anilerydyna.

3. Pochodne heptanonu - metadon, dekstromoramid, dipipanon, fenadokson.

4. Pochodne benzmorfanu - pentazocyna.

5. Inne - fentanyl i jego pochodne (alfentanyl, sulfentanyl).

Alkaloidy opium:

• alkaloidy fenantrenowe (morfina, kodeina, tebaina);

• alkaloidy benzyloizochinolinowe (papaweryna, noksapina, narceina).

MORFINA

Alkaloid fenantrenowy (z kodeiną) wchodzący w skład opium uzyskiwanego z maku. Została wyodrębniona w roku 1804. W stanie czystym jest białą substancją stałą, o gorzkim smaku, słabo rozpuszczalną w wodzie.

Właściwości farmakologiczne - agonista receptora opioidowego mi.. Morfina i jej pochodne wywierają działanie, łącząc się z receptorami opioidowymi, głównie typu mi, delta i kappa. Najważniejszą rolę fizjologiczną odgrywa - wg obecnego stanu wiedzy - receptor mi. Wiązanie z receptorami ma charakter stereoswoisty. Po połączeniu z receptorem dochodzi do zmniejszenia stężenia cAMP lub kumulacji cGMP, hamowana jest aktywność cyklazy adenylowej pobudzanej przez prostaglnadyny grupy E - co powoduje obniżenie temperatury ciała, nasilenie działania przeciwbólowego przez inhibitory cyklooksygenazy. Pobudzenie receptorów opioidowych podtypu mi i delta powoduje również aktywację niektórych podtypów kanałów potasowych, co prowadzi do hiperpolaryzacji błony neuronu, dlatego musi się zmniejszać częstotliwość przewodzonych impulsów. W konsekwencji przewodzenie, bodźców głównie bólowych, znacznie słabnie. Pobudzenie wszystkich 3 podtypów receptora opioidowego powoduje zamykanie niektórych podtypów kanałów wapniowych. Przypuszcza się, że istotna cecha opioidów, jaką jest zmniejszanie uwalniania wielu innych neuroprzekaźników, jest spowodowana zamykaniem przez leki tej grupy tzw. kanałów wapniowych typu N.

Działanie ośrodkowe

Dominuje nad obwodowym. Charakteryzuje się hamowaniem i pobudzaniem (zniesienie hamowania). Najważniejsze jest działanie przeciwbólowe - swoiste, występuje po dawkach nie wpływających na inne doznania zmysłowe. Siła działania jest proporcjonalna do dawki. Mierny ból - 5-10 mg , silny - 15-20 mg. Łatwiej ustępują bóle tępe, przewlekłe (np. nowotworowe). Przy bólach ostrych należy zwiększyć dawkę. Morfina znosi też emocje towarzyszące bólowi (lęk, strach). Ból w wiądzie rdzenia lub wzgórzowym „nie idzie” na ten narkotyk.

Działanie uspokajające - objawia się sennością, słabą koncentracją, powolnym myśleniem, małą aktywnością fizyczną, nieraz snem. Po dużych dawkach występuje stan podobny do znieczulenia ogólnego. Łatwo rozwija się tolerancja (po długim stosowaniu dawka może przekraczać nawet toksyczną). Czasami, np. u starszych - występują objawy pobudzenia psychoruchowego. Podaniom ogólnym towarzyszą zmiany nastroju - po pierwszym podaniu zwykle jest to dysforia (obniżenie nastroju), po wielu dawkach morfina ma działanie euforyczne - nieuzasadnionione dobre samopoczucie, nastrój, charakteryzujące się słabym odbiorem przykrych bodźców, zaostrzeniem doznań zmysłowych. Euforia jest silna na początku - stąd zależność, ale tylko przy podaniu pozajelitowym, głównie dożylnym. Przy podaniu per os - brak euforii.

Po podaniu ogólnym występuje zjawisko depresji czynności oddechowej. Spada wrażliwość neuronów ośrodka oddechowego na pCO₂. Oddech zwalnia się i spłyca. Działanie to występuje już po dawkach leczniczych, a efekt widoczny po toksycznych. W ostrych zatruciach dochodzi do porażenia czynności oddechowej.

Działanie przeciwkaszlowe - wskutek depresyjnego działania na ośrodek kaszlu rdzenia przedłużonego. Udało się zsyntetyzować leki gównie o tym działaniu, np. dekstrometorfan. Morfina nie jest stosowana przeciwkaszlowo (choć dawka przeciwkaszlowa jest mniejsza od dawki przeciwbólowej) z uwagi na niebezpieczeństwo uzależnień. Wyjątkową sytuacją jest zranienie opłucnej przy złamaniu żeber.

Działanie na oś przysadka-podwzgórze - morfina wpływa na uwalnianie ADH (wazopresyna), hamuje uwalnianie FSH, LH i TSH (tyreotropina). Morfina hamuje uwalnianie ACTH pod wpływem czynników stresowych, ale wzmaga je w czasie wymiotów wywołanych podaniem opioidów. Wpływając depresyjnie na podwzgórze obniża temperaturę ciała. Morfina działa dwufazowo na ośrodek wymiotny - faza wczesna (po pierwszorazowym podaniu w dawce > 5 mg) to pobudzenie. Wymioty są znoszone przez leki antagonistyczne (nalokson) i neuroleptyki (pochodne fenotiazyny i butyrofenonu). W późniejszym okresie dochodzi do zahamowania ośrodka wymiotnego (działanie wtórne). W tym momencie wywołanie wymiotów odruchowo, jak i bezpośrednio pobudzając ośrodek wymiotny (apomorfina) jest utrudnione - dlatego podaje się dawkę wstępną (3 mg podskórnie) przed leczeniem.

Morfina i leki pokrewne obniżają próg drgawkowy. Dawki te są jednak dużo większe od przeciwbólowych. Należy stosować ostrożnie w padaczce. Metabolity innych opioidów (np. petydyny) działają silniej od środków macierzystych, tzn. łatwiej wywołują drgawki. Morfina silnie zwęża źrenice - poprzez pobudzenie jądra dodatkowego neuronu okoruchowego. Wyraźnym objawem zatrucia są szpilkowate źrenice. Na to działanie nie rozwija się tolerancja. Niektóre opioidy mogą działać przeciwnie - rozszerzając źrenice (leki obdarzone działaniem cholinolitycznym, np. petydyna).

Działanie obwodowe

Morfina zwiększa napięcie mięśni gładkich, oprócz naczyń krwionośnych i macicy. Opioidy o działaniu cholinolitycznym działają słabiej, nie powodują zatem tak silnego ciśnienia w drogach żółciowych i zaparć. Wywołuje skurcz odźwiernika - treść pokarmowa zalega dłużej, dlatego w zatruciu opioidami per os nawet po długim czasie należy płukać żołądek. Mięśnie okrężne jelit napinają się, dochodzi do zaparć spastycznych. Morfina kurczy zwieracz bańki Oddiego, powodując wzrost ciśnienia w drogach żółciowych. Objaw ten jest częściowi znoszony przez atropinę, dlatego w kolkach wątrobowych przeciwskazane jest podanie morfiny (a jeśli już, to należy kojarzyć ją z silnymi spazmolitykami). Kurczy silnie zwieracz pęcherza i moczowodu, co ogranicza stosowanie morfiny w kolkach nerkowych. Opioidy uwalniają histaminę- u astmatyków może to prowadzić do rozszerzenia naczyń i obniżenia ciśnienia tętniczego (RR), ale wpływ na układ krążenia jest nieznaczny. Dodatkowo hamuje skurcz macicy, wydłuża poród - dobrze przechodzi przez barierę łożyskową, wywołuje depresję oddechową u noworodków (wyjątek - petydyna).

Wchłanianie, drogi podania, dystrybucja, metabolizm i wydalanie

Wchłanianie z przewodu pokarmowego jest niepełne i powolne, występuje efekt pierwszego przejścia. Pochodne morfiny są lepiej wchłaniane, np. kodeina. Po podaniu doustnym działanie jest słabe i niepewne - aby uzyskać działanie jak przy podaniu pozajelitowym należy podać pierwszą dawkę 8-10-krotnie większą, zaś przy podaniu wielokrotnym, po wysyceniu efektu I-ego przejścia i/lub kumulacji morfino-6-monoglukuronidu (aktywny metabolit) - dawkę 6-krotnie większą. Z tej drogi podania korzysta się dla zniesienia doznań bólowych w stanach terminalnych.

Szybkość występowania działania przeciwbólowego i czas jego utrzymywania się zależą od drogi podania. Podając 10 mg dożylnie maksymalne działanie przeciwbólowe występuje po 20-30 minutach (początek po 10-15 minutach), a w 60-90 minut po podaniu domięśniowym i podskórnym (początek po 30-45 minutach). Długość działania - 2h po dożylnym podaniu, 4-5h po podaniu podskórnym. U starszych zaznacza się większe stężenie we krwi i dłuższe działanie przeciwbólowe. Korzysta się też z innych dróg podania: podpajęczynówkowe, nadtwardówkowe i w okolice zwojów międzykręgowych. Tu ilość morfiny jest mniejsza (0,5-6mg), a czas działania dłuższy. Przy tych drogach podania zwykle słabsza jest depresja ośrodka oddechowego. Morfina słabo przenika do OUN. Nie kumuluje się, po 24h wydala się 90% dawki. Metabolizowana jest głównie w wątrobie (z glukuronianem) => morfino-3-glukuronid wydalany głównie z moczem (przesącz kłębuszkowy) - a zwłaszcza kwaśnym.

Ostre zatrucie morfiną

Występuje po przedawkowaniu leczniczym, przypadkowym lub w celach samobójczych. Objawy zatrucia występują też u osób z przejściowym upośledzeniem wchłaniania z tkanki podskórnej (wstrząs), którym podano kolejną dawkę leku - nagła poprawa krążenia prowadzi do dobrego poboru leku => zatrucie (dlatego w stanach ostrych stosować podanie dożylne, by nie kumulować leku w źle perfundowanych tkankach obwodowych).

Objawy zatrucia:

• duże upośledzenie czynności oddechowej (czasem 2-4 oddechy na minutę), ze znaczną sinicą;

• nasilająca się senność wiodąca do głębokiej śpiączki;

• temperatura ciała znacznie spada;

• zmniejsza się napięcie mięśni szkieletowych, osłabienie lub brak odruchów, mogą wystąpić drgawki;

• silne zwężenie źrenic.

Postępowanie:

• typowe dla wszystkich ostrych zatruć (po podaniu doustnym - usunięcie zalegającego związku, opóźnienie wchłaniania przy innych drogach podania, udrożnienie dróg oddechowych, sztuczne oddychanie, zwalczanie wstrząsu);

• stosowanie leków antagonistycznych (w dawkach minimalnych, wystarczających do przywrócenia oddychania - ostrożnie u uzależnionych, np. nalokson 0,4-1 mg dożylnie).

Tolerancja, zależność psychofizyczna, zespół abstynencji

Przy długotrwałym stosowaniu (tolerancja krzyżowa wśród opioidów), ale rozwój nierównomierny dla różnych składowych: szybko zmienia się skuteczność działania przeciwbólowego i euforyzującego, zaś powoli depresyjne na ośrodek oddechowy. Bardzo szybko ustępuje działanie wymiotne i przeciwkaszlowe. Nie rozwija się tolerancja na działanie spastyczne morfiny (chroniczne zaparcia) i na wywołaną miozę (=> źrenice). Dla morfiny tolerancja maksymalna występuje po 3 tygodniach ciągłego podawania. Powstaje zależność fizyczna i psychiczna. Fizyczna, to przymus stosowania leku, by zapobiec zespołowi abstynencji - ujawnia się u uzależnionych po nagłym odstawieniu leku (objawy rozpoczynają się po kilku godzinach po ostatniej dawce, max nasilenie po 36-72h i zwykle ustępują po 10 dniach) lub po zastosowaniu antagonisty (wtedy szczególnie ciężki i gwałtowny). Objawy - dysforia, osłabienie, bóle mięśniowe, parestezje, łzawienie, katar, bezsenność (z uporczywym ziewaniem), zlewne poty, rozszerzenie źrenic, nudności, wymioty, wysokie ciśnienie tętnicze, drżenie mięśni, biegunki i bolesne skurcze jelit, wysoka temperatura, majaczenie (delirium), przyspieszenie oddechu i czynności serca, drgawki, zapaść. Wskutek utraty płynów dochodzi do znacznego odwodnienia, zaburzeń równowagi kwasowo-zasadowej i utraty masy ciała. Nie leczony zespół może skończyć się zgonem. Leczenie zależności - przejście w zależność kontrolowaną, stopniowa detoksykacja organizmu, resocjalizacja i utrzymanie wyników leczenia. Procent osób w pełni i trwale wyleczonych jest mały. Opioidy i etanol nawzajem osłabiają objawy zespołu abstynencyjnego po tych związkach.

Objawy niepożądane, przeciwwskazania:

Najczęściej spotykane: osłabienie czynności oddechowej, nudności, wymioty, dysforia, zawroty głowy, zaburzenia orientacji, wzrost ciśnienia w drogach żółciowych i moczowych, alergia (rzadko), zaparcia, dlatego należy stosować leki przeczyszczające na noc (rutynowo) - wpierw roślinne, a w razie potrzeby silniejsze syntetyczne.

Przeciwwskazania (razem z innymi pochodnymi):

• w bólach porodowych (niektóre opioidy: petydyna, pentazocyna mogą być stosowane);

• upośledzenie czynności wątroby;

• kolka wątrobowa i nerkowa.

Interakcje z innymi lekami:

Działanie uspokajające i depresja ośrodka oddechowego nasilane są przez leki nasenne, anksjolityki przeciwdepresyjne. Niektóre pochodne fenotiazyny (głównie piperazynowe i butyrofenonu) nasilają działanie przeciwbólowe - można zmniejszyć dawki opioidów, co wykorzystuje się w neuroleptanelgezji (NLA). Jednak większość pochodnych fenotiazyny nasila działanie uspokoajające opioidów, a przy okazji mogą nawet zmniejszać działanie przeciwbólowe. Morfina i pokrewne mogą po uprzednim podaniu leków przeciwdepresyjnych (głównie inhibitorów MAO) powodować groźne wzrosty temperatury ciała. Neostygmina nasila działanie przeciwbólowe oraz znosi wywołane przez morfinę zaparcie.

Zastosowanie kliniczne:

Morfina działa tylko objawowo. Stosując ją zawsze należy rozważyć korzyści i wady. Głównie wskazanie - ból. Opioidy należy stosować, gdy inne leki nie działają. Morfina zalecana jest przy silnych bólach i przy konieczności szybkiego działania - pozajelitowo. Przy miernych bólach stosować należy inne leki (np. kodeina, oksymorfon), NLPZ. W przygotowaniu do zabiegów i zwalczania bólów pooperacyjnych. W anestezji analgetycznej w połączeniu z lekami zwiotczającymi - zaleta: skuteczne działanie przeciwbólowe ze stabilizacją hemodynamiczną i neurowegetatywną. Długotrwale stosuje się w bólach nowotworowych, zwłaszcza w końcowym okresie choroby. Podawanie pozajelitowe należy rozpocząć, gdy stosowanie per os np. kodeiny z NLPZ nie przynosi skutków. W ciężkich bólach tego rodzaju, gdy dochodzi lęk przed śmiercią wykorzystuje się właściwości przeciwbólowe, euforyzujące i uspokajające morfiny.

W długotrwałym podawaniu morfiny ważna jest dogodna droga podania - najczęściej per os (nie potrzeba pomocy, wstrzyknięć). Roztwór wodny siarczanu (lub chlorowodorku) morfiny w stężeniach 0,1-2% też w formie syropu. Nalewki (Tinctura opii simplex) nie powinna być używana jako lek przeciwbólowy. Dostępne doustne preparaty o przedłużonym działaniu, w dawkach 10-100 mg - stosowane co 8-12h. Skuteczna dawka per os wynosi 5-200 mg. Najczęściej 5-30 mg co 4h (ale różnice osobnicze). Morfinę należy dawać w stałym cyklu dobowym, a nie tylko w razie bólu.

Nie należy stosowa morfiny do łagodnych bólów porodowych i w kolkach (żółciowej i nerkowej).

Kolejnym wskazaniem do stosowania morfiny jest obrzęk płuc, wywołany ostrą niewydolnością lewokomorową. Zmniejsza uczucie duszności, osłabia uczucie lęku i pobudzenie chorego, zmniejsza tachypnoe i częstoskurcz, działa sympatykolitycznie, zmniejszając powrót żylny i opór obwodowy. W działaniu przeciwkaszlowym zastosowanie znalazły leki doustne i rzadko uzależniające, np. kodeina i dyhydrokodeina. Kodeinę podaje się w dawce 15-30 mg per os, c nie działa jeszcze przeciwbólowo. Coraz częściej stosuje się leki pozbawione innych właściwości opioidów, np. dekstrometorfan.

LEKI SYNTETYCZNE

1. Pochodne morfinanu

Leworfanol, Dekstrorfan- właściwości farmakologiczne pokrywają się z właściwościami morfiny. Nieco lepiej wchłania się z przewodu pokarmowego. W lecznictwie szerokie zastosowanie ma dekstrometorfan (pochodna destrorfanu) - lek o działaniu przeciwkaszlowym.

2. Pochodne piperydyny

Petydyna - działa ośrodkowo identycznie jak morfina. Działa szybciej i krócej. Różnice w porównaniu z morfiną są następujące: słabiej kurczą mięśnie gładkie (zastosowanie w kolkach, słabe działanie zapierające), brak hamowania czynności skurczowej macicy, słabo przechodzi przez łożysko, słabe działanie przeciwkaszlowe, nie kurczy źrenic (tylko w ciężkim przedawkowaniu), u osób uzależnionych rozszerza źrenice. Tolerancja rozwija się wolniej.

Difenoksylat - działa silnie zapierająco - stosowany jako lek przeciwbiegunkowy. Może działać ośrodkowo (po przedawkowaniu). Ma potencjał uzależniający. Do postaci farmaceutycznych dodaje się atropinę.

Loperamid - działa około 50 x silniej zapierająco od morfiny. Wykazuje niewielkie prawdopodobieństwo działań ośrodkowych. Może powodować bolesne skurcze jelit.

3. Fentanyl i jego analogi

Fentanyl - ma silne działanie przeciwbólowe. Działa szybko i krótko. Krótkotrwały wpływ depresyjny na oddychanie. Jest stosowany głównie w anestezjologii (nie wywołuje zaburzeń ze strony układu krążenia, nie uwalnia histaminy). Duże dawki mogą powodować sztywność mięśniową (znoszą ją leki zwiotczające lub nalokson).

Analogi fenantylu: Alfentanyl, Sufentanyl, Lofentanyl

4. Pochodne 4,4-difenyloheptanonu

Metadon - ma właściwości farmakodynamiczne jak morfina. Wchłania się z przewodu pokarmowego. Jest stosowany w leczeniu zależności morfinowej i heroinowej. Nie ma działania euforyzującego.

Normetadon - stosowany przeciwkaszlowo.

Lewometadyl - stosowany w leczeniu zależności od opioidów.

5. Pochodne difenyloizopentanolu

Propoksyfen - odmiana prawoskrętna wykazuje słabe działanie przeciwbólowe. Odmiana lewoskrętna - działanie przeciwkaszlowe. Stosowany wyłącznie per os. Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest niewielkie. Wykazuje synergizm supraaddycyjny z ASA i paracetamolem.

Leki agonistyczne o słabych właściwościach antagonistycznych

W lecznictwie wykorzystywane jest działanie przeciwbólowe tych leków. U osób z ależnością od opioidów po podaniu leków z tej grupy może wystąpić zespół abstynencyjny. Ze względu na właściwości antagonistyczne ich działanie „samoogranicza się”. Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest niewielkie.

1. Pochodne benzomorfanu

Pentazocyna - ma słabe właściwości antagonistyczne. W leczeniu wykorzystuje się działanie przeciwbólowe. Działa krótko, dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Słabiej od morfiny wpływa na mięśnie gładkie. Nie hamuje czynności porodowej, uwrażliwia macicę na działanie oksytocyny. Słabo przechodzi przez łożysko, rzadko wywołuje depresję oddechową u noworodków. Podwyższa ciśnienie tętnicze, przyspiesza akcję serca, powoduje objawy psychomimetyczne. Objawy przedawkowania znosi tylko nalokson. Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest niewielkie.

2. Pochodne fenantrenu

Mają silniejsze od pochodnych benzomorfanu działanie antagonistyczne. Niebezpieczeństwo wystąpienia zależności jest bardzo niewielkie.

Nalbufina - stosowana wyłącznie pozajelitowo jako lek przeciwbólowy. Działa szybko i długo.

Buprenorfina - bardzo silne działanie antagonistyczne. Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego oraz z błony śluzowej jamy ustnej. Rzadko powoduje nudności, wymioty, nie działa psychomimetycznie. Niebezpieczeństwo powstania zależności jest niewielkie. Stosowana doustnie w dużych dawkach znosi euforyzujące działanie morfiny. Zapobiega wystąpieniu zespołu abstynencyjnego.

Tramadol - dość silnie działa przeciwbólowo, wykazuje niewielki potencjał uzależniania.

Leki antagonistyczne o słabych właściwościach agonistycznych

Nalorfina, Lewalorfan - działają przeciwbólowo. Wywołują depresję czynności oddechowej, działają przeciwkaszlowo, uspokajająco, obniżają temperaturę ciała. Działają silnie dysforycznie, powodują nieprzyjemne odczucia, stany onejrodialne. Niebezpieczeństwo zależności jest niewielkie. Wykorzystuje się właściwości antagonistyczne - znoszą depresję oddechową wywołaną morfiną (działają 1-4h), nie antagonizują depresji oddychania po pentazocynie. Znoszą nudności i wymioty po opioidach.

Wywołują zespół abstynencji. Pogłębiają depresję oddechową wywołaną innym niż opioidy lekami.

Leki o „czystym” działaniu antagonistycznym

Nalokson - znosi objawy przedawkowania pochodnych fenantrenowych opium oraz pochodnych benzmorfanu. Nie powoduje dysforii. Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. W przedawkowaniu opioidów stosuje się dożylnie 0,4-1mg. Stosowany w celu znoszenia depresji oddechowej po zabiegach chirurgicznych lub u noworodków, których matki otrzymały opioidy. Znosi toksyczne działanie dużych dawek alkoholu etylowego. Może znosić śpiączkę i depresję oddechową wywołaną przez barbiturany. Jego działanie jest krótkotrwałe (1-1,5h). wywołuje zespół abstynencji. Dodawany do metadonu w leczeniu uzależnienia od opioidów. Obniża próg drgawkowy.

Naltrekson - ma długotrwałe działanie, wchłania się z przewodu pokarmowego.

7

---