Biochemia układu nerwowego

Układ nerwowy rozpatrywany jest trójtorowo: fizjologia układu nerwowego i niektóre

zachowania behawioralne związane z neurofizjologią, molekularne i biochemiczne aspekty

oraz ściśle kliniczne zagadnienia.

Neurony można podzielić na 3 grupy:

· sensoryczne- odbierają albo same albo z komórek receptorowych sygnał zewnętrzny lub wewnętrzny i przekazują go do układu nerwowego. Istnieje spór czy wypustki to dwa aksony czy jest to rozgałęziony akson. To powoduje, że przy narządach zmysłów neurony sensoryczne pod względem kanałów jonowych zachowują się troszkę inaczej niż inne neurony

· motoryczne(lokomocyjne)- przekazują sygnały do wykonania przez mięśnie zarówno te które obsługujemy świadomie(m. poprzecznie prążkowane) jak i niezależne od nasze woli (układ sympatyczny i parasympatyczny- m. gładkie i fibroblasty). Do tej grupy należą też tzw. neurony pośredniczące o standardowej budowie (chociaż formalnie nie kontaktują się z mięśniami i innymi efektorami)- posiada największe najbardziej rozbudowane ciało komórki neuronów, dendryty wypustki zbierające informacje, jeden długi akson (najdłuższy 1,5m), który jest podłączony do efektora (daje efekt).

· wielopolarne- zaliczane są neurony szarej substancji mózgowej tworzące sieci

neuronalne; akson nadaje kierunek pracy sieci neuronalnej

Podstawą funkcjonowania neuronów są kanały jonowe odpowiednio zróżnicowane co do funkcji. Muszą utrzymać (+) na zewnątrz neuronu a (-) w środku oraz częściowo utrzymać polaryzację- ciało neuronu ma ładunek (-) a wypustki na końcu mają (+)- jest to podwójna polaryzacja → neuronu jako całości i zewn/wnętrze błony.

Dwa podstawowe typy kanałów to są kanały K+ (poza narządami zmysłów są cały czas

otwarte i pracują płynnie wymieniając K w czasie przepływu potencjału elektrycznego przez

wypustki neuronów) oraz ich przeciwkanały- kanały Na+. Wyróżniamy 3 grupy tych kanałów

Na+: otwierane potencjałem (kiedy zmienia się polaryzacja błony kanał ulega otwarciu lub zamknięciu w zależności od typu neuronu), kanały otwierane ligandem (neurotransmiterem albo neurohormonem lub w przypadku neuronów czuciowych sygnałem zewnętrznym (światło, dźwięk), kanały otwierane sygnałem wewnątrzneuronalnym (tzw. wtórny przekaźnik

w procesie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej). (Budowa wszystkich typów kanałów na egz.-

budowa kanałów Na, K, Ca, Cl).

Kanał Na reagujący na zmianę potencjału

Stanem wyjściowym jest kanał zamknięty ale aktywny. Jeżeli jest brak bodźca (polaryzacja błony, ligandu, sygnału) jest kanałem nieaktywnym. Kiedy następuje wymuszenie przepływu sygnału- zamknięty aktywny kanał otwiera się. Po przepłynięciu porcji jonów Na kanał otwarty staje się nieaktywny- musi być aktywowany żeby mógł zareagować. Kiedy jest zamknięty aktywowany może się otworzyć itd. Cykl przebiega mniej więcej w ten sam sposób: kanał jest zamknięty ale aktywny- dociera sygnał w postaci zmiany polaryzacji błony, ligandu i kanał się otwiera; w momencie kiedy ustąpi działanie sygnału kanał staje się nieaktywny itd.- kolejny sygnał- zamknięty ale aktywny, otwarty po przepływie sygnału nieaktywny. Kanały Na sterowane zmianą polaryzacji błony posiadają swojego rodzaju odbiorniki (sensory) zmiany polaryzacji błony- jest to specjalna domena w podjednostkach kanału Na, która czuje zmianę polaryzacji błony.

Z kanałów nietypowych należy wyróżnić kanały posiadające „kulkę na łańcuchu”, które są nie tylko otwierane ale i zamykane tą cząsteczką w formie globularnej, która fizycznie zatyka kanał. Posiadają sensor dla tej kulki na łańcuchu- istnieje filtr pozwalający selekcjonować jony przepuszczane przez dany kanał.

Inne kanały rzadko spotykane- kanały typu shakera. Posiadają dwie podjednostki, z których jedna jest klasycznym kanałem a druga ruchomym trzpieniem, który powoduje zamknięcie lub otwarcie. Kanał jest zamknięty kiedy trzpień jest głęboko wsunięty, otwarty kiedy trzpień wysuwa się na zewnątrz komórki. Ciekawą właściwością tych kanałów jest to, że potrafią się one otwierać stopniowo a nie tak jak jest przy innych kanałach gdzie jest to proces dwustopniowy (kanał może być albo otwarty albo całkowicie zamknięty). Zachodzi tu stopniowe otwieranie się, przesuwanie podjednostki ruchomej. Naukowcy twierdzą, że ta cecha jest ściśle powiązana za pamięć krótko- i długotrwałą oraz za proces efektywnego uczenia się. Kolejną cechą związaną z kanałami jest ich rozmieszczenie. Z reguły kanały rozmieszczone są stosownie do typu aksonu. W aksonach niemelinowanych rozmieszczone są mniej więcej równomiernie (dotyczy to głównie kanałów sodowych) natomiast w aksonach melinowanych (motoryczne lub występujące w sieciach neuronalnych szarej substancji) istnieją pogrupowania w węzłach Ranviera, które zapewniają prawidłowe jonowe funkcjonowanie aksonów.

Dla prawidłowego funkcjonowania aksonu jako całości konieczne są elementy architektury molekulanej neuronów, które obejmują dwie grupy białek:

· białka strukturalne- tubulina, który tworzy struktury łączące dendryty z ciałem komórki i ciało komórki z aksonem i z synapsą; tubulina jest heterodimerem zbudowanej z podjednostki α i β; prawdopodobnie aranżuje się ona samoistnie w momencie dojrzewania posttranslacyjnego i tworzy rurki tubulinowe zwane protofilamentami, stabilizowane przez białko dyneinę (dyneinę konstrukcyjną), która z kolei łączy protofilamenty tworząc architekturę wewnętrzną dendrytów i aksonów.

· białka motoryczne poruszające się po tych protofilamentach; wyróżniamy dwie grupy: kinezyny (poruszają się od końca (-) do (+) czyli od ciała komórki na zewnątrz) i dyneiny z grupy dynein ruchomych, które przemieszczają to co transportują w odwrotną stronę- z peryferii do ciała komórki. W ten sposób transportowane są pęcherzyki z neurotransmiterem(szczególnie ważne dla aksonu) oraz organella (mitochondria- musi działać wymiana mitochondriów na najbardziej aktywne, które muszą działać w pobliżu synapsy gdzie jest kumulacja działań energetycznych neuronu; rybosomy w neuronach z neurotransmiterami peptydowymi, które służą do syntezy białek). Białka motoryczne używają energię przede wszystkim w postaci ATP. Kinezyny należą do białek kroczących- poruszają się po mikrotubuli przez dostawienie nóżki. Rozróżniamy kinezyny szybkie, wolne i pomocnicze. Kinezyny występujące w neuronach są heterotetramerami i składają się z dimeru, który posiada właściwości ATPazy i równocześnie znajduje się domena łącząca to co jest transportowane- pęcherzyk z neurotransmiterem. Natomiast na końcach nóżek znajdują się domeny globularne kroczące, które są cięższe od domen niosących i ATPazowej. Powodują one dostawianie nóżek na skutek zmian konformacji trzeciorzędowej białka. Dyneiny zachowują się jak toczące się koło (nie kroczą). Jeden typ to dyneiny, które przetaczają się a druga grupa posiada kotwiczkę, która odczepia się co umożliwia ruch.

Neurotransmisja

Neuron klasyczny zawiera neurotransmitery niskocząsteczkowe (aminy aromatyczne,

aminokwasy). Neuropeptydowy neuron- używa peptydów jako neurotransmiterów. Różnica obejmuje funkcjonowanie samej synapsy. Pierwsze etapy klasycznej neurotransmisji i neuropeptydotransmisji są takie same. Musi zajść synteza neurotransmitera, jego konwersja do formy aktywnej i zapakowanie do pęcherzyka wydzielniczego (synaptycznego), transport aksonem do synapsy (kinezyny). Różnica pojawia się na procesach zachodzących w synapsie. Klasyczne niskocząsteczkowe transmitery mają trzy etapy: są przechowywane i transportowane w obrębie samej synapsy (jak się zbliża bodziec muszą zostać dotransportowane do błony presynaptycznej). Przechowywanie polega na tym, że w obrębie tych mikrotubul są miejsca gdzie gromadzone są na zasadzie upakowań pęcherzyków neurosynaptycznych. Ponieważ są niskocząsteczkowe obserwuje się zjawisko przeciekaniaczęść neurotransmitera wycieka nie powodując żadnego efektu (zbyt mała ilość). Synapsa jest zdolna do uzupełniania neurotransmiterów- pierwsza różnica w neurotransmisji pomiędzy neuroem klasycznym a neuropeptydowym. Druga różnica- te neurotransmitery po zadziałaniu na błonę postsynaptyczną są wchłaniane z powrotem do neuronu bez względu na to czy uległy zmanie na skutek działania na tą błonę czy nie. Mogą zostać wykorzystane w nowej syntezie lub systemem transportu zwrotnego wracają do ciała neuronu gdzie są przerabiane, rozkładane. W przypadku neuropeptydów zachodzi tylko przechowywanie i transport do błony presynaptycznej. W momencie kiedy neuropeptyd zostanie wydzielony i zasymuluje błonę postsynaptyczną jest rozkładany- nie wraca, a ponieważ jest duży więc nie ma potrzeby uzupełniania.

Pęcherzyki synaptyczne

Pęcherzyki synaptyczne obudowane klatryną ( białko triskelionowe- składające się z 3

łańcuchów ciężkich oraz 3 łańcuchów lekkich, które tworzą węzeł tych łańcuchów ciężkich; łańcuchy ciężkie mają na końcach domeny globularne terminalne, które z jednej strony służą utrzymaniu łańcuchów lekkich i integralności triskelionu a z drugiej- aranżują spinanie się triskelionów między sobą i aranżację pęcherzyka transportowego (neurosynaptycznego). Etapy pobudzenia synapsy:

· stan spoczynku- zarówno akson jak i dendryt mają spolaryzowane błony, akson ma zgromadzone pęcherzyki z neurtransmiterem

· pobudzenie- do synapsy dociera pobudzenie albo w formie ligandowej albo sygnałowej lub najczęściej zmiana polaryzacji błony; pęcherzyki synaptyczne zbliżają się do błony presynaptycznej i następuje integracja z błoną- przygotowanie do wydzielenia. Działają pompy wapniowe w synapsie, następuje wrzucenie dużej ilości Ca do wnętrza synapsy a pojawienie się tego Ca powoduje uwolnienie neurotransmitera.

· neurotransmiter wędruje do receptorów błony postsynaptycznej

· uruchomienie zmian w błonie postsynaptycznej (depolaryzacja błony lub kaskada transmisji sygnału-receptor uruchamia białka G lub fosfolipazy β lub γ albo inny system typowy dla dendrytu na który został przekazany sygnał)

Proces transportu zwrotnego u neurotransmiterów klasycznych- powrót neurotransmitera po pobudzeniu błony postsynaptycznej do synapsy. W momencie kiedy nastąpiła stymulacja i neurotransmiter został wydalony do szczeliny synaptycznej (zadziałał na błonę postsynaptyczną), jest uwalniany z receptorów postsynaptycznych i z udziałem jonów Na (kotransport) wraca do synapsy. Aby zrównoważyć te wprowadzone jony Na razem z wracającym neurotransmiterem działa pompa Na/K, która przywraca równowagę Na/K naruszoną na skutek transportu zwrotnego. Układ nerwowy jest mocno energochłonnypochłania energię cały czas- przy syntezie neurotransmiterów, przy szykowaniu pęcherzyków do działania, przy przywracaniu gradacji Na i K pomiędzy synapsą a otoczeniem.

Etapy działania pęcherzyka synaptycznego

Pęcherzyk synaptyczny posiada białka umożliwiające rozpoznanie błony presynaptycznej, posiada transporter neurotransmitera, ATPazę typu V (razem z transporterem jonów Ca zapewnia odpowiednie stężenie jonów wewnątrz pęcherzyka synaptycznego), transporter ATP (kontroluje poziom neurotransmitera w pęcherzyku oraz proces przyłączenia pęcherzyka do błony presynaptycznej). Proces ten można podzielić na osiem etapów:

· przygotowanie pęcherzyka do działania ( jeżeli długo przebywa w synapsie to uzupełnienie neurotransmitera jeżeli krótko to ma wystarczający poziom neurotransmitera); wiąże się to ze zużyciem energii oraz z pracą pompy antyportowej neurotransmiter/H+

· przemieszczenie z systemem kinezynowym i/lub kinezynowo dyneinowym pęcherzyka z neurotransmiterem do sfery działania- w pobliże błony presynaptycznej

· zadokowanie pęcherzyka na błonie presynaptycznej

· pobranie jonów Ca2+

· uwolnienie neurotransmitera;

· w momencie kiedy pęcherzyk jest pusty rozpoznaje to klatryna, opłaszcza pęcherzyk; klatryna powoduje endocytozę pęcherzyka i jego powrót do części centralnej synapsy;

· następuje przywrócenie równowagi jonowej w pęcherzyku,

· pobranie energii i pęcherzyk z tzw. pustego pęcherzyka neurotransmiterowego z powrotem napełnia się neurotransmiterem chyba, że jest bardzo zużyty to jest rozkładany a na jego miejsce napływają pęcherzyki z ciała komórki.

Proces dokowania ( zawsze na egzaminie!!)- kluczowy dla funkcjonowania synapsy. Od

strony pęcherzyka neurotransmiterowego mamy następujące białka:

· synaptofizyna- białko dimeryczne

· synaptobrewina- (białko WAMP) wbija się w błonę presynaptyczną

· synaptotagnina- białko monomeryczne

Synaptobrewinie i synaptotagninie albo tylko synaptobrewinie pomaga białko RAB 3- rozpoznanie białek kotwiczących. 4 w/w białka znajdują się na pęcherzyku synaptycznym. W błonie presynaptycznej oczekuje na nich kompleks odpowiadający, komplementarny do tych białek→ synaptofizynie odpowiada dimeryczna synaptoporyna, natomiast synaptobrewinie, RAB 3 i synaptotagninie odpowiada kompleks białek monomerycznych syntaksyny i neureksyny. Kiedy od strony pęcherzyka synaptobrewina RAB 3 i synaptotagnina łączą się z syntaksyną i neureksyną to jedna z domen synaptotagniny naciska na receptory kanału jonowego i powoduje uwolnienie dodatkowej porcji jonów Ca z przestrzeni międzybłonowej potrzebnej do otworzenia pęcherzyka i uwolnienia neurotransmitera. Istnieją białka wspomagające i białka porządkujące od wnętrza synapsy powierzchnię błony presynaptycznej. Reakcja błony postsynaptycznje przebiega według schematów sygnalizacji komórkowejneurotransmisja polegająca na depolaryzacji błony, neurotransmisja polegająca na współpracy z białkami G, które otwierają kanały i neurotransmisja białka G i wtórne przekaźniki(często wzmacniają efekt w błonie postsynaptycznej).

Neurotransmiterów znanych jest kilkadziesiąt- aminy, złożone pochodne aminokwasów (serotonina pochodząca od Trp- przykład gdzie prosta modyfikacja wymaga kilkuetapowego procesu enzymatycznego). Substancje neurotransmisyjne zwłaszcza niskocząsteczkowe nie mogą się pojawiać w sposób czysto przypadkowy co jest domeną zewnętrznego pobudzania układu nerwowego (związki narkotyczne). Neuropeptydy najczęściej syntetyzowane są wspólnie z hormonami lub neurohormonami- syntetyzowany jest prekursor wieloskładnikowy (endorfiny funkcjonujące w neuronach neuropeptydowych syntetyzowane są razem z kortykotropiną oraz lipotropinami). Endorfiny odpowiadają za odczuwanie przyjemności w centralnym układzie nerwowym co związane jest ze zwiększeniem aktywności organizmu a kortykotropiny i lipotropiny pomagają uruchomić zapasy energetyczne żeby zapewnić prawidłowe funkcjonowanie organizmu.

Najważniejsze typy synaps

Pierwsze dwie grupy związane z aminami.

· synapsy noradrenergiczne- klasycznym neurotransmiterem jest norepinefryna; klasyczne funkcjonowanie- synteza w ciele albo w synapsie, przygotowanie pęcherzyka do działania, wydzielenie, noradrenalina po działaniu wraca do synapsy udziałem mitochondriów jest albo rozkładana albo wraca do pęcherzyków synaptycznych i cykl się zamyka.

· synapsy dopaminergiczne- działają mniej więcej tak samo; neurotransmiterem jest dopamina lub jej analog; etapy jak wyżej; kontrola przez system MAO- system oksydaz monoaminowych

· synapsy aminokwasowe- GABAergiczne i glutaminergiczne; różnicą w stosunku do synaps aminowych jest fakt, że aminokwasy są ogólnym produktem szlaków metabolicznych- nie ma problemu, że neurotransmitera może być za dużo i potrzebny jest system kontrolny MAO; tutaj jest dość komórek, które nadmiar aminokwasu rozłożą; kontrolę proadzą komórki glejowe, które współuczestniczą w uzupełnianiu poziomu Glu, Gln, GABA i równocześnie kontrolują ich poziom w otoczeniu neuronów GABAergicznych i glutaminergicznych. Najważniejszą cechą metabolizmu komórek glejowych jest tzw. uproszczony cykl transaminacji i w jego ramach mamy syntezę kwasu GABA, Gln i Glu. Synapsy GABAergiczne są synapsami homogennymi- działa tam tylko kwas GABA, jeden rodzaj receptora. W przypadku synaps glutaminergicznych mamy różne typy receptorów (postsynaptyczne MMDA, które reagują na pewne typy związków stymulujących; receptory typu kainowego- kw. kainowy działa na nie stymulująco, receptoty typu AMPA, receptory metabotropowe gdzie działa np. kw. lipotenowy)

· synapsy cholinergiczne- są odrębnym typem mimo, że zachowują się jak synapsy neurotransmiterów klasycznych, niskocząsteczkowych czyli amin i aminokwasów. Schemat jest taki sam tyle, że ligand w szczelinie synaptycznej ulega zmianieacetylocholina, która jest ligandem, nerotransmiterem jest rozkładana na cholinę i octan. Octan nie jest ponownie pobierany, pobierana jest tylko cholina, która w synapsie jest acetylowana i po acetylacji jako acetylocholina wraca do pęcherzyka i cykl się powtarza. Pojawia się tu etap rozkładu. Nie tylko komórki glejowe metabolizują kwas gamma aminomasłowy i Glu, Gln ale też sam akson dokonuje syntezy, która jest sprzężona w bardzo precyzyjny sposób pomiędzy aksonem a komórkami glejowymi. Okazało się też, że istnieją w mózgu takie momenty neurotransmisji kiedy neurotransmiterem jest NO. Tyle tylko, że okazało się, że nie jest to przekaz bezpośredni tylko tzw. transport zwrotny- w neuronach opartych o kw. glutaminowy NO pojawia się jako wtórny sygnał, który stymuluje zwrotnie synapsę i transmisję presynaptyczną. Pojawiła się koncepcja messengerów zwrotnych- transmisja synaptyczna może być wzmacniana nie tylko przez siłę sygnału wychodzącego z synapsy i błony presynaptycznej ale przez siłę wzmocnienia zwrotnego pochodzącą z pobieranych także przez błonę postsynaptyczną kanałami wapniowymi dużą ilość jonów Ca. Z tymi badaniami powązane są również badania dotyczące procesów uczenia się. Z procesami uczenia się związane są neurony wspomagające dwóch typów- inhibitory pobudzające (pobudzają synapsę właściwą przy pomocy odpowiednich ligandów, neurotransmiterów) i kaskady cAMP wzmacniającej efekt pracy synapsy przez wzmożone wyrzucanie jonów potasowych. W ten sposób prawdopodobnie działa pamięć krótkotrwała i pamięć szybka. Istnieje też możliwość działania odwrotnego a mianowicie hamowania aktywności, czyli spowalnianie działania synapsy neuronu presynaptycznego. W tym przypadku przypuszcza się, że chodzi o pamięć długotrwałą i spadek aktywności neuronów inhibitorowych powoduje zanikanie pamięci. Naruszenie równowagi tych dwóch typów neuronów powoduje sklerozę. Ponadto synapsa może być łączona normalnymi komunikatorami międzykomórkowymi- tzw. złącza komórkowe- wtedy przekaz jest nie tylko przez szczelinę presynaptyczną ale praktycznie przez kanał między komórkami. Znaczenia tego odkrycia na razie nie znaleziono.

Narządy zmysłów

Oko

Siatkówka- dwa typy komórek światłoczułych w naszym oku- czopki i pręciki, które pochodzą z przekształconych aksonów. Zasada reakcji na światło związana jest ściśle z rodopsyną- białko opsyna osadzone w elementach światłoczułych komórek siatkówki razem z przyłączonym retinalem w różnych konformacjach co pozwala na widzenie czarno białe, intensywności światła (kontury powierzchni) oraz na widzenie barwne. Aby odbierać światło, kontury, ruch ważne są pręciki a jeśli chodzi o kolory to czopki, które co prawda mają mniej elementów światłoczułych ale są wrażliwe na kolory. Jeśli chodzi o proces reakcji na światło to jest to tzw. proces rodopsynowy, który obejmuje cykl przemian biochemicznych (egz!!!!)- obejmuje 3 cykle białkowe i cykl błonowy. Pierwszą reakcją jest pobudzenie rodopsyny przez światło- w momencie kiedy jest pobudzona następuje interakcja z transducyną, która odłącza GDP, przyłącza GTP i rozpada się na dwie grupy podjednostek: podjednostkę GTPazową α oraz podjednostkę właściwą pobudzającą

następny cykl czyli fosfodiesterazę- podjednostkę β współpracującą z podjednostką γ.Zdysocjowane podjednostki transducyny pobudzają cykl fosfodiesterazowy gdzie następuje oddysocjowanie podjednostki fosfodiesterazy γ i aktywowane w ten sposób podj α i β razem powodują zmianę funkcjonowania kanału- nie otworzenie kanału a zamknięcie kanałów Na przede wszystkim i Ca. W momencie kiedy bodziec przejdzie przez komórkę sensoryczną do podjednostki fosfodiesterazy α i β przyłączają się podjednostki γ i następuje stan oczekiwania na bodziec. W tym czasie podobna rzecz dzieje się w transducynie- wszystkie trzy podjednostki łączą się i czekają na bodziec ponownie pobudzonej rodopsyny. Rodopsyna odbudowuje się z pomocą odpowiedniej kinazy białkowej i ATPazy czyli następuje zmiana konformacji retinalu. I znowu- pobudzenie przez światło, rodopsyna pobudzona, pobudzenie transducyny, pobudzenie fosfodiesterazy, działanie na kanały, które się zamykają. W momencie kiedy cały system jest nieaktywny działa cyklaza guanylanowa, która powoduje uwolnienie cGMP i otworzenie kanału kiedy system rodopsyna, transducyna, fosfodiesteraza jest nieaktywny. Sumarycznie sprowadza się to do bardzo prostego schematu- w momencie kiedy mamy pobudzenie- kanały Na zamykają się (nie tak jakw normalnych neuronach dzie następuje otwarcie kanałów sodowych) co jest sprzężone z funkcjonowaniem kanałów potasowych. Jeśli chodzi o związek długości fali światła z rodzajem rodopsyny to przedstawia się to następująco: światło czerwone- pobudzenie pasma rodopsyny albo lumirodopsyny; niebieskie- lumirodopsyna i meta rodopsyna; zielone- obie metarodpsyny (?) Dla soczewki kluczowe jest właściwe funkcjonowanie warstw zrogowaciałych- gdzie kluczowym białkiem jest krystalina (czyni soczewkę i przednią część rogówki przezroczystą). Jakiekolwiek zakłócenia związane z ciśnieniem śródgałkowym, ciśnieniem w komorze przedsoczewkowej oraz zakłócenia biosyntezy białka powodują, że możemy mieć problemy z kształtem soczewki (krótkowzroczność, dalekowzroczność, astygmatyzm itd.). Przy dysfunkcjach krystaliny mamy zanikanie przezroczystości soczewki- zaćmę. W tej chwili przypuszcza się, że jest to związane z gospodarką jonami- Na, K, Cl, HCO3 -. Niektórzy badacze uważają, że obie komory oka- przed soczewką i ciało śródoczne- posiadają własny system transportu HCO3 -, który pozwala prawidłowo funkcjonować soczewce i gałce ocznej. Charakterystyczny jest bardzo specyficzny metabolizm gałki ocznej (trochę podobnie jak w przypadku erytrocytów)- uproszczony metabolizm cukrowy. Zarówno soczewka jak i wnętrze oka mają tylko fragment procesu glikolizy- przekształcenie glukozy do glukozo-6- fosforanu i

glukozo-laktonu, który jest wycofywany z oka i przekształcany przez tkanki otaczające, natomiast energia uzyskana z tych procesów jest wystarczająca dla funkcjonowania oka. Drugim procesem jest przekształcanie glukozy przez sorbitol we fruktozę i fruktoza jest podstawowym cukrem, który jest następnie metabolizowany normalnie (końcówka glikolizy i cykl kwasów trójkarboksylowych). Dlatego też przy problemach z ciśnieniem oka bardzo pomaga alkohol- sorbitol podawany ludziom i dlatego znakomicie działa miód, który ma bardzo dużo fruktozy.

Zmysł węchu

Komórki węchowe również wykształcają się z neuronów jak komórki wzrokowe jednak mają nieco inną aranżację gdyż odbieraja nie bodziec fizyczny a konkretny związek chemiczny, który zachowuje się jak ligand w kaskadzie sygnalizacji komórkowej. Warstwa śluzu w nosie pełni funkcję selektora- pozwala niektórym zapachom dotrzeć od razu do receptorów, niektóre zapachy są transportowane przez białka receptorowe, pozostałe są modyfikowane przez enzymy modyfikujące, które uwalniają zmodyfikowany ligand zapachowy i dopiero może on zadziałać na receptor. Prawdopodobnie bezpośrednie działanie na receptory mają związki kluczowe dla naszego działania i bezpieczeństwa np. siarkowodór wykrywamy od razu (ostrzegał nas kiedyś przed zapachem zepsutego mięsa), feromony (konieczność rozmnażania) a wszystkie pozostałe zapachy to cechy indywidualne w czym udział biorą białka wiążące. W komórce zapachowej zachodzą dwa typy reakcji. Pierwszy typ związany jest z kaskadą fosfolipazy C- związek zapachowy działa na receptor, na białka G, które aktywują fosfolipazę C, która uwalnia 3-fosfoinozytol- ten z kolei działa jako sygnał wewnątrzkomórkowy i otwiera kanały Ca- Ca dostaje się do środka i komórka węchowa czuje (następuje depolaryzacja). Druga kaskada to jest działanie zapachów (ligandów zapachowych) na receptor, na białka G i na cyklazę adenylanową. Cyklaza wiąże się jako sygnał wtórny wewnątrzkomórkowy z kanałem Na- pobór jonów Na, depolaryzacja błony- czujemy zapach.

Zmysł smaku

Mechanizm działania jest podobny chociaż tutaj mamy do czynienia z przekształconymi komórkami nabłonka, które tworzą kubki smakowe i do tych komórek nabłonka dobiegają dopiero neurony czuciowe. Obecnie wiadomo już, że na języku nie ma kubków na konkretny smak- wszystkie kubki są mieszane tylko maja przewagę komórek reagujących na konkretny smak. Ponadto wykryto piąty smak- smak mięsny, który rozpoznaje nukleotydy. Mechanizm rozpoznawania nukleotydów nie jest jeszcze poznany. Smak najszybciej wykrywany to smak słony. Mechanizm działania jest bardzo prosty. Duże stężenie jonów Na w stosunku do fizjologicznego powoduje, że wnikają one do komórki czującej smak słony i zmieniają działanie trzech pomp- pompy antyportowej Na/K, niezależnie działających kanałów Na i K oraz kanału Ca. Zmiana relacji Na/K powoduje depolaryzację błony co pobudza neuron, który odbiera sygnał od komórki sensorycznejczujemy smak słony. Wykrywanie substancji słodkich- monosacharydów odbywa się poprzez kaskadę białka G z cyklazą adenylanową; cAMP powoduje aktywację kanałów K co powoduje zmianę polaryzacji błony, jony Ca i pobudzenie neuronu, który komunikuje się z komórką czującą smak słodki. Prawdopodobnie komórki czujące smak słodki mają alternatywne receptory na ligandy, które nie mają smaku słodkiego, gdzie następuje kaskada fosfolipazy C i reakcja polegająca wyłącznie na pobraniu jonów Ca (nie depolaryzacja błony)- czujemy, że coś nie jest słodkie ale też nie odczuwamy goryczy przykrej. Dla goryczy przykrej mamy dwa niezależne systemy czucia. System białka G sprzężony z fosfolipazą C (mechanizm pobudzenia komórki nerwowej na zasadzie uwolnienia jonów Ca z zapasów własnych komórki sensorycznej i jony Ca pobudzają reakcję synaptyczną. Drugi typ reakcji oparty jest o transducynę i jest to białko albo bardzo podobne do transducyny oka albo białko o charakterze kinazy białkowej (na razie tego nie wiadomo). Białko to powoduje bodziec ale nie w oparciu o Ca własny komórki sensorycznej ale w oparciu o jony Ca pobierane z zewnątrz. W tym miejscu jest spór jakiego typu ligandy smaku gorzkiego w ten sposób działają. Smak kwaśny- zmiana stężenia jonów H+. Smak mięsny wciąż jest badany.

Narząd słuchu

Komórki działają podobnie jak komórki smakowe z tym, że reagują one nie na bodziec chemiczny tylko na bodziec fizyczny- fale dźwiękową. Mechanizm jest stosunkowo niejasny. Wiadomo, że obejmuje on trzy procesy. Po pierwsze w błonie, w której osadzone są rzęski czuciowe następuje pobranie jonów potasowych co prawdopodobnie automatycznie powoduje depolaryzację błony. Drugie zjawisko wynika w sposób pośredni z pojawienia się jonów K i jest to pobranie dużej ilości Ca z zewnątrz komórki. Trzecie zjawisko- interakcja pomiędzy własnymi jonami Ca a pompą K i Ca usuwającą K i Ca z komórki słuchowej. Rzęski w kępkach odbierających dźwięki- aranżacja dwóch typów rzęsek; rzęski dłuższe, które są stabilne i krótsze, które są ruchome. Krótsze posiadają domenę elastyczną podobną do domeny elastycznej w miozynie. Ta domena łączy się z białkiem motorycznym prawdopodobnie z dyneiną i równocześnie powoduje otwieranie kanałów potasowych. Stosownie do proporcji długości, ilości domen elastycznych, ilości białek motorycznych całość działa jako rzecz zblokowana tzw. kinocilium. Proporcja kinocilium (rzęsek dłuższych) do stereociliów (rzęsek krótszych) decyduje o tym jakie komórka słuchowa odbiera wysokości tonów i częstotliwości tonów.

Patologie układu nerwowego i narządu zmysłów

Patologie tego rodzaju związane są często z patologiami ogólnymi a tylko w jednym przypadku są ściśle przypisane układowi nerwowemu (mutacje w obrębie synaps). W przypadku mutacji i nieprawidłowego funkcjonowania synaps dopaminergicznych pojawia się schizofrenia. Ostatnio schizofrenii nie uważa się jako jednolitej choroby a dopuszcza się, że schizofrenia zależy nie tylko od mutacji w obrębie synaps dopaminergicznych ale także GABAergicznych i serotoninergicznych. Niektóre grupy schizofrenii są dużo łagodniejsze np. mutacje w obrębie synaps serotoninergicznych. Z synapsami dopaminergicznymi wiąże się także choroby afektywne- manie prześladowcze.

Choroba Parkinsona dotyczy prawdopodobnie synaps GABAergicznych i dopaminergicznych

ale nie w substancji szarej tylko w móżdżku, który odpowiada za właściwości ruchowe. Kolejna grupa chorób to wszelkiego rodzaju migreny, które wiążą się z synapsami serotoninergicznymi.

Dopóki nie przebadano dokładnie złogów amyloidowych (złoża białka w neuronach),

chorobę Alzheimera uważano za wynik mutacji w obrębie synaps cholinergicznych (działają z neurotransmiterem acetylocholiną). W tej chwili chorobę Alzheimera uważa się za klasyczny przykład choroby wielokierunkowej gdzie złoża amyloidowe pojawiają się w ostatniej fazie choroby. Poza dysfunkcją synaps cholinergicznych choroba ta jest przykładem serpinopatii (zakłócenia syntezy inhibitorów enzymów proteolitycznych) a także zakłócenia kaskady dojrzewania proteolitycznego białek. Kolejna grupa chorób to tzw. miastemie- wiążą się z zakłóceniem funkcjonowania synaps nerwowo- mięśniowych- niemożność pobudzania mięśni do skurczu.

Pląsawice (głównie Huntingtona) związane są z synapsami dwóch rodzajów: GABAergiczne i

glutaminergiczne- niemożliwość utrzymania stabilnego napięcia mięśni (drgawki). Pląsawice

rozróżnia się w zależności od tego, które typy synaps są mocniej zdegenerowane i czy są one

związane także z synapsami nerwowo- mięśniowymi.

Zakłócenia w działaniu synaps neuropeptydowych związane są z padaczką, śpiączkami pochodzenia endogennego oraz hipoglikemią dziedziczną- w/w przypadki to czyste neuropatie.

Ponadto z funkcjonowaniem neuronów mogą wiązać się następujące uszkodzenia

patologiczne

· syndrom antyfosfolipidowy- zakłóca autonomiczną pracę serca, pojawianie się na zasadzie syndromu autoagresywnego dużej ilości przeciwciał przeciwko kardiolipinie i przeciwko syntetazie kwasu lizobifosfatydowego.

· kanałopatie- uszkodzenia w strukturze białkowej kanałów lub podjednostek kanałów; do tej grupy należy m.in. stwardnienie rozsiane

· choroby związane z kanałami w obrębie szczeliny synaptycznej-wiążą się z mutacją białka CFTR (specyficzne białko błony postsynaptycznej, które jest jednoznacznie związane ze stwardnieniem rozsianym)

· choroby neurologiczne ekscytotoksyczne - wiążą się one z nieprawidłowym poziomem (najczęściej zbyt wysokim stężeniem) neurotransmiterów lub nieprawidłowym pobieraniem zwrotnym neurotransmiterów. Są to 3 grupy chorób tzw. amiotropie- niezdolność pewnych grup mięśni do reakcji na bodziec nerwowy, niektóre stany epileptyczne i niektóre tzw. wrodzone degeneracje obszarów mózgu.

· syndrom zmęczenia- ok. 30 syndromów (Ashera, Pendreda?) - zakłócone są białka odpowiedzialne za wiązanie pęcherzyka z neurotransmiterem do błony presynaptycznej a dodatkowo prawdopodobnie zakłócone są niektóre białka w komórkach glejowych

· syndrom permanentnego świądu- zakłócone są receptory opioidowe, receptory histaminowe, hormony wazokonstrykcyjne (powodują obkurczanie się naczyń)

· bezsenności (ansomie)- dochodzi przede wszystkim do zakłócenia sieci neuronalnych i niemożność prawidłowego kojarzenia się neuronów między sobą. Część bezsenności powiązana jest ze zmianami w komórkach węchowych

· nieprawidłowe widzenie barw- jeżeli mamy nieprawidłowy odbiór barwy czerwonej (pigment czerwony rodopsynowy jest na niewłaściwym poziomie) mamy tzw. trichomację (daltonizm); jeżeli jest nieprawidłowy poziom rodopsyny odbierającej kolor zielony- deuteroanomalia. Natomiast jeśli uszkodzony jest pigment odbierający światło niebieskie- dichromacja. Jeżeli równocześnie uszkodzony jest czerwony i zielony- protanopia, jeśli zielony i niebieski- deuteranopia. Dotychczas nie stwierdzono jednoczesnego uszkodzenia zielonego i niebieskiego. · zakłócenia pamięci związane są z kinazami białkowymi, z równowagą systemu Ca wolnego oraz Ca związanego z kalmoduliną oraz kinazami białkowymi typu C · porażenie komórek węchowych i/lub komórek smakowych- nadmiarowy (dobry) smak/węch lub brak (zły) smak/węch; związane jest z mutacjami w obrębie trzech białek- T1F3 (utrzymuje białka G na błonie w pobliżu receptorów), T2R (odpowiada za prawidłową reakcję białka G z wtórnym enzymem np. z fosfolipazą, cyklozą adenylanową), α gustducyna- podjednostka α białek G związanych ze smakiem

---