WRODZONE WADY ROZWOJOWE
Marzena Wiśniewska
Katedra i Zakład Genetyki Medycznej AM w Poznaniu
Wrodzona wada rozwojowa
Wrodzoną wadą rozwojowa nazywamy wszelkie zewnętrzne lub wewnętrzne morfologiczne odchylenia od prawidłowego rozwoju bez względu na etiologię, patogenezę, czas powstania i moment ustalenia rozpoznania
DYSMORFOLOGIA
Dysmorfologia jest nauką zajmującą się wadami wrodzonymi.
Lekarz dysmorfolog analizuje wady występujące u dziecka oraz ocenia dziecko pod kątem tzw. „cech dysmorfii”, czyli nieprawidłowości wyglądu, które niekiedy naprowadzają na rozpoznanie określonego zespołu wad.
Etiologia wad
Czynniki genetyczne (aberracje chromosomowe, mutacje pojedynczych genów, uwarunkowania wielogenowe)
Czynniki środowiskowe (teratogeny)
Czynniki mieszane
Etiologia 60% poważnych wad rozwojowych pozostaje nieznana.
W powstaniu 85% wrodzonych wad rozwojowych o poznanej etiologii czynniki genetyczne odgrywają istotna rolę.
Podział patogenetyczny
Malformacje:
wynikają z zadziałania czynników wewnętrznych na proces rozwojowy, np. rozszczep podniebienia
Dysrupcje:
wynikają z zadziałania czynników zewnętrznych na pierwotnie prawidłowy proces rozwojowy, np. zespół pasm owodniowych
Deformacje:
wynikają z zadziałania czynników mechanicznych na proces rozwojowy, np. końsko-szpotawość stóp
Dysplazje:
wynikają z nieprawidłowego różnicowania komórek w tkanki, np. dysplazje kostne, dysplazje ektodermalne
Podział mnogich wad rozwojowych
Sekwencje:
stanowią kaskadę nieprawidłowości, wynikającą z pojedynczego defektu rozwojowego lub czynnika mechanicznego, np. sekwencja Pottera (pierwotną wadą jest agenezja nerek), sekwencja Pierre-Robin (pierwotną wadą jest mikrognatia)
Kompleksy:
stanowią efekt zakłóconego rozwoju obszaru rozwojowego lub jego części, np. nieprawidłowy przebieg tętnicy u zarodka może spowodować hipoplazję kości i mięśni zaopatrywanych przez tę tętnicę; holoprosencefalia
Zespoły:
stanowią liczne wrodzone wady rozwojowe wykazujące łączność patogenetyczną, np. z.Edwardsa, z.Marfana, z.Gregga
Asocjacje:
stanowią nielosowe połączenia wad, których składowe występują częściej razem niż mogłyby występować przypadkowo, np. asocjacja VACTERL
V wady kręgów (vertebral anomalies)
A zarośnięcie odbytu (anal atresia)
C wady serca (cardiac anomalies)
TE przetoka tchawiczo-przełykowa (tracheoesophageal fistula)
R wady układu moczowego (renal/urinary anomalies)
L wady kończyn (limb defects)
Podział epidemiologiczny
Wady mnogie i izolowane
Wady duże (upośledzające czynności organizmu) i drobne (bez poważnych następstw)
Wady letalne i nie ograniczające przeżywalności
Wady występujące rodzinnie i pojawiające się sporadycznie
Przykłady małych wad rozwojowych:
Uszy: zagłębienia skórne przeduszne, wyrośla przeduszne, przyrośnięty płatek ucha
Oczy: różnobarwność tęczówek, ubytek tęczówki (coloboma), zmarszczka nakątna (epicanthus), telekantus, skośne szpary powiekowe
Jama ustna: rozdwojony języczek
Usta: gładka rynienka podnosowa, wąska czerwień wargowa
Tułów: dodatkowe brodawki sutkowe, zagłębienia w okolicy krzyżowej
Dłonie: klinodaktylia V palca, kamptodaktylia V palca, pojedyncza linia zgięciowa dłoni
Stopy: syndaktylia II i III palca, krótki paluch
Stawy, kości: łokcie koślawe, kolana koślawe, kolana szpotawe
Szyja: niewielka płetwistość szyi
Narządy płciowe: niewielkie spodziectwo, niezstąpione jądra
Włosy: dodatkowe wiry włosów, biały kosmyk
Skóra: pojedyncze znamiona barwnikowe, plamy „kawa z mlekiem”
DZIECKO Z ZESPOŁEM
WRODZONYCH WAD ROZWOJOWYCH
Czynniki genetyczne odgrywają istotną rolę w etiologii aż 85% wrodzonych wad rozwojowych. Z tego względu dziecko z wadami rozwojowymi (z zespołem wad lub z wadą izolowaną) należy zawsze skierować do poradni genetycznej. W przypadku, gdy ze względu na zły stan ogólny dziecka z wadami nie jest możliwy transport dziecka do poradni genetycznej, a rokowanie co do dłuższego przeżycia dziecka jest złe , konieczne jest odrębne postępowanie diagnostyczne prowadzone w miejscu hospitalizacji dziecka, umożliwiające określenie etiologii wad nawet w przypadku zgonu dziecka.
Dotyczy to zwłaszcza zespołów wad wrodzonych.
POSTĘPOWANIE DIAGNOSTYCZNE
1. Szczegółowy opis badania przedmiotowego dziecka, ze zwróceniem uwagi również na drobne wady np. zagłębienia skórne.
2. Dokumentacja fotograficzna dziecka:
całe dziecko
twarz
profil z widoczną małżowiną uszną i potylicą
dłonie - powierzchnia dłoniowa i grzbietowa
stopy - powierzchnia podeszwowa i grzbietowa
region ciała, w którym występuje wada wrodzona (np. zewnętrzne narządy płciowe)
3. Dokumentacja radiologiczna dziecka:
(konieczna zwłaszcza w przypadku nieprawidłowych proporcji ciała)
zdjęcie radiologiczne całego dziecka na jednej kliszy ("babygram") - jeśli nieprawidłowe, dodatkowo:
czaszki - boczne
kręgosłupa - boczne
dłoni i stóp
4. Pobranie krwi na badania cytogenetyczne:
należy jałowo pobrać 1-2 ml krwi (u noworodka 0,5-1ml) do strzykawki zwilżonej heparyną, strzykawkę zamknąć nową igłą z kapturkiem i umieścić w lodówce (+4oC) do chwili transportu. W przypadku trudności z pobraniem krwi do strzykawki można pobrać krew bezpośrednio do jałowej probówki zawierającej heparynę (uwaga - większe ryzyko zakażenia krwi). W przypadku zgonu dziecka przed pobraniem krwi na badanie cytogenetyczne należy jak najszybciej (do 1 godziny po zgonie) pobrać krew do strzykawki z heparyną bezpośrednio z serca dziecka.
Pobrany materiał biologiczny, po telefonicznym uzgodnieniu przekazania materiału na badanie kariotypu, dostarczyć w ciągu 24 godzin wraz z informacją dotycząca dziecka do najbliższej pracowni cytogenetycznej lub zakładu genetyki medycznej.
W miarę możliwości należy zabezpieczyć kilka ml krwi na badania molekularne, pobierając krew do próbowki z EDTA. Pobrany materiał przekazać do pracowni molekularnej lub zamrozić jeśli transport nie jest możliwy w najbliższym czasie.
5. W każdym przypadku zgonu dziecka z wadami rozwojowymi konieczne jest przeprowadzenie badania anatomopatologicznego z zabezpieczeniem materiału biologicznego (np. należy pobrać do suchego naczynia fragment wątroby i śledziony i zamrozić!).
WRODZONE WADY ROZWOJOWE DOTYCZĄCE POSZCZEGOLNYCH UKŁADOW
Wady ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
Około 25% embrionów obciążonych jest wadą OUN
Około 40% zgonów w pierwszym roku życia jest związanych w pewien sposób z wadą OUN
Wydaje się, że wiele głównych neurologicznych zaburzeń takich jak np. mózgowe porażenie dziecięce, ma często początek w okresie prenatalnym, a nie perinatalnym
Etiologia wad OUN
Czynniki środowiskowe (5%)
czynniki zakaźne (toksoplazmoza)
toksyczne
fizyczne (promieniowanie X)
Czynniki genetyczne
jednogenowe (7,5%)
chromosomowe (6%)
wieloczynnikowe
ok. 20%
Wady cewy nerwowej
bezmózgowie (anencephalus, acranius)
przepukliny oponowa czaszki i oponowo-mózgowa (encephalocoele)
rozszczep kręgosłupa torbielowaty (spina bifida cystica)
przepuklina oponowa kręgosłupa
przepuklina oponowo-rdzeniowa
przepuklina rdzeniowa
Wady cewy otwarte i zamknięte
OTWARTE
powstają w okresie neurulacji
tkanka nerwowa ma kontakt ze środowiskiem zewnętrznym - niepokryte skórą
podwyższony poziom AFP i acetylocholinoesterazy w płynie owodniowym
ZAMKNIĘTE
powstają po okresie neurulacji
tkanka nerwowa nie ma kontaktu ze środowiskiem zewnętrznym - pokryte skórą
niepodwyższone poziomy AFP i acetylo-cholinoesterazy w płynie owodniowym
Epidemiologia wad cewy nerwowej
zróżnicowanie geograficzne zapadalności na wady cewy nerwowej
wysokiej zapadalności (Walia, Irlandia): 3,05-6,79/1000 żywych i martwych urodzeń
średniej zapadalności (ok. 1/1000)
niskiej zapadalności (0,1-0,6/1000)
zróżnicowanie pod względem płci
częstsze u płci żeńskiej, za wyjątkiem niskich rozszczepów kręgosłupa (poniżej odcinka piersiowego), które przeważają u chłopców.
częściej występują u dzieci martwo urodzonych i często wśród poronionych płodów
Etiologia wad cewy nerwowej
wieloczynnikowa
czynniki genetyczne
czynniki środowiskowe
przykład współdziałania tych dwóch czynników w powstawaniu choroby
Czynniki środowiskowe
niedobór kwasu foliowego
teratogeny:
hypertermia matczyna
cukrzyca
ekspozycja na pewne związki i leki w okresie ciąży
arszenik, alkohol, ołów w wodzie pitnej
leki (karbamazepina, kwas walproinowy, aminopteryna, warfaryna)
hiperwitaminoza A
zespół pasm owodniowych
niedobór witaminy B12 (?)
Czynniki genetyczne
aberracje chromosomowe
trisomia 13 (zespół Patau)
trisomia 18 (zespół Edwardsa)
zespoł Turnera
triploidia
del 22q11 - zespół diGeorga
zaburzenia metabolizmu kwasu foliowego
mutacje genu PAX 3
znane są przypadki dziedziczenia
autosomalnego recesywnego i sprzężonego z chromosomem X
Przepukliny czaszki częściej niż inne wady cewy nerwowej występują jako składowa zespołu wad - w przypadku ich wystąpienia należy zwrócić baczniejszą uwagę na współistnienie innych wad
Ryzyko ponownego wystąpienia wady cewy nerwowej
ryzyko powtórnego wystąpienie wady cewy nerwowej w rodzinie, jeżeli jest ona uwarunkowana wieloczynnikowo, zostało ustalone na podstawie badań epidemiologicznych (ryzyko empiryczne)
Zapobieganie wadom cewy nerwowej
planowanie ciąży
profilaktyka pierwotna suplementacją kwasem foliowym
badania w kierunku wykluczenia cukrzycy ciężarnych
unikanie czynników ryzyka
Pierwotna profilaktyka wad cewy nerwowej suplementacją kwasem foliowym:
wszystkie kobiety o ryzyku populacyjnym w okresie rozrodczym powinny pobierać 0,4 mg kwasu foliowego dziennie.
kobiety, które urodziły dziecko z WCN powinny pobierać 4 mg kwasu foliowego począwszy od 3 miesięcy przed planowanym zajściem w ciążę i kontynuować przez 8-12 tygodni po zapłodnieniu.
Wodogłowie (hydrocephalus)
Wodogłowie to stan, w którym dochodzi do nadmiernego gromadzenia płynu mózgowo-rdzeniowego w komorach mózgu lub w przestrzeni podpajęczynówkowej
Patomechanizm:
nadmierne wydzielanie płynu
utrudnienie w krążeniu płynu
zaburzenia we wchłanianiu
nieznane
Wodogłowie - przyczyny
wodogłowie płodowe (stwierdzane prenatalnie)
zwężenie wodociągu mózgu z przyczyn genetycznych lub nabyte
zespół Dandy-Walkera
przepuklina kręgosłupa lub czaszki
holoprosencephalia
aberracje chromosomowe
krwotoki prenatalne
zakażenie wewnątrzłonowe (toksoplazmoza i inne)
nowotwory
wodogłowie u dzieci do 2 r.ż.
późny objaw sytuacji zaistniałych prenatalnie - zwłaszcza rozszczepy kręgosłupa, zwężenie wodociągu mózgu i zakażenia wewnątrzmaciczne
okołoporodowy krwotok około- i dokomorowy
ropne zapalenie opon
nowotwory i torbiele
tętniak żyły wielkiej Galena
mukopolisacharydoza
wodogłowie dziecięce
późny objaw sytuacji zaistniałych we wcześniejszych okresach
nowotwory dołu tylnego czaszki
zwężenie wodociągu lub zespół Dandy-Walkera o wolno narastającym wodogłowiu
Wodogłowie o podłożu genetycznym
Wodogłowie może dziedziczyć się jako cecha recesywna sprzężona z chromosomem X lub też stanowić część składową zespołu
Małogłowie
Obwód głowy poniżej 3. centyla dla wieku. Jest on nieproporcjonalnie mały w stosunku do długości i masy niemowlęcia.
Etiologia bardzo heterogenetyczna (np. zakażenie wirusem różyczki, wrodzona toksoplazmoza, małogłowie prawdziwe autosomalne recesywne, zespół Edwardsa itp.)
Kraniosynostozy
Wrodzone wady rozwojowe serca
Okres aktywnej organogenezy serca trwa od 3 do 8 tygodnia.
8/1000 urodzeń
Przyczyny - czynniki środowiskowe, aberracje chromosomowe, choroby jednogenowe, etiologia wieloczynnikowa.
W 80% przypadków etiologia jest wieloczynnikowa.
Najczęstsze wrodzone wady rozwojowe serca
Otwór w przegrodzie międzykomorowej (VSD)
Otwór w przegrodzie międzyprzedsionkowej (ASD)
Przetrwały przewód tętniczy (PDA)
Koarktacja aorty
Wspólny kanał przedsionkowo-komorowy (AVSD)
Przełożenie wielkich pni tętniczych
Tetralogia Fallota
Wspólny pień tętniczy
Hipoplazja lewego serca
Nieprawidłowy spływ żył płucnych
Wrodzone wady rozwojowe układu moczowo-płciowego
Aktywna organogeneza układu moczowego trwa od 4 do 7 tygodnia ciąży.
4/1000
Występują jako wady izolowane lub jako część zespołu wad.
Wrodzone wady rozwojowe układu moczo-płciowego
Agenezja/hipoplazja nerek, jedno- lub obustronna
Zdwojenie nerki
Zmiana kształtu nerki (nerka podkowiasta, płatowata)
Torbielowatość nerek
Zmiana położenia nerek (np. w miednicy małej)
Zwężenie moczowodu.
Zwężenie cewki moczowej
Spodziectwo
Wnętrostwo
Narządy płciowe obojnacze itp.
Niedrożność cewki moczowej - zespół suszonej śliwki
Wrodzone wady rozwojowe układu pokarmowego
Okres aktywnej organogenezy przewodu pokarmowego trwa od 3 do 8tygodnia ciąży.
Pętle jelitowe lokalizują się w jamie brzusznej przed 12 tygodniem ciąży.
Wrodzone wady rozwojowe układu pokarmowego
Zarośnięcie przełyku
Zwężenie odźwiernika
Zarośnięcie jelit
Zarośnięcie odbytu
Choroba Hirschsprunga
Wady powłok brzucha (przepuklina pępowinowa, wytrzewienie)
Wrodzone wady rozwojowe układu kostnego
Okres aktywnego formowania się kończyn trwa od 4 do 7 tygodnia ciąży.
2/1000
Typy:
polidaktylia
syndaktylia
ektrodaktylia
oligodaktylia
wady poprzeczne kończyn
artrogrypoza
duża grupa dysplazji kostnych!
Rozszczep wargi i/lub podniebienia
Do połączenia wargi dochodzi zwykle przed 35 dniem od zapłodnienia. Jeśli do tego nie doszło, efektem może być zaburzone połączenie się blaszek podniebienia, które następuje między 8 a 9 tygodniem ciąży.
Najczęściej uwarunkowany wieloczynnikowo.
Jest także składową wielu zespołów wad (Treachera-Collinsa, zespołu Patau, zespołu pasm owodniowych i innych).
Zespoły wad spowodowane czynnikiem środowiskowym
Szereg czynników środowiskowych, zwanych teratogenami, jest odpowiedzialnych za powstawanie wrodzonych wad rozwojowych.
Dla wszystkich czynników teratogennych istnieje okres krytyczny uszkodzenia płodu (zwykle 4-8 tydzień ciąży).
Teratogeny
Chemiczne (leki, używki, szkodliwe substancje w miejscu pracy)
Fizyczne (promieniowanie)
Biologiczne (wirusy, pierwotniak Toxoplasma gondi)
Alkoholowy zespół płodowy (FAS)
Związany ze spożywaniem przez matkę alkoholu w czasie ciąży.
Nawet jednorazowe „upicie się” jest dużym zagrożeniem dla płodu!
Cechy charakterystyczne
Upośledzenie umysłowe
Małogłowie
Wrodzone wady serca
Wrodzone wady nerek
Rozszczep podniebienia
Bardzo charakterystyczny wygląd twarzy
Teratogeny biologiczne
Wirus różyczki (wrodzona wada serca, zaćma, małogłowie, upośledzenie umysłowe, głuchota, małoocze, retinopatia) - zespół Gregga
Cytomegalowirus (małogłowie, upośledzenie umysłowe)
Toxoplasma gondi (małogłowie, upośledzenie umysłowe, zapalenie siatkówki i naczyniówki)
Rejestry wrodzonych wad rozwojowych
1972 - WHO zaleca tworzenie rejestrów chorób genetycznych
1974 - idea powołania rejestru wad obejmującego kraje Unii Europejskiej
1979 - utworzenie EUROCAT
1.04.1997r. utworzenie Polskiego Rejestru Wrodzonych Wad Rozwojowych (PRWWR) włączonego do EUROCAT-u 1.06.2001r.
Do PRWWR zgłaszane są wady rozwojowe u dzieci przed ukończeniem 2 roku życia a także wady rozpoznane prenatalnie i stwierdzone u dzieci martwo urodzonych.
Więcej informacji na stronie: www.rejestrwad.pl