BIAŁACZKI
Choroby nowotworowe układu bialokrwinkowego objawiające się występowaniem w szpiku, we krwi obwodowej i różnych narządach klonów transformowanych nowotworowo komórek z etapu wczesnej hematopoezy,
Etiopatogeneza
Czynniki wywołujące białaczkę u ludzi nie są dobrze poznane, wirusy mogą powodować rozwój wielu rodzajów białaczki u zwierząt. U ludzi udokumentowany jest tylko związek przyczynowy dwóch wirusów: DNA-wirusa Epsteina-Barr oraz ludzkiego RNA-retrowirusa, zwanego ludzkim wirusem białaczki/chłoniaka (HTL V -l). Ekspozycja na promieniowanie jonizujące i niektóre środki chemiczne (np. benzen i leki cytostatyczne) związana jest ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na białaczkę.
Pewne defekty genetyczne (np. zespól Downa) i choroby rodzinne (np. niedokrwistość Fanconiego) predysponują także do zachorowania na białaczkę. Najbardziej rozwiniętą hipotezą powstawania białaczek jest teoria aktywacji onkogenów, czyli genów kodujących powstawanie receptorów dla czynników sterujących podziałami komórkowymi. Wykazano występowanie mutacji onkogenów u chorych na białaczki i zespoły mielodysplastyczny (MDS).
Kinetyka komórek białaczkowych
Niezależnie od etiologii transformacja nowotworowa przebiega w komórce wieloetapowo z proliferacją i ekspansją zmienionego klonu komórek. W niektórych białaczkach morfologia komórek białaczkowych i objawy kliniczne związane są ściśle z występowaniem specyficznych translokacji chromosomalnych. Do transformacji dochodzi zwykle na poziomie wielopotencjalnej komórki macierzystej, czasami może do niej dojść na etapie komórki progenitorowej, której zdolność do różnicowania jest bardziej ograniczona. Klon białaczkowy jest genetycznie niestabilny, co prowadzi do jego heterogenności i ewolucji fenotypowej. Najczęściej cykle podziałowe komórek białaczkowych są wolniejsze, a przyrost mniejszy w porównaniu z prawidłowymi komórkami szpiku. Przewaga klonu możliwa jest dzięki nagromadzeniu się komórek białaczkowych, które nie różnicują się i nie dojrzewają tak, jak komórki prawidłowe. Obraz kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych są skutkiem zahamowania tworzenia prawidłowych komórek krwi i powstawania nacieków narządowych. Komórki białaczkowe z zaburzeniami podziałów w odróżnieniu od prawidłowych blastycznych przechodzą do krwi obwodowej. Jest to spowodowane zmianami syntezy białek adhezyjnych pełniących rolę receptorów. Wytwarzane przez komórki białaczkowe czynniki hamujące rozwój prawidłowego szpiku mogą zahamować hematopoezę. Prowadzi to do niedokrwistości, obniżenia liczby płytek oraz do granulocytopenii. Nacieki narządowe prowadzą do powiększenia wątroby, śledziony i węzłów chłonnych oraz zajęcia nerek i gonad. Nacieki białaczkowe mózgowia prowadzą do klinicznych objawów narastającego ciśnienia wewnątrzczaszkowego.
Klasyfikacja
Białaczki dzielimy na ostre i przewlekle. W grupie białaczek ostrych wyróżniamy białaczki niezróżnicowane, szpikowe (AML) i limfoblastyczne (ALL) z licznymi podtypami immunologicznymi. Podstawą klasyfikacji jest zastosowanie specyficznych przeciwciał monoklonalnych dla komórek linii T, B i dla antygenów linii szpikowych oraz cytometrii przepływowej.
Białaczki przewlekłe dzieli się na limfocytowe (CLL), granulocytowe (szpikowe, CML) i mielomonocytowe. CLL (limfocytowa) cechuje obecność dojrzałych limfocytów we krwi, szpiku i narządach limfatycznych. U większości pacjentów z CLL występuje klonalna ekspansja limfocytów B, natomiast CLL T-komórkowa występuje sporadycznie. CML (b. granulocytowa) charakteryzuje się występowaniem przeważającej liczby granulocytów we wszystkich stadiach różnicowania we krwi, szpiku, wątrobie, śledzionie i w innych narządach. W ekspresji białaczki tego typu, niezależnie od występowania przewagi komórek linii granulocytowej, ten sam klon komórek macierzystych może wytwarzać erytrocyty, płytki, monocyty i nawet niektóre limfocyty. Uporządkowane różnicowanie linii granulocytów jest charakterystyczne dla wczesnej fazy CML, przyspieszenie zaś procesu chorobowego i ewentualna transformacja blastyczna wynika z ewolucji klonu.
BIAŁACZKI OSTRE (ALL. AML)
Nowotwory złośliwe układu krwiotwórczego związane z zahamowaniem różnicowania i dojrzewania na wczesnych etapach rozwoju ontogenetycznego. Charakteryzują się zastąpieniem prawidłowego szpiku kostnego przez komórki blastyczne lub klon powstały z transformacji nowotworowej hematopoetycznych komórek macierzystych. Klasyfikacja typu komórek - ALL(limfoblastyczne) lub AML (nielimfoblastyczne, czyli szpikowe) -jest kluczowa dla planowania leczenia i rokowania.
OSTRA BIAŁACZKA LlMFOBlASTYCZNA (ALL)
Stanowi najczęstszą chorobę nowotworową u dzieci w wieku 3-5 lat. Występuje również u młodzieży, rzadziej u dorosłych. Podziały ALL obejmują klasyfikację morfologiczną, cytochemiczną i immunologiczną. W podziale morfologicznym dzielimy je na typ prolimfocytowy L1, prolimfoblastyczny L2 i typ Burkitta L3. W badaniach cytochemicznych określa się aktywność peroksydazową granulocytów (POX), wykonuje się barwienie na obecność substancji PAS-dodatniej oraz badanie nieswoistych esteraz reagujących silnie w linii monocytowej.
OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML)
AML występuje w każdym wieku i jest najczęściej występującą białaczką u dorosłych (60%). U niektórych dorosłych może rozwinąć się po chemioterapii przeciwnowotworowej. Objawami białaczki szpikowej są: osłabienie, stany gorączkowe, bóle kości i stawów, bladość, krwawienie z nosa lub dziąseł. Czasami występuje powiększenie śledziony i wątroby. W badaniu krwi stwierdza się leukocytozę lub leukopenię. W rozmazie krwi pojawiają się komórki blastyczne. Jeżeli komórki mają cechy granulocytów, zależnie od stopnia dojrzałości rozpoznaje się postać mieloblastyczną M1, mieloblastyczną z dojrzewaniem M2 lub promielocytową M3. Najczęstsze powikłania to zakażenia, małopłytkowość i nacieki narządowe. W obrębie komórek białaczkowych stwierdza się delecje, duplikacje i translokacje materiału genetycznego komórki.
Komórki białaczkowe gromadzą się w szpiku, skąd wypierają prawidłowe komórki hematopoetyczne oraz rozprzestrzeniają się do wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, ośrodkowego układu nerwowego, nerek i gonad. Nacieki mogą gromadzić się i powodować uszkodzenie każdego narządu. Miejsce nagromadzenia komórek wskazuje często na podtyp białaczki (np. w ALL T-komórkowej często zajęty jest OUN, w ostrej białaczce monoblastycznej - dziąsła, w ostrej białaczce szpikowej - skóra, głowa, szyja). Naciek białaczkowy występuje w postaci warstw niezróżnicowanych okrągłych komórek, które zwykle nie upośledzają czynności zajętego narządu, z wyjątkiem nacieków w OUN i w szpiku kostnym. Nacieki oponowe prowadzą do wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego. Naciek białaczkowy szpiku prowadzi do rozwoju niedokrwistości, trombocytopenii i granulocytopenii.
BIAŁACZKI PRZEWLEKŁE
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTOWA
Klonalna ekspansja limfocytów o morfologii komórek dojrzałych, przebiegająca z zajęciem węzłów chłonnych i innych tkanek limfoidalnych oraz z postępującym naciekiem szpiku i krwi obwodowej. Na ten rodzaj białaczki chorują głównie osoby po 60 roku życia. CLL występuje 2-3 razy częściej u mężczyzn niż u kobiet.
Patogeneza
Nagromadzenie limfocytów rozpoczyna się prawdopodobnie w węzłach chłonnych i rozszerza się na inne tkanki limfoidalne. Wątroba i śledziona powiększają się umiarkowanie, limfocyty naciekają szpik kostny. Nieprawidłowa hematopoeza prowadzi do niedokrwistości, agranulocytozy i trombocytopenii. U większości pacjentów rozwija się hipogammaglobulinemia i upośledzenie odporności humoralnej. U niektórych chorych zwiększa się aktywność supresorowych komórek T. Występuje zwiększona podatność na zaburzenia autoimmunologiczne, charakteryzujące się niedokrwistością immunohemolityczną, trombocytopenią i zapaleniem naczyń. Historycznie, termin przewlekłej białaczki limfatycznej obejmował najczęstszy jej podtyp B-limfocytowy, stanowiący około 70% wszystkich przypadków CLL. Rzadko ekspansja klonalna dotyczy komórek T. Do CLL zalicza się też inne postacie białaczki przewlekłej: białaczkę prolimfocytową, fazę białaczkową skórnej postaci chłoniaka T-komórkowego, białaczkę włochato komórkową i rozsiew białaczkowy chłoniaka.
Badania laboratoryjne
Objawem choroby jest utrzymująca się limfocytoza bezwzględna i wzrost liczby limfocytów w szpiku. Z powodu nacieku szpiku i nieprawidłowej hematopoezy może występować umiarkowana niedokrwistość i trombocytopenia. Powiększona jest śledziona. U wielu pacjentów występuje hipogammaglobulinemia.
PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA GRANULOCYTOWA (SZPIKOWA)
Klonalna proliferacja szpiku spowodowana transformacją nowotworową multipotencjalnej komórki macierzystej, klinicznie charakteryzująca się zwiększoną produkcją granulocytów. Choroba może pojawić się w każdym wieku bez względu na pleć. Najczęściej występuje około 45. roku życia i stanowi 15% wszystkich białaczek.
Etiopatogeneza
Przyczyną przewlekłej białaczki szpikowej są zmiany chromosomalne cechujące się obecnością chromosomu Philadelphia (Ph'), powstałego na drodze translokacji. W badaniu PCR stwierdza się translokację protoonkogenu c-abl do okolicy ber na chromosomie 22. Powstały hybrydowy onkogen ber-abl powoduje tworzenie nieprawidłowego mRNA i syntezę nieprawidłowych białek. Osłabiona jest zdolność adhezji komórek do zrębu szpiku. Objawy występują w późnym okresie choroby. CML charakteryzuje się nadmiernym wytwarzaniem granulocytów, przede wszystkim w szpiku kostnym, w śledzionie i w wątrobie. Z klonu nowotworowego powstają również erytrocyty, megakariocyty, monocyty, a nawet niektóre limfocyty T i B. Prawidłowe komórki macierzyste pozostają i po supresji klonu komórek białaczkowych w następstwie leczenia mogą się rozwijać. Szpik jest bogato komórkowy, lecz u 40% pacjentów dochodzi do jego zwłóknienia. Klon CML jest genetycznie niestabilny, u większości pacjentów następuje progresja choroby aż do kryzy blastycznej.
Badania laboratoryjne
W przypadkach objawowych w chwili rozpoznania leukocytoza wynosi zwykle około 200 000/ul, lecz może sięgać do 1000 000/ul. W przypadkach przebiegających bezobjawowo liczba leukocytów jest podwyższona, lecz mniejsza niż 50 000/ul. Liczba płytek krwi jest prawidłowa lub umiarkowanie podwyższona, a stężenie Hb najczęściej> 6,2 mmol/l (> 10 g%). W rozmazie krwi obwodowej widoczne są wszystkie stadia różnicowania linii granulocytowej: segmentowe, pałeczkowate, metamielocyty i mielocyty. Podwyższona jest liczba eozynofilów i bazofilów. Bezwzględna liczba limfocytów i monocytów może być prawidłowa. Morfologia komórek krwi jest prawidłowa. Szpik kostny jest bogato komórkowy. W fazie akceleracji i choroby rozwijają się niedokrwistość i trombocytopenia. W linii granulocytowej zwiększyć się może liczba bazofilów, można zaobserwować wadliwą segmentację granulocytów, wzrost odsetka komórek niedojrzałych, a także aktywności fosfatazy alkalicznej granulocytów. W szpiku mogą być obecne syderoblasty. Kliniczne okresy postaci typowych to faza przewlekła, faza przyspieszona -wzrost blastów we krwi do 20-30% oraz faza przełomu blastycznego - we krwi> 30% blastów. Średnia przeżycia wskutek zwiększenia skuteczności leczenia wzrosła ostatnio do 5 lat.