Rak sutka u kobiet w ciąży - zalecenia opracowane przez zespół ekspertówopracowanie na podstawie: Breast carcinoma during pregnancy. International recommendations from an Expert Meeting
S. Loibl, G. von Minckwitz, K. Gwyn, P. Ellis, J.U. Blohmer, B. Schlegelberger, M. Keller, S. Harder, R.L. Theriault, D. Crivellari, T. Klingebiel, F. Louwen, M. Kaufmann
Cancer, 2006; 106: 237-246
Data utworzenia: 22.01.2007
Ostatnia modyfikacja: 22.01.2007
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Onkologia 2006/01
Zamów publikację Medycyna Praktyczna Chirurgia 2006/05

kupuję

zawierającą ten artykuł

Rak sutka należy do grupy najczęstszych nowotworów złośliwych, które są rozpoznawane u ciężarnych. Współwystępowanie raka sutka oraz ciąży stanowi trudną sytuację kliniczną, bowiem podjęcie leczenia chorej na raka może zagrozić zdrowiu płodu, zaś zaniechanie leczenia - narazić matkę na niebezpieczeństwo.

Epidemiologia raka sutka u kobiet w ciąży

Częstość występowania raka sutka podczas ciąży wynosi w przybliżeniu 1/3000 ciężarnych. Należy się spodziewać, że to, iż kobiety decydują się na macierzyństwo w coraz późniejszym wieku, będzie sprzyjać zwiększaniu częstotliwości występowania raka sutka u kobiet w ciąży.

Histopatologia

U ciężarnych, u których rozpoznaje się raka sutka, najczęściej wykrywa się przewodowego raka naciekającego o niskim stopniu zróżnicowania histologicznego, charakteryzującego się naciekaniem naczyń chłonnych. Zazwyczaj rak sutka w przebiegu ciąży nie jest zależny od czynników hormonalnych, bowiem obecność receptorów hormonalnych jest cechą komórek nowotworów występujących przede wszystkim u starszych kobiet. Nie ustalono jednoznacznie, czy w przypadku raka sutka występującego w okresie ciąży częściej obserwuje się ekspresję genu HER2/neu w porównaniu z przypadkami tego nowotworu występującymi niezależnie od ciąży. Charakterystyka histologiczna i immunohistochemiczna raka sutka występującego u kobiet w ciąży nie odbiega od charakterystyki takich guzów występujących u nieciężarnych w młodym wieku.

Rokowanie

Wydaje się, że rokowanie w przypadku raka sutka u ciężarnych nie różni się istotnie od rokowania u nieciężarnych w tym samym wieku, u których rozpoznano raka sutka w takim samym stopniu zaawansowania choroby. Należy podkreślić, że często wygłaszany pogląd o gorszym rokowaniu w przypadku rozpoznania raka sutka w przebiegu ciąży wynika prawdopodobnie z większego zaawansowania choroby w chwili rozpoznania oraz z niestandardowego postępowania leczniczego stosowanego u takich chorych.

Metodyka

Definicja populacji objętej badaniem

Rak sutka związany z ciążą (RSZC) to rak sutka rozpoznawany podczas trwania ciąży lub laktacji (tj. w okresie 1 roku po zakończeniu ciąży).
Rak sutka występujący w ciąży (RSC) to rak sutka rozpoznany podczas trwania ciąży.

Sposób sporządzenia wytycznych

Do opracowania niniejszych wytycznych zaproszono badaczy zajmujących się problematyką RSC. Doświadczenia poszczególnych ekspertów oraz wyniki przeprowadzonych przez nich badań omówiono podczas spotkania całej grupy. Następnie, na podstawie dyskusji i uzgodnionych wniosków, opracowano niniejsze wytyczne.

Rozpoznanie

Badanie fizykalne

Badanie gruczołu sutkowego powinno stanowić element pierwszego badania fizykalnego każdej ciężarnej.

Badania obrazowe gruczołu sutkowego i regionalnych węzłów chłonnych podczas ciąży

Każda zmiana w gruczole sutkowym lub w dole pachowym, podejrzana klinicznie lub przewlekle się utrzymująca, wymaga wykonania badań obrazowych oraz - jeżeli te badania nie wskażą na jej niezłośliwy charakter - biopsji.
Po odpowiednim osłonięciu brzucha ciężarnej kobiety możliwe jest wykonanie mammografii, która w minimalnym stopniu zagraża płodowi. Ponieważ jest to jedyna metoda umożliwiająca wykluczenie obecności rozległych mikrozwapnień, należy ją stosować wówczas, gdy to konieczne. Dawka związana z wykonaniem obustronnej mammografii za pomocą nowoczesnego urządzenia wynosi 200-400 mGy. Dawka, na jaką naraża się w takim przypadku płód, jest mniejsza niż 0,5 µGy. Jest to mniej, niż naturalne przybliżone tygodniowe narażenie środowiskowe.
Zastosowanie ultrasonografii (USG) w przypadku raka sutka u ciężarnej nie powinno się wiązać z zagrożeniem bezpieczeństwa płodu. Obraz ultrasonograficzny niektórych zmian widocznych w gruczole sutkowym w okresie ciąży jest nieco odmienny niż u nieciężarnych kobiet.
Brak danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania kontrastu gadolinowego oraz trudności z ułożeniem ciężarnej na brzuchu powodują, że autorzy niniejszych wytycznych nie zalecają stosowania tomografii rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging - MRI) w przypadku RSC.

Weryfikacja rozpoznania

W celu potwierdzenia rozpoznania raka sutka u ciężarnej można wykonać biopsję cienkoigłową. W przypadku raka naciekającego, aby zweryfikować rozpoznanie, konieczne jest wykonanie biopsji gruboigłowej lub pobranie wycinka. Ryzyko utworzenia przetoki mlecznej po takiej interwencji jest niewielkie. Żeby uniknąć błędnej interpretacji oraz fałszywie ujemnych rozpoznań zaleca się przeprowadzenie dodatkowej konsultacji preparatów histologicznych w ośrodku onkologicznym.

Ocena stopnia zaawansowania raka

Ocena stopnia zaawansowania RSC polega na wykonaniu radiogramu klatki piersiowej (z odpowiednią osłoną brzucha), USG brzucha (wątroby) oraz MRI (bez kontrastu) w celu wykluczenia przerzutów w kręgosłupie. W okresie ciąży nie zaleca się wykonywania tomografii komputerowej i scyntygrafii kośćca z uwagi na zbyt dużą dawkę promieniowania. (Nową metodę obrazowania przydatną u ciężarnych opisano w bieżącym zeszycie Med. Prakt. - Onkol., s. 35: "Tomografia rezonansu magnetycznego całego ciała w onkologii" - przyp. red.).

Leczenie

Leczenie kobiet w ciąży chorych na raka sutka powinno (w miarę możliwości) przebiegać zgodnie ze standardowymi protokołami. Zalecane sposoby postępowania przedstawiono w tabelach 1. i 2.

Tabela 1. Zalecane postępowanie w przypadku rozpoznania raka sutka przed 12. tygodniem ciąży

RAK SUTKA guz nieoperacyjny lub duży, lecz operacyjny	RAK SUTKA guz pierwotnie operacyjny
czekać do ukończenia 12.-14. tygodnia	ustalić termin operacji (przy udziale chorej)
1) pierwotne leczenie systemowe	1) operacja
2) operacja (ewentualnie po porodzie)	2) uzupełniająca chemioterapia (według wskazań)
3) poród	3) poród
4) radioterapia (według wskazań)	4) radioterapia (według wskazań)
5) hormonoterapia (według wskazań)	5) hormonoterapia (według wskazań)

Tabela 2. Zalecane postępowanie w przypadku rozpoznania raka sutka pomiędzy 12. a 34. tygodniem ciąży

RAK SUTKA duży, miejscowo zaawansowany guz, operacyjny	RAK SUTKA pierwotnie operacyjny raka sutka
1) pierwotna chemioterapia rozważyć poród po 35. tygodniu ciąży i kontynuację leczenia po porodzie	1) pierwotna operacja rozważyć poród po 35. tygodniu ciąży i kontynuację leczenia po porodzie
2) operacja (ewentualnie po porodzie) rozważyć poród po 35. tygodniu ciąży i kontynuację leczenia po porodzie	2) uzupełniająca chemioterapia w zależności od stopnia zaawansowania choroby (leczenie hormonalne - jeżeli jest wskazane - po porodzie)
3) uzupełniające leczenie systemowe (chemiczne i hormonalne) w zależności od stopnia zaawansowania choroby
4) radioterapia (według wskazań)	3) radioterapia (według wskazań)
5) hormonoterapia (według wskazań)	4) hormonoterapia (według wskazań)

Leczenie miejscowe

Postępowanie chirurgiczne
Operację można wykonać w każdym trymestrze ciąży przy minimalnym ryzyku dla płodu. Można także rozważyć opóźnienie zabiegu do 12. tygodnia ciąży, bowiem ryzyko samoistnego poronienia jest największe w pierwszym trymestrze. Podczas operacji należy w odpowiedni sposób monitorować stan płodu.
U ciężarnych najczęściej wykonuje się mastektomię - prawdopodobnie z powodu obaw związanych z zastosowaniem napromieniania w przypadku leczenia oszczędzającego sutek. Jednakże leczenie oszczędzające (z usunięciem zawartości dołu pachowego) bywa możliwe również w ciąży, zwłaszcza gdy chorobę rozpoznano w trzecim trymestrze lub zaawansowanie raka wymaga uprzedniego wdrożenia leczenia neoadiuwantowego, dzięki czemu leczenie operacyjne będzie realizowane w późniejszym okresie ciąży lub nawet po porodzie.
Szacunkowe zagrożenie płodu związane ze stosowaniem radioaktywnego izotopu technetu w celu oznakowania węzła wartowniczego u ciężarnych chorych na raka sutka jest niewielkie; zdaniem niektórych badaczy biopsja węzła wartowniczego może być wykorzystywana w przypadku RSC. W USA nie dopuszczono natomiast stosowania barwnika (błękitu izosulfanu) u ciężarnych.

Napromienianie
Napromienianie ze źródła zewnętrznego (w ramach leczenia oszczędzającego lub po mastektomii) jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży z uwagi na zagrożenie płodu. Jest ono największe podczas pierwszego trymestru (tj. do zakończenia organogenezy). Leczenie napromienianiem w ramach postępowania oszczędzającego sutek należy opóźnić do rozwiązania ciąży.

Leczenie systemowe

Ogólna częstość występowania wad wrodzonych wskutek stosowania leków cytotoksycznych wynosi około 3%. Ryzyko działania teratogennego zależy między innymi od wieku ciążowego oraz rodzaju przyjmowanego leku. Ryzyko powstania wad wrodzonych w następstwie chemioterapii w pierwszym trymestrze waha się w zakresie 10-20%. W drugim i trzecim trymestrze zmniejsza się do około 1,3%.
Na podstawie dostępnych wyników badań można stwierdzić, że w drugim i trzecim trymestrze ciąży można wdrożyć chemioterapię z udziałem antracyklin (fluorouracyl, doksorubicyna, cyklofosfamid - FAC) w dawkach, jakie są wykorzystywane w przypadku nieciężarnych. Nie należy stosować chemioterapii po 35. tygodniu ciąży, aby nie spowodować neutropenii w okresie porodu.

Inne sposoby leczenia systemowego
Jeżeli planuje się utrzymanie ciąży, nie należy stosować metotreksatu w pierwszym trymestrze, ponieważ lek ten często powoduje poronienie, a także może doprowadzić do powstania zespołu wad wrodzonych. Dane dotyczące przyjmowania innych leków (taksanów, trastuzumabu) w przebiegu RSC są bardzo skąpe.

Leczenie hormonalne
Stosowanie tamoksyfenu u kobiet w ciąży wiązało się w niektórych badaniach z występowaniem wad wrodzonych, dlatego nie zaleca się podawania tego leku ciężarnym. W przypadku wskazań do leczenia hormonalnego powinno się je rozpocząć po porodzie oraz po zakończeniu chemioterapii.

Leczenie wspomagające

U ciężarnych dopuszcza się stosowanie leczenia wspomagającego towarzyszącego chemioterapii z antracyklinami (najlepiej w drugim i trzecim trymestrze). Przyjmowanie kortykosteroidów oraz ondansetronu nie powinno pociągać za sobą znaczącego ryzyka powstania wad wrodzonych u płodu. W pierwszym trymestrze najlepiej unikać stosowania kortykosteroidów.

Leczenie wielospecjalistyczne

Poradnictwo genetyczne

Mutacje genów BRCA1 i BRCA2 odpowiadają za część przypadków raka sutka występujących u młodych kobiet. W Japonii stwierdzono, że w przypadku kobiet dotkniętych RSC, zachorowania na tę chorobę w ich rodzinach były trzykrotnie częstsze niż u kobiet chorujących na raka sutka bez związku z ciążą. Dlatego wszystkim kobietom, u których rozpoznano RSC, zaleca się skorzystanie z poradnictwa genetycznego.

Poradnictwo psychologiczne

Ciężarnym chorującym na raka sutka oraz ich rodzinom należy zapewnić pomoc psychologiczną podczas trwania leczenia oraz porodu. Należy wspomagać chorą i jej partnera, aby umożliwić im całkowite zrozumienie charakteru i konsekwencji leczenia przeciwnowotworowego.

Monitorowanie ciąży

Monitorowanie ciąży w przypadku RSC nie różni się od standardowego sposobu monitorowania ciąży. Przed rozpoczęciem chemioterapii należy wykonać USG płodu, aby ocenić, czy jego rozwój przebiega prawidłowo, oraz ustalić wiek ciążowy. Ocenę wzrostu płodu powtarza się przed każdym kolejnym cyklem chemioterapii. W razie opóźnienia wzrostu, wystąpienia małowodzia lub ciężkiej niedokrwistości matki trzeba przeprowadzić ultrasonograficzną ocenę naczyń pępowinowych (z wykorzystaniem techniki doplerowskiej). W przypadku stanu przedrzucawkowego lub przedwczesnego porodu postępowanie powinno być zgodne z lokalnymi zaleceniami.

Ustalenie terminu porodu

U kobiet dotkniętch RSC można sprowokować poród lub rozwiązać ciążę za pomocą cięcia cesarskiego wówczas, gdy płód osiągnął dostateczną dojrzałość. Termin porodu można wybrać w zależności od wymogów leczenia. W przypadku planowanej po porodzie chemioterapii preferuje się poród siłami natury, bowiem w takich sytuacjach prawdopodobieństwo opóźnienia rozpoczęcia chemioterapii z powodu powikłań poporodowych jest mniejsze niż po cięciu cesarskim. Poród powinien się odbywać w szpitalu dysponującym oddziałem noworodkowym. Ryzyko obecności przerzutów w łożysku jest małe, niemniej jednak odpowiednie preparaty muszą zostać poddane badaniu histologicznemu.
Poród powinien się odbyć około trzy tygodnie po podaniu ostatniej dawki chemioterapii z udziałem antracyklin (ryzyko neutropenii u matki i dziecka jest wówczas małe). Należy także sprawdzić, czy liczba płytek krwi nie powoduje zagrożenia krwawieniem. W razie kontynuowania chemioterapii po porodzie matka nie może karmić dziecka piersią, bowiem większość leków cytotoksycznych i hormonalnych przedostaje się do mleka.

Odległe powikłania dotyczące dziecka

Wczesne, odwracalne następstwa chemioterapii podczas ciąży, obserwowane u noworodka to: niedokrwistość, neutropenia i łysienie. Dane dotyczące odległych skutków chemioterapii prowadzonej w okresie ciąży dla dzieci narodzonych z takich ciąż są niejasne. Wydaje się jednak, że chemioterapia stosowana u kobiet w ciąży (w szczególności w drugim i trzecim trymestrze) nie powoduje istotnych następstw w późniejszym życiu dzieci.

Wnioski

Ciężarna chorująca na raka sutka może być poddana w drugim i trzecim trymestrze chemioterapii opartej na antracyklinach (np. FAC). Ryzyko dla płodu związane z takim postępowaniem jest minimalne.
Wykonanie w okresie ciąży mastektomii lub podjęcie operacyjnego leczenia oszczędzającego sutek jest stosunkowo bezpieczne. U kobiet, u których w badaniu klinicznym nie stwierdza się powiększonych węzłów chłonnych, należy rozważyć zasadność biopsji węzła wartowniczego.
Napromienianie należy opóźnić do rozwiązania ciąży.
Ze względu na niewielką liczbę danych zastosowanie w leczeniu kobiet w ciąży taksanów, trastuzumabu lub tamoksyfenu nie jest zalecane.
Ponadto eksperci zwracają uwagę, że powyższe rekomendacje są oparte przede wszystkim na opisach przypadków, badaniach kliniczno-kontrolnych oraz analizach retrospektywnych.

Opracował lek. Wojciech Wysocki
Konsultował dr med. Krzysztof Krzemieniecki

W oryginale 77 pozycji piśmiennictwa

Komentarz

Rak sutka u kobiet w ciąży (RSC) stanowi istotne wyzwanie diagnostyczne i kliniczne. Wciąż nie ma jednoznacznej opinii, czy jest to ta sama choroba, która dotyka kobiety poza okresem ciąży. Bezspornie istnieją wyraźne różnice biologiczne, głównie na poziomie molekularnym, dotyczące RSC, wywołane między innymi zmianami tła hormonalnego w okresie ciąży. Prowadzone badania wykazały także, że w przypadku RSC guz częściej charakteryzuje się brakiem receptorów estrogenowych, większym stopniem złośliwości oraz naciekaniem naczyń chłonnych i większą ekspresją Ki-67 i P53, przy jednoczesnym braku istotnych różnic w ekspresji genu HER-2/neu w porównaniu z zachorowaniami poza ciążą.

Kontrowersje dotyczą także oceny szans na wyleczenie chorej na RSC. Nowotwór sutka jest w tej grupie chorych później rozpoznawany, co zmniejsza wyleczalność. Badania molekularne wskazują jednak, że sama transformacja komórek nabłonkowych, zmiany w mikrośrodowisku oraz macierzy pozakomórkowej w okresie ciąży mogą prowadzić do wytworzenia się nowotworu bardziej inwazyjnego i o większym potencjale przerzutowania.

Istotnym elementem poprawy sytuacji klinicznej chorych na RSC jest rozpowszechnienie nawyku badania sutków u ciężarnych kobiet przez lekarzy ginekologów. Badanie fizykalne, a niejednokrotnie także ultrasonograficzne, jest utrudnione - z uwagi na anatomiczne i fizjologiczne zmiany w obrębie sutków podczas ciąży - co również ma wpływ na opóźnienie rozpoznania RSC.

Rozpoznanie RSC budzi zrozumiały niepokój i lęk kobiety. Ważnym elementem jest zapewnienie chorej pomocy psychologicznej, a zespół leczący musi jasno przedstawić pacjentce i jej rodzinie dostępne metody terapeutyczne, poinformować o ich ograniczeniach i możliwości działań niepożądanych dla ciężarnej i płodu.

Leczenie chirurgiczne RSC jest możliwe praktycznie na każdym etapie ciąży, natomiast stosowane w chemioterapii leki przeciwnowotworowe wpływają niekorzystnie na rozwijający się płód i najbardziej wskazane wydaje się unikanie ich w trzech pierwszych miesiącach ciąży. W II i III trymestrze wybrane i sprawdzone leki mogą być stosunkowo bezpiecznie podawane. Kontrowersje dotyczą wykorzystywania taksoidów. Nie ma wystarczających danych na temat ich bezpieczeństwa w ciąży. Jednocześnie, znane są pojedyncze doniesienia o bezpiecznym zastosowaniu tych leków u kobiet w ciąży. W przypadkach, w których ich użycie mogłoby znacznie zwiększyć szanse chorej, być może powinno się rozważyć taką opcję. Niedawno opublikowano pierwsze doniesienie o zastosowaniu winorelbiny i trastuzumabu u chorej na RSC. Pacjentka urodziła zdrowe dziecko mimo przyjmowania potencjalnie niebezpiecznych leków. Doniesienie to należy przyjąć z dużą ostrożnością, chociaż pochodzi ono z jednego z uznanych na świecie ośrodków onkologicznych.

Z zasady nie rozważa się stosowania radioterapii w pierwszych sześciu miesiącach ciąży, a nawet w III trymestrze procedura ta wzbudza kontrowersje.

Leczenie chorych na RSC jest złożonym i trudnym zagadnieniem, dlatego powinno być prowadzone w dużych placówkach onkologicznych, tam gdzie jest możliwa szeroka, interdyscyplinarna współpraca doświadczonych lekarzy, co może zapewnić bardziej kompleksowe podejście i skuteczność postępowania.

dr med. Krzysztof Krzemieniecki
z Kliniki Nowotworów Głowy i Szyi Centrum Onkologii Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Krakowie

---