19.12.2011

Wykład 10

PBL – przewlekła białaczka limfocytowa

Jest chorobą nowotworową limfocytów B, w której w wyniku zahamowania apoptozy, dominuje zjawisko akumulacji nad proliferacją komórek, naciekających w coraz większym stopniu szpik kostny, węzły chłonne, śledzionę i wątrobę, a także inne tkanki i narządy.

Epidemiologia

• w Europie i Ameryce Północnej najczęstszym rodzajem białaczki (ok.30% wszystkich nowych zachorowań przy zapadalności ok. 3-5/100 000 osób)

• występuje zwykle w 65-70 roku życia, dwa razy częściej u mężczyzn

• wzrost liczby zachorowań u ludzi młodych, nawet przed 30 rokiem życia

• u ok. 10% chorych można wykazać rodzinne występowanie PBL (lub innego chłoniaka), przy czym w kolejnych pokoleniach białaczka ujawnia się wcześniej i cechuje się bardziej agresywnym przebiegiem.

Etiologia

• niejasna

• immunologicznie i genotypowo przypominają dojrzałe komórki pamięci B CD5+, jednak nie znaleziono ich zdrowych odpowiedników.

Dominują dwa problemy:

• zahamowanie apoptozy

• mutacja genu łańcucha ciężkiego immunoglobulin.

Klasyfikacja wg WHO

• postać białaczkowa chłoniaka limfocytowego (ang. SLL – small lymphocytic lymphoma), a jedyną różnicę stanowi pierwotne zajęcie szpiku kostnego z obecnością krążących we krwi małych limfocytów.

Chłoniak limfocytowy – dominacja nowotworu w węzłach.

Białaczka – dominująca masa we krwi.

Obraz kliniczny

• wykrywana przypadkowo (do 50% bezobjawowa w chwili rozpoznania)

• objawy ogólne (15%) – spadek masy ciała, stany gorączkowe nie związane z infekcją, poty nocne nie reagujące na antybiotyki, świąd skóry, osłabienie

• limfadenopatia

• hepatosplenomegalia (ból pod lewym lub prawym łukiem żebrowym; hipersplenizm – cytopenie)

• naciekanie innych tkanek i narządów

• infekcje oportunistyczne

• immunologiczne cytopenie.

Diagnostyka

• morfologia krwi obwodowej

  • limfocytoza zwiększona do 15-30 tys/μl (dominują małe dojrzałe spoczynkowe limfocyty, bez widocznych jąderek, obecne są pojedyncze pro limfocyty <11% (<55% i/lub <15 tys/μl oraz charakterystyczne szczątki rozpadłych limfocytów, nazwane cieniami Gumprechta)

  • niedokrwistość i małopłytkowość, rzadko granulocytopenia

• biopsja szpiku kostnego nie powinna być wykonywana (są wyjątki)

• badanie surowicy krwi

  • zwiększona aktywność LDH

  • zwiększony poziom β-2-makroglobuliny

  • obniżony poziom γ-globulin oraz poszczególnych immunoglobulin (rzadko gammapatia monoklonalna, zwykle dotycząca IgM)

  • dodatni bezpośredni test antyglobulinowy

• ocena immunofenotypowa limfocytów krwi obwodowej

  • bardzo słaba ekspresja immunoglobulin powierzchniowych z obecnością jednego z dwóch łańcuchów lekkich immunoglobulin κ lub λ

  • obecność co najmniej jednego antygenu panβ (CD19) w ko ekspresji z antygenem CD5 (przy braku innych antygenów panT) i CD23

  • brakiem ekspresji niesklasyfikowanego antygenu FHC7 oraz z ekspresją CD20 i CD79b

  • badania immunologiczne obejmują również ocenę ekspresji antygenów o znaczeniu prognostycznym, takich jak ZAP70 i CD38

Rutynowe badania obejmują także analizę cytogenetyczną, która w chwili obecnej ogranicza się do poszukiwania wybranych aberracji chromosomowych metodą FISH.

• badania obrazowe

  • tomografia komputerowa szyi, śródpiersia, jamy brzusznej i miednicy

  • mniej przydatne jest USG jamy brzusznej i RTG klatki piersiowej.

Rozpoznanie
Kryterium	1996	2005
limfocytoza krwi obwodowej (tys/μl)	>5	dopuszczalna <5, ale przewlekła z charakterystyczną morfologią i fenotypem
morfologia	nie jest określona	określona jak wyżej
immunofenotyp	j.w.	j.w.
komórki atypowe (np. prolimfocyty)	<55% i/lub <15 tys/μl	<55% i/lub <15 tys/μl
czas trwania limfocytozy	nieokreślony	nieokreślony ale przewlekły
odsetek limfocytów w szpiku	≥30	nie jest wymagany (wyjątki)

Różnicowanie

• ocena panelu antygenów komórkowych, połączona z badaniem rozmazu krwi obwodowej (ewentualnie badanie wycinka węzła chłonnego)

• wymaga różnicowania z:

  • chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL) – różnorodność komórek i jąder, brak CD23, jest CD5 i antygen cykliny D1

  • chłoniakiem śledzionowym z krążącymi włochatymi komórkami – CD5-, ma wypustki na komórkach, powiększenie śledziony, bez zajęcia szpiku kostnego, podwyższona leukocytoza

  • chłoniaki strefy brzeżnej (MZL) – tylko węzły chłonne lub pozawęzłowo (przewód pokarmowy, szpik) – CD5-, CD23-, chłoniak panB

  • białaczka włochato komórkowa – podwyższona limfocytoza, „włoski” na komórkach, panB, CD5 +/-, CD23 +/-, CD103+, CD25+, DBA44+, obfita cytoplazma, intensywnia niebieska, cytopenia we krwi obwodowej, włącznie z limfocytami, w szpiku zubożenie z cechami włóknienia niekolagenowego szpiku, powiększenie śledziony

  • białaczka prolimfocytowa – bardzo zwiększona limfocytoza (do miliona), gwałtowny rozwój, >55% leukocytów, powiększona śledziona

  • klonalna B-komórkowa limfocytarna (2-3% populacji, >5% po 60 roku życia)

Powikłania

• autoimmunologiczne

  • niedokrwistość autoimmunohemolityczna (ok. 10-20% chorych) – hemoliza, podwyższone MCV, retikulocytoza – chyba, że szpik jest zajęty, podwyższona bilirubina, LDH, obniżona haptoglobina, odczyn Coombsa bezpośredni dodatni

  • aplazja czysto czerwonokrwinkowa – skrajna niedokrwistość, obniżona retikulocytoza, histopatologia szpiku kostnego – brak erytroblastów

  • małopłytkowość immunologiczna – pojedyncze płytki, reakcja na leczenie immunosupresyjne, autoprzeciwciała antyglikoproteinom płytek, szpik – więcej megakariocytów, nie płytkujące

  • granulocytopenia immunologiczna – ubogość elementów linii granulocytarnej

• obniżenie odporności komórkowej i humoralnej powodujące podatność na infekcje oportunistyczne

• zespół Richtera (ok. 10% chorych) – wtórny nowotwór chłonny o dużym stopniu złośliwości, często DLBCL może się rozwijać pierwotnie, ale dobrze reaguje na leczenie

• inne: chłoniak MCL, ziarnica złośliwa

• wtórne nowotwory: skóry, oskrzeli, czerniak.

Przebieg

• heterogenny

• łagodny, ale tylko u ok. 30% chorych notuje się 10-20 letnie przeżycie bez leczenia

• u pozostałych wykazuje od początku agresywny przebieg.

Czynniki prognostyczne

• kliniczne: wiek, okres zaawansowania, płeć, stan ogólny

• laboratoryjne: limfocytoza, LDH, sposób naciekania szpiku, czas podwojenia limfocytozy

• biologiczne: sCD23, β-2-mikroglobulina, kinaza tymidynowa

• genetyczne.

Klasyfikacja Raia
Stopień	% chorych	Limfocytoza	Limfadenopatia	Powiększenie wątroby i/lub śledziony	Hb<11 g/dl	PLT < 100 tys/μl	mediana przeżycia (lata)
0	30	+	-	-	-	-	12,5
I	25	+	+	-	-	-	8,4
II	25	+	+/-	+	-	-	6
III	10	+	+/-	+/-	+	-	1,5
IV	10	+	+/-	+/-	+/-	+	1,5
Klasyfikacja Bineta
A	60	zajęcie ≤ 3 obszarów limfatycznych
B	30	zajęcie > 3 obszarów limfatycznych
C	10	Hb < 10 g/dl lub PLT < 100 tys/μl

Podwyższone stężenie β-2-mikroglobulin jest niekorzystnym rokowaniem.

Stan mutacji części zmiennej genu dla IgV_H

• potwierdzenie we wczesnym okresie zaawansowania

• wybór stosowanego leczenia i rodzaj odpowiedzi

• koreluje z zaburzeniami cytogenetycznymi

• znaczenie biologiczne jest nieznane

• nie stosuje się rutynowo.

Aberracje genetyczne wykrywa się metodą FISH. Najważniejsze to 17p- i 17q- bez 17 p-.

Antygen CD38 i ZAP70 nie wykrywa się rutynowo.

Choroba resztkowa

• osiągalny stan

• wydłuża czas wolny od progresji i czas przeżycia

• trudna standaryzacja badań.

W praktyce klinicznej wykonuje się:

• RAI lub Binet

• czas zdwojenia limfocytozy

• β-2-mikroglobulina

• FISH

• CD38

• IgV_H rzadko

• LDH

Leczenie

• nie każdy chory jest leczony, ok. 3,4 chorych w momencie rozpoznania nie wymaga leczenia, a wyłącznie obserwacji

• leki alkilujące np. prednizon

• złożona chemioterapia: leki alkilujące + anhecykliny

• analogi puryn

• skojarzone z uwzględnieniem analogów puryn

• przeciwciała monoklonalne

• chemio-immunoterapia

• procedury przeszczepowe.

Inne:

• inhibitory kinaz

• inhibitory angiogenezy.