Minął kolejny rok i znów, tak jak w poprzednich latach, odznaczył się on w kardiologii pewną cechą szczególną: tym razem był to rok sprowadzania entuzjastów na ziemię, ustalania rzeczywistych proporcji między różnymi strategiami postępowania lekarskiego, rozwiewania złudzeń o dominacji niektórych nowych i kuszących metod leczenia.
Zacznijmy od świeżego zawału serca i "triumfalnego" (w oczach jednego z naszych interwencjonistów) "marszu kardiologii interwencyjnej". Na szczęście, zwłaszcza dla biedniejszych krajów i dla chorych, którzy nie mają szansy uzyskania rewaskularyzacji zabiegowej, nie ma podstaw, by marsz ten odbywał się na całej szerokości jezdni. Z wielu badań wynika, że aż nadto wystarczy na ten cel jeden chodnik na trakcie ostrych zespołów wieńcowych. Retrospektywna ocena badania GUSTO-I, obejmująca 25 515 chorych z 660 szpitali w USA, wykazała, że losy chorych ze świeżym zawałem i uniesieniem odcinków ST, leczonych w szpitalach bez możliwości zabiegowej rewaskularyzacji wieńcowej (grupa 1), nie odbiegają od losów tych szczęśliwców, którzy trafili do szpitali dysponujących odpowiednimi możliwościami interwencji (grupa 2), jeśli tylko ci chorzy otrzymują kwas acetylosalicylowy (ASA) i beta-blokery oraz jeśli ci, których stan zdrowia tego wymaga, mogą być przewiezieni do ośrodków wykonujących rewaskularyzację.[1] Transferu takiego dokonano w omawianym badaniu u 40% chorych spośród przeszło 13 000 hospitalizowanych bez zaplecza interwencyjnego, przy czym 80% z nich przewieziono po upływie 48 godzin od wystąpienia zawału. W sumie rewaskularyzację zabiegową (angioplastykę lub pomostowanie) przeprowadzono u 33% chorych z 1. grupy i u 50% chorych z grupy 2. Niezależnie od możliwości zabiegowych szpitali umieralność w obu badanych populacjach w czasie rocznej obserwacji była podobna (9,9% i 9,6%), i podobnie nieistotne były różnice w umieralności w trakcie hospitalizacji oraz w częstości nawrotów niedokrwienia, zawału serca, wstrząsu i udaru mózgu.
Zbliżone wyniki przynoszą również inne badania. Duńscy badacze podzielili losowo 1572 chorych ze świeżym zawałem, którzy trafili do 24 szpitali bez zaplecza zabiegowego i do 5 ośrodków wykonujących angioplastykę, na dwie grupy: leczonych alteplazą (n = 782) lub pierwotną angioplastyką z wszczepieniem stentu (n = 790).[2] Większość chorych z 2. grupy, hospitalizowana bez zaplecza zabiegowego, była najdalej w ciągu 3 godzin dowożona do ośrodków wykonujących angioplastykę. W ciągu 30-dniowej obserwacji nie odnotowano istotnych różnic w liczbie zgonów i inwalidyzujących udarów mózgu między leczonymi fibrynolitycznie i zabiegowo, tylko ponowne zawały serca zdarzały się częściej u otrzymujących fibrynolizę (6,3% vs 1,6%, p = 0,0001). Transfer chorych uznano za bezpieczny, choć u 6,4% przewożonych chorych wystąpiły w czasie transportu poważne zaburzenia rytmu (częstoskurcz komorowy i migotanie komór, migotanie przedsionków oraz blok przedsionkowo-komorowy II° lub III°).
W amerykańskim badaniu Air PAMI (air oznacza w tym przypadku transport drogą lotniczą, nie "powietrzną" angioplastykę), odsetek poważnych incydentów sercowych w ciągu 30-dniowej obserwacji 138 chorych ze świeżym zawałem serca i cechami dużego ryzyka był tylko nieistotnie mniejszy w grupie przewożonej do szpitali wykonujących angioplastykę niż w grupie losowo wybranej do leczenia trombolitycznego.[3] Podobnie w badaniu C-PORT, w którym 451 chorych randomizowano do pierwotnej angioplastyki lub trombolizy, częstość zgonów i udarów mózgu w obu grupach była zbliżona, a podczas 6-miesięcznej obserwacji jedynie ponowne zawały serca występowały rzadziej wśród poddanych angioplastyce wieńcowej;[4] tymczasem autorzy potraktowali cytowane wyżej wyniki jako bezsporny sukces leczenia zabiegowego, a kolejnym jego dowodem miał być... krótszy pobyt w szpitalu; dodam, że gdy brakuje rzeczywistych korzyści, zawsze można jeszcze zbadać jakość życia i znaleźć w ten sposób argument na wydawanie pieniędzy. Natomiast przedstawione na listopadowej sesji naukowej American Heart Association (AHA) zestawienie losów chorych ze świeżym zawałem serca, leczonych w ośrodkach zintegrowanej opieki lekarskiej nastawionych na pierwotną trombolizę oraz w ośrodkach uniwersyteckich i szpitalach miejskich nastawionych na pierwotną angioplastykę w dwu hrabstwach Północnej Kalifornii wykazało, że 30-dniowa umieralność była blisko 2-krotnie mniejsza... w ośrodkach preferujących trombolizę![5] Czy można zatem mówić o "triumfalnym marszu kardiologii interwencyjnej", czy raczej należy uznać, że jest to niezmiernie pożyteczna, niejednokrotnie ratująca życie metoda leczenia wybranych przypadków ostrych zespołów wieńcowych o złym rokowaniu, ale z wątpliwymi wskazaniami do jej stosowania jako metody z wyboru u wszystkich chorych ze świeżym zawałem serca?
Nadal rozczarowują wyniki leczenia inhibitorami GP IIb/IIIa w ostrych zespołach wieńcowych u chorych bez cukrzycy, czemu dobitny wyraz dali Quinn i wsp., rozważając przyczyny i mechanizmy tych niepowodzeń w artykule z wymownym podtytułem: "miecz obosieczny?"[6] Nieuwzględniona przez nich metaanaliza dotycząca skutków hamowania GP IIb/IIIa w ostrych zespołach wieńcowych (u 31 402 chorych niezakwalifikowanych do wczesnej zabiegowej rewaskularyzacji wieńcowej, zebranych z wszystkich dużych badań klinicznych z randomizacją [p. Med. Prakt. 6/2002, s. 66 - przyp. red.]) także wykazała, że leki te nie wywierają istotnego wpływu na przeżycie zarówno w ciągu pierwszych 5 dni, jak i 30 dni choroby, zmniejszając jedynie występowanie zawałów niezakończonych zgonem o 1,1% w ciągu 5 dni.[7] Co więcej, abciksymab nie poprawił istotnie wyników angioplastyki, czy to balonowej, czy połączonej ze wszczepieniem stentu u 2082 chorych ze świeżym zawałem serca uczestniczących w badaniu CADILLAC, których losowo podzielono na 4 podgrupy: leczone 2 metodami interwencji przezskórnej - ze stentem lub bez, a każda bądź z abciksymabem, bądź bez tego leku (p. Med. Prakt. 10/2002, s. 200 - przyp. red.).[8] Zgony występowały nieistotnie częściej u poddawanych wszczepieniu stentu i otrzymujących abciksymab, nieistotne były też różnice w częstości ponownych zawałów i inwalidyzujących udarów mózgu. Dlatego stwierdzenie R.J. Gila, że "na obecnie obowiązujący standard interwencyjnego leczenia świeżego zawału serca składać się powinny: angioplastyka balonowa wspomagana stentem oraz leczenie abciksymabem"[9] - uważam za bardzo słabo uzasadnione.
A to bynajmniej nie koniec rozwiewania złudzeń kardiologów w 2002 roku. Badanie AFFIRM, przedstawione na majowej sesji American College of Cardiology (ACC), a przeprowadzone u 4060 chorych z napadowym migotaniem przedsionków, nie wykazało przewagi prób utrzymywania rytmu zatokowego, głównie amiodaronem, sotalolem i propafenonem, nad prostą kontrolą częstotliwości rytmu komór digoksyną, beta-blokerem lub Ca-blokerem w czasie 5-letniej obserwacji (leczenie przeciwkrzepliwe stosowano odpowiednio u 69% i 86% chorych).[10] Główny punkt końcowy - zgony z jakiejkolwiek przyczyny - odnotowano u 21% i 24% chorych, i podobnie nieistotne były różnice w częstości udarów mózgu, encefalopatii niedokrwiennej i poważnych krwawień. Zapytam zatem, wzorem reklam proszków do prania: jeśli nie ma różnic, to po co przepłacać? A skalę tego przepłacenia wyliczyli właśnie skrupulatni Holendrzy w badaniu RACE, przedstawionym na listopadowej sesji AHA: wyszła im różnica 763 dolarów na chorego w czasie trwającej średnio 2,3 roku obserwacji.[11]
Nie spełniają się na razie nadzieje na skuteczną wtórną prewencję incydentów wieńcowych u chorych po zawale serca za pomocą antybiotyków. W badaniu WIZARD 7747 chorych bądź leczono azytromycyną, podając nasycająco 600 mg leku przez 3 dni i następnie raz w tygodniu przez 11 tygodni, bądź stosowano placebo.[12] W toku obserwacji sięgającej 48 miesięcy (mediana 2,1 r.) nie wykazano różnicy w częstości występowania głównego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgony, nawroty zawału i zabiegi rewaskularyzacyjne lub hospitalizację z powodu dławicy piersiowej.
Szereg negatywnych wyników przyniosły oczekiwane z niecierpliwością badania nad nowymi metodami leczenia niewydolności serca. Ryzyka zgonu lub hospitalizacji nie zmniejszyło ani stosowanie antagonisty endoteliny - bosentanu (w 2 wieloośrodkowych badaniach, ENABLE 1 i 2, z randomizacją i podwójnie ślepą próbą w porównaniu z placebo, obejmujących łącznie 1613 chorych w III i IV klasie NYHA i z frakcją wyrzutową lewej komory <35%),[13] ani inhibitora ACE i obojętnej endopeptydazy - omapatrylatu, porównanego z enalaprylem w badaniu OVERTURE[14] (5770 chorych z umiarkowaną i ciężką niewydolnością serca), choć badanie 369 chorych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą sugerowało dodatkowe względem samego hamowania ACE korzyści, wykazując zależny od dawki omapatrylatu wzrost stężeń peptydu rozszerzającego naczynia i peptydu natriuretycznego oraz spadek ciśnienia zaklinowanego w naczyniach włosowatych płuc i ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej pod wpływem tego leku.[15]
Porównanie skuteczności antagonisty receptora angiotensyny II typu 1, losartanu, z inhibitorem ACE - kaptoprylem (badanie OPTIMAAL, przeprowadzone w 329 ośrodkach 7 krajów europejskich u 5477 chorych po świeżym zawale serca powikłanym niewydolnością serca lub zlokalizowanym w obrębie przedniej ściany z załamkami Q [p. Med. Prakt. 12/2002, s. 47 - przyp. red.]), nie dość że nie wykazało korzyści z zablokowania tego receptora, ale ujawniło tendencję do częstszego występowania zgonów z jakiejkolwiek przyczyny, związaną z istotnie częstszymi zgonami sercowo-naczyniowymi względem grupy leczonej kaptoprylem,[16] potwierdzając tym samym wyniki badania ELITE II sprzed 2 lat[17]. Nieuwzględniająca badania OPTIMAAL metaanaliza 17 badań z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, poświęcona porównaniu skutków leczenia blokerami receptora angiotensynowego i inhibitorami ACE prowadzonego w okresach od 4 tygodni do 1,5 roku u 12 469 chorych z niewydolnością serca, także nie wykazała istotnych różnic między tymi lekami (p. Med. Prakt. 12/2002, s. 48 - przyp. red.).[18]
Jeszcze jedno rozczarowanie przyniosło ostatnie badanie nad budzącą wielkie nadzieje metodą elektrycznej stymulacji synchronizującej skurcz komór u chorych z niewydolnością serca i poszerzonymi >120 ms zespołami QRS, nie wykazując oczekiwanego przez wielu badaczy zmniejszenia częstości zgonów w tej populacji. W badaniu MIRACLE (p. Med. Prakt. 11/2002, s. 76 - przyp. red.), przeprowadzonym z randomizacją i wątpliwą etycznie podwójnie ślepą próbą, to skomplikowane leczenie (wymagające umocowania w sercu 3 elektrod), zastosowane u 453 chorych z zespołami QRS >=130 ms, nie wpłynęło w ciągu 6-miesięcznej obserwacji na umieralność; wzrost frakcji wyrzutowej lewej komory okazał się bardzo niewielki, a jedynymi korzyściami (bardzo poważnie potraktowanymi przez autorów) były: jakość życia i subiektywna ocena stanu zdrowia, przeprowadzona oddzielnie przez chorego i przez lekarza.[19] Losy tej metody nie są jednak jeszcze do końca przesądzone, ponieważ zarysowują się szanse, że prowadzenie stymulacji lewej komory z obszaru jej wolnej ściany (z dojścia przez zatokę wieńcową do żyły bocznej lub tylnej, nie zaś z żyły wielkiej serca) poprawi wyniki, choć zarazem dodatkowo utrudni wszczepianie takiego układu.[20]
Dziwny rok 2002 podważył nie tylko nowe metody leczenia. Na uwagę zasługuje obserwacja przeprowadzona in vitro na makrofagach pochodzących z ludzkich monocytów, wskazująca, że nitrogliceryna w stężeniach odpowiadających wartościom osiąganym podczas leczenia aktywuje metaloproteinazy macierzy, a hamuje ekspresję ich tkankowego inhibitora, co może wywierać niekorzystny wpływ na stabilność blaszki miażdżycowej[21]; byłaby to przyczyna, dla której azotany nie poprawiają wyników leczenia świeżego zawału serca, jak dowiodło klasyczne już badanie ISIS-4[22]? Czyżbyśmy znaleźli drugi "miecz obosieczny" wśród leków stosowanych w chorobach serca?
I już ostatnie sprowadzenie z obłoków na ziemię: raport o leczeniu ostrych udarów niedokrwiennych, sporządzony przez American Academy of Neurology i American Stroke Association (towarzystwo będące sekcją AHA),[23] zaleca ASA (160-325 mg/d, o ile nie ma przeciwwskazań), ale nie znajduje danych popierających koncepcję leczenia heparyną, czy to niefrakcjonowaną, czy drobnocząsteczkową, także w szczególnych podgrupach klinicznych. Nadeszła pora na nowości, które zamiast rozczarowań odkrywają nieznane możliwości, czasem zaś nawet zapowiadają rewolucję w postępowaniu lekarskim. Zacznijmy od badań poznawczych, których znaczenie praktyczne bywa początkowo zasnute mgłą tajemnicy.
Oto międzynarodowy zespół badaczy wykazał, że 3-minutowy stres umysłowy wywołuje u zdrowych ludzi dysfunkcję śródbłonka, porównywalną z wywoływaną przez hipercholesterolemię lub nadciśnienie tętnicze, a powstawaniu tej dysfunkcji zapobiegał selektywny antagonista receptora endoteliny A;[24] choć więc jeden z cytowanych wcześniej antagonistów endoteliny nie zdał egzaminu w niewydolności serca,[13] to może jesteśmy w przededniu nowego podejścia do zapobiegania konsekwencjom miażdżycy? Inny sposób prewencji zapowiadają skuteczne próby donosowego szczepienia przeciwmiażdżycowego (na razie u myszy; uściślając, jest to szczepienie białkiem szoku cieplnego Hsp65, zapobiegające miażdżycorodnemu procesowi zapalnemu w łuku aorty myszy pozbawionych receptora LDL).[25]
Coraz to nowe korzyści oferuje adenozyna: na ostatniej sesji ACC przedstawiono wyniki 3-godzinnego wlewu tego leku u 2118 chorych (z 248 ośrodków w 13 krajach) ze świeżym zawałem przednio-bocznej ściany serca, obok reperfuzji drogą fibrynolizy lub angioplastyki; w podgrupie z uzyskaną reperfuzją odnotowano istotny spadek ryzyka zgonu lub niewydolności serca, a większa dawka adenozyny zmniejszała też rozmiar zawału w badaniu SPECT.[26] Także na sesji ACC potwierdzono skuteczność wszczepialnych kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) u chorych z ciężką niewydolnością serca po zawale. W badaniu MADIT-II porównano ogólną umieralność (stanowiącą główny punkt końcowy; jeszcze raz podkreślam przy okazji, że w badaniach dotyczących skutecznych metod leczenia wybiera się ten właśnie parametr jako najważniejszy, bez żadnych mniejszych lub większych składanek, a zwłaszcza bez trudnych do obiektywizacji badań jakości życia) u 1232 chorych po zawale, z frakcją wyrzutową =<30% (śr. 23%; ale bez chorych w IV klasie NYHA).27 Ponad 70% chorych otrzymywało inhibitory ACE, beta-blokery i diuretyki. Chorych losowo wybierano bądź do grupy, w której wszczepiano ICD, bądź do leczonej konwencjonalnie, w stosunku 3:2. Badanie przerwano przed planowanym terminem z racji niewspółmiernie dużej przewagi skuteczności ICD; w ciągu średnio 21 miesięcy zmarło 14,2% chorych z ICD i 19,8% bez ICD (p = 0,016), co oznacza, że umieralność w grupie z ICD była o 31% mniejsza! Skuteczność tego leczenia nie zależała od wieku, płci, klasy NYHA ani czasu trwania zespołów QRS. Zgony arytmiczne rozpoznano u 3,6% chorych z grupy ICD i 9,4% z grupy leczonej konwencjonalnie. I z takimi właśnie wynikami, odpowiadającymi skuteczności leczenia beta-blokerami i spironolaktonem w niewydolności serca, należy porównywać plusy innych metod leczenia.
Skoro już doszliśmy do zgonów, i to nagłych, warto zatrzymać się na chwilę nad badaniem, które wyjaśnia, jak umieramy, zaopatrzeni w aparaturę chroniącą nas przed nagłym zgonem. Wśród badanych przez Mitchella i wsp. 320 chorych, którzy zmarli ze wszczepionymi układami ICD, odnotowano 90 (28%) nagłych zgonów sercowych, 156 (49%) innych zgonów sercowych i 71 (22%) zgonów pozasercowych.[28] W 68 przypadkach ustalono przyczynę nagłego zgonu: u 20 chorych (29% tej podgrupy) zarejestrowano rozkojarzenie elektromechaniczne po wyładowaniu ICD, u 17 (25%) częstoskurcz komorowy lub migotanie komór nieopanowane wyładowaniem, u 11 (16%) pierwotne rozkojarzenie elektromechaniczne, u 9 (13%) ustawiczne tachyarytmie komorowe (częstoskurcz lub migotanie) i w pojedynczych przypadkach inne sytuacje, na przykład arytmie komorowe w okresie, gdy ICD był nieczynny. Tak więc najczęstszą przyczyną nagłego zgonu w obecności ICD jest rozkojarzenie elektromechaniczne, a częsty związek tego stanu z wyładowaniem elektrycznym wskazuje na konieczność dalszych badań tej zależności, być może nadającej się do modyfikacji. A co można uznać za hit roku 2002, jeśli chodzi o postępy w zakresie chorób układu krążenia? Na pierwszym miejscu zdecydowanie stawiam regenerację uszkodzonych tkanek poprzez wprowadzanie do nich innych komórek, spoza chorego układu. Amerykańscy neurolodzy próbują leczyć udary niedokrwienne komórkami macierzystymi szpiku kostnego, na razie tylko u szczurów z przejściowym zamknięciem tętnicy środkowej mózgu, i obserwują wybitną poprawę stanu czynności układu nerwowego chorych zwierząt, z lokalnym wzrostem stężeń neurotrofiny i czynnika wzrostu nerwów.[29] Tymczasem kardiolodzy rezygnują właśnie z używania macierzystych komórek szpiku, które w sercu po zawale różnicują się w kierunku otaczających je komórek, czyli fibroblastów, i wybierają nową drogę - przeszczepiania w obręb blizny od 10 do 300 milionów autologicznych mioblastów, wyhodowanych z 2 g materiału biopsyjnego z mięśnia szkieletowego.[30] Co więcej, wykonują te zabiegi już nie tylko w warunkach laboratoryjnych na zwierzętach, ale zaczynają leczyć tą metodą ludzi; a do pionierów tej strategii, którzy świeżo przedstawili swe wyniki na listopadowej sesji naukowej AHA w Chicago, obok amerykańskich i francuskich badaczy należy zespół polskich uczonych z Poznania - T. Siminiak i wsp.[31] Miło mi tą właśnie optymistyczną informacją zakończyć tegoroczny przegląd postępów w kardiologii.