Wrodzone wady rozwojowe

Anna Materna-Kiryluk

Katedra i Zakład Genetyki Medycznej UM w Poznaniu

Wrodzona wada rozwojowa

Wrodzoną wadą rozwojową nazywamy wszelkie zewnętrzne lub wewnętrzne morfologiczne odchylenia od prawidłowego rozwoju bez względu na etiologię, patogenezę, czas powstania i moment ustalenia rozpoznania.

Wrodzone wady rozwojowe

Częstość występowania

• 2-3% izolowane wrodzone wady rozwojowe

• 7/1000 zespół wad wrodzonych

Etiologia wad

• Etiologia około 50%-60% poważnych wad rozwojowych pozostaje nieznana.

• Wśród wad o znanej etiologii

34% stanowią- wady spowodowane czynniki genetycznymi (aberracje chromosomowe, mutacje pojedynczych genów)

16%-wady spowodowane czynniki środowiskowymi (teratogeny)

50% wad ma etiologię wieloczynnikową

Zespoły wad spowodowane czynnikami środowiskowymi

• Szereg czynników środowiskowych, zwanych teratogenami, jest odpowiedzialnych za powstawanie wrodzonych wad rozwojowych.

• Dla wszystkich czynników teratogennych istnieje okres krytyczny uszkodzenia płodu (zwykle 4-8 tydzień ciąży).

Teratogeny

• Chemiczne (używki -alkohol, palenie tytoniu; szkodliwe substancje w miejscu pracy; leki; niektóre antybiotyki np. tetracykliny-powodują hypoplazję szkliwa, zęby brązowe lub żółte)

• Fizyczne (np. promieniowanie)

• Biologiczne (wirusy, pierwotniak Toxoplasma gondi)

Teratogeny biologiczne- przykłady

• Wirus różyczki (wrodzona wada serca, zaćma, małogłowie, upośledzenie umysłowe, głuchota, małoocze, retinopatia)

• Cytomegalowirus (małogłowie, upośledzenie umysłowe,)

• Toxoplasma gondi (małogłowie, upośledzenie umysłowe, zapalenie siatkówki i naczyniówki, głuchota)

Podział patogenetyczny

• Malformacje

• Dysrupcje

• Deformacje

• Dysplazje

♦ Malformacja - defekty pierwotne

• Zmiany budowy wywołane nieprawidłowościami, które wystąpiły w okresie zarodkowym (przed 10 tyg.życia)

• Są następstwem nieprawidłowej proliferacji komórek zarodka, zaburzeń różnicowania i migracji komórek, np.rozszczep wargi

Przykłady malformacji:

Rozszczep wargi i/lub podniebienia

• Do połączenia wargi dochodzi zwykle przed 35 dniem od zapłodnienia. Jeśli do tego nie doszło, efektem może być zaburzone połączenie się blaszek podniebienia, które następuje między 8 a 9 tygodniem ciąży.

• Najczęściej występuje izolowany rozszczep wargi i podniebienia- jest uwarunkowany wieloczynnikowo.

• Rozszczep wargi i/lub podniebienia może być składową wielu zespołów wad (Treachera-Collinsa, zespołu Patau, zespołu pasm owodniowych i innych).

Zespół Van der Woude

Zespół o autosomalno- dominującym sposobie dziedziczenia

Obraz kliniczny:

• Rozszczep wargi i podniebienia

• Zagłębienia w centralnej części dolnej wargi

• Może występować Hypodontia, Syndaktylia

♦ Dysrupcja (defekt wtórny)

Wynika z zadziałania czynników zewnętrznych na pierwotnie prawidłowy proces rozwojowy.

W tych przypadkach dochodzi do destrukcji (przerwania) tkanek pod wpływem szkodliwego czynnika zewnętrznego

np. zespół pasm owodniowych( pasma owodniowe wywołują amputacje i przewężenia)

Deformacja - defekt wtórny

• Powstają w sytuacji, kiedy budowa struktury danej części ciała jest prawidłowa, ale została poddana nieprawidłowemu uciskowi mechanicznemu, zwykle w ostatnim trymestrze ciąży, np. płaskogłowie, stopy końsko-szpotawe.

Dysplazje

• Strukturalne defekty powstające wskutek nieprawidłowej organizacji lub czynności komórek, które z reguły dotyczą tylko jednego typu tkanek, np. dysplazje ektodermalne, w których zmiany dotyczą skóry, zębów, włosów i paznokci

Dysplazje ektodermalne

Ponad 170 różnych zespołów, w których patologia dotyczy struktur pochodzących z ektodermy

Najczęstsze cechy kliniczne:

• Cienkie, jasne włosy, braki w uzębieniu (hypodontia, anodontia)

• Hiperpigmentacja, szczególnie wokół oczu

• Paznokcie mogą być pogrubione, nieprawidłowo ukształtowane, o zmienionej barwie

• Zredukowana liczba gruczołów potowych może powodować nietolerancję wysokiej temperatury

• Skóra jest wrażliwa na infekcje

• Skóra pogrubiona na podeszwach i dłoniach

• Występuje hypodontia i anodontia, zmiany kształtu koron

DYSMORFOLOGIA

• Dysmorfologia jest nauką zajmującą się wadami wrodzonymi.

• Lekarz dysmorfolog analizuje wady występujące u dziecka oraz ocenia dziecko pod kątem tzw. „cech dysmorfii”, czyli nieprawidłowości wyglądu, które niekiedy naprowadzają na rozpoznanie określonego zespołu wad.

Cechy dysmorficzne w zakresie twarzo - czaszki i kończyn zostały omówione w konspekcie „Podstawy dysmorfologii i cechy dysmorficzne” dla wydziału lekarskiego

Kraniosynostozy

Deformacje czaszki, związane z przedwczesnym zarastaniem szwów czaszkowych.

Kształt czaszki zmienia się w zależności od szybkości zarastania poszczególnych szwów.

Najczęstsze kraniosynostozy to: zespół Aperta, Crouzona, Pfeiffera

Zespół Aperta

Charakteryzuje się

• Dużą deformacją czaszki (spłaszczeniem przednio-tylnym)

• Obustronnym wytrzeszczem oczu z szerokim ich rozstawieniem

• Krótkim i grubym nosem,

• Niedorozwojem szczęki

• Zrostem palców rąk i nóg (charakterystyczny zrost palców w kształcie rękawiczki)

• Rozszczepem podniebienia

• W tym zespole może występować upośledzenie umysłowe

Zespół Crouzona

Obraz kliniczny podobny jak w Zespole Aperta

• Przedwczesne zarośnięcie szwów czaszkowych, niskie osadzenie uszu

• Wytrzeszcz oczu ,płytkie oczodoły, niedorozwój szczęki.

• Nie stwierdza się zmian w zakresie kończyn (syndaktylii i polidaktylii) w odróżnieniu od Zespołu Aperta i Zespołu Pfeiffera.

Zespół Pfeiffera

• Kraniosynostoza

• Polidaktylia oraz syndaktylia (polisyndaktylia)

Ocena dziecka z kraniosynostozą przez lekarza ortodontę powinna być przeprowadzona miedzy 3 a 4 rokiem życia.

Częste cechy dysmorfii w kraniosynostozach:

• Szczeka jest często przesunięta ku tyłowi i przewężona.

• Ścieśnienie zębów,

• Przodozgryz

• Podniebienie wąskie i wysokie.

• Opróżnione wyrzynanie się zębów

• Braki zębów lub zęby dodatkowe

Aberracje chromosomowe

Podział aberracji chromosomowych

Zmiany liczby chromosomów

- Aberracje autosomów-przykłady:

• Zespół Downa (trisomia 21)

• Zespół Patau (trisomia 13)

-Aberracje chromosomów płciowych-przykłady:

• Zespół Turnera (monosomia X)

• Zespół Klinefeltera (47 XXY)

Zmiany struktury chromosomów:

• Duplikacje

• Delecje

• Inwersje

• Translokacje

Pacjent z aberracją chromosomową w praktyce stomatologicznej

• W przypadku niezrównoważonych aberracji autosomów - zespół wad/dysmorfia i niepełnosprawność intelektualna

• U pacjentów z niezrównoważonymi aberracjami dotyczącymi chromosomów płci - zaburzenia różnicowania płci, wady somatyczne, intelekt prawidłowy lub obniżony

• Patologia dotycząca jamy ustnej - często, ale występują także w/wym. objawy

• Zmiany w obrębie jamy ustnej różnorodne i zwykle niecharakterystyczne, najczęściej obserwowane to:

• Rozszczep wargi/wyrostka zębodołowego/podniebienia

• Niedorozwój szczęki

• Mała żuchwa

• Wady zgryzu

• Podniebienie wysokie

• Brak zawiązków zębów

• Opóźnione wyrzynanie zębów

• Zęby małe, o zmienionym kształcie

• Nieregularne ustawienie zębów

• Taurodontyzm

• Niedorozwój szkliwa

• Znaczna próchnica

• Zmiany przyzębia

UWAGA: Trudności związane z występującą zazwyczaj niepełnosprawnością intelektualną

Aberracje autosomów:

Zespół Downa

• Częstość zespołu Downa - 1 na 700 urodzeń żywych

Cechy kliniczne

• Niski wzrost

• Spłaszczenie potylicy

• Płaski profil twarzy

• Nisko ułożone małżowiny uszne

• Mały nos

• Skośno-górne(mongoidalne) ustawienie szpar powiekowych

• Zmarszczka nakątna

• Plamki Brushfielda występują u 85% dzieci z trisomią 21

• Krótka szyja z nadmiarem skóry na karku

• Hypotonia

• Wady serca

• Niepełnosprawność intelektualna

• Bruzda poprzeczna

• Małe usta, małe zęby, wysokie i wąski łuk zębów

• Hypoplazja szczęki

• Żuchwa w kształcie V

• Duży język

• Wady zgryzu

• Zęby stożkowate

• Opóźnione wyrzynanie się zębów

• Nasilona próchnica

Skłonność do chorób przyzębia

• U osób z zespołem Downa występuje cięższa postać chorób przyzębia niż w populacji ogólnej, co może być związane z deficytami w układzie odpornościowym. Choroby przyzębia są najczęstsze w wieku 16 -20lat.

Zespół Patau

Zespół Patau (trisomia 13).

Cechy kliniczne

• Małogłowie,

• Wady rozwojowe twarzoczaszki

• Rozszczep wargi i podniebienia

• Małoocze

• Nisko ułożone małżowiny uszne

• Wada serca

• Wady narządów płciowych

• Wady układu moczowego

• Głębokie upośledzenie umysłowe

Aberracje chromosomów płci

Zespół Turnera (45,X)

• Znaczna niskorosłość znaczna

• Płetwista, krótka szyja, niska linia owłosienia

• Szerokie rozstawienie brodawek sutkowych, koślawość łokci

• Często wada serca

• Bezpłodność

• Mała krótka żuchwa

• Wysokie łukowato wysklepione podniebienie

• Molaryzacja zębów przedtrzonowych

• Hypoplazja szkliwa

Zespół Klinefeltera

• Aberracja chromosomowa polegająca na obecności w kariotypie męskim dodatkowych chromosomów płciowych X.

Cechy kliniczne:

• Wysoki wzrost

• Eunuchoidalna budowa ciała

• Ginekomastia

• Brak mutacji głosu

• Małe jądra, bezpłodność (brak spermatogenezy)

• Niski poziom testosteronu ( w wyniku postępującego szkliwienia i włóknienia kanalików nasiennych)

• Obniżenie ilorazu inteligencji w skali słownej

Zmiany w jamie ustnej :

• Prognatyzm

• Taurodontyzm

Taurodontyzm

• Powiększenie komory miazgi

• Wydłużenie koron

Przykłady aberracji struktury chromosomów:

Zespół Wolfa-Hirschhorna
(Delecja 4p)
Cechy charakterystyczne:

• Małogłowie ,asymetria czaszki

• Szeroki nos "Greek warrior helmet"

• Hiperteloryzm,

• Opadające kąciki ust.

• Obustronny rozszczep wargi i podniebienia

• Małżowiny uszne zrotowane ku tyłowi

• Wyrośla przeduszne

• Wady narządów wewnętrznych

Duplikacja chromosomu 15

• Upośledzenie umysłowe

• Mikrodolichocefalia

• Wąskie lub krótkie szpary powiekowe skierowane ukośnie ku dołowi

• Deformacja małżowiny usznej

• Kamptodaktylia

• Długie philtrum

• Mała żuchwa

• Wysokie podniebienie

• Rozszczep podniebienia

Częściowa Delecja chromosomu 15

• Upośledzenie umysłowe

• Trójkątna twarz

• Wady uszu

• Klinodactylia

• Nieprawidłowo wykształcone małżowiny uszne

• Wrodzona wada serca

• Hypodontia

Zespół Pradera-Williego

(Mikrodelecja 15q)

nadmierny apetyt prowadzący do znacznej otyłości

cechy dysmorfii twarzy (migdałowaty kształt oczu)

małe dłonie i stopy

zaburzenia zachowania( skłonnośc do agresji)

niepelnosprawność inteletualna

Zmiany w j. ustnej:

• Obniżone wydzielanie śliny

• Hipoplazja szkliwa

• Próchnica

Zespół Rubinstein-Taybi
Microdelecja 16p 13.3

• Małogłowie

• Skośno-dolne ustawienie szpar powiekowych  

• Klinodaktylia

• Szerokie kciuki i duże palce nóg.

• Wady serca i układu moczowego

• Wąskie usta

• Zwężenie szczęki

• Niedorozwój żuchwy

• Wysoko wysklepione podniebienie

• Tyłozgryz

• zęby wrodzone,

• Gruszkowate guzki na zębach

Choroby uwarunkowane mutacjami pojedynczych genów (jednogenowe)

• Ogromna różnorodność kliniczna

• Zmiany w obrębie jamy ustnej mogą być częścią zespołu genetycznego lub jedyną patologią

• Zmiany materiału genetycznego są submikroskopowe, wykrywalne tylko metodami biologii molekularnej

Choroby uwarunkowane jednogenowo

• Zmiana nawet jednej pary zasad może prowadzić do choroby genetycznej

• Możliwości badań molekularnych zależą od tego, czy gen, którego mutacje prowadzą do choroby został poznany

Przykłady zespołów jednogenowych:

Zespół ustno-twarzowo-palcowy (OFD1)

(locus Xp22.3-p22.2; X-dominujący, mutacje w genie CXORF5)

Cechy dysmorfii twarzy:

• Hyperteloryzm

• Hypoplazja skrzydełek nosa

• Rozszczep wargi górnej lub pseudorozszczep wargi górnej

• Micrognathia

Mogą występować takie wady palców jak:

• Brachydaktylia

• Syndaktylia

• Klinodaktylia

• Zdwojony palec duży stóp

• Polidaktylia

Mogą występować wady OUN upośledzenie umysłówe w stopniu lekkim

Anomalie w jamie ustnej:

• Płatowaty język

• Tłuszczaki języka

• Rozszczep twardego i miękkiego podniebienia

• Brak dolnych, bocznych siekaczy

• Hypodontia

Zespół Coffin-Lowry

(X-dominujący, locus Xp22.2-p22.1, mutacje w genie RSK2- regulator cyklu komórkowego)

Cechy kliniczne:

• Niskorosłość

• Wady układu kostnego i narządów wewnętrznych

• Niepełnosprawność intelektualna

• Niedorozwój górnej szczęki

• Szeroki nos

• Odstające nozdrza

• Duże, grube usta

• Szeroko rozstawione oczy (hyperteloryzm)

• Szerokie, gęste brwi

• Duże uszy

• Częsty brak siekaczy stałych lub redukcja koron

• Wady zgryzu

• Choroby przyzębia

Zespół Peutza-Jeghersa

• Zespół o autosomalnym dominującym sposobie dziedziczenie

• Zmiany barwnikowe o charakterze plamek wokół otworów naturalnych, na placach, dłoniach, stopach i na śluzówce jamy ustanej

• Pigmentacja błony śluzowej jamy ustnej

• Polipy jelit

• 15-krotnie wyższe ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego w stosunku do ryzyka populacyjnego

• Skłonność do powstawania nowotworów złośliwych układu pokarmowego i trzustki

Nietrzymanie barwnika (Incontinentia pigmenti)

(X dominujący, letalny dla chłopców)

Incontinentia pigmenti dziedziczy się jako cecha sprzężona z chromosomem X, jest zaburzeniem letalnym dla płodów męskich w okresie płodowym. Płody płci męskiej, które odziedziczyły patologiczny gen warunkujący chorobę obumierają we wczesnym okresie ciąży, po czym następuje poronienie. Matki nosicielki przekazują zatem cechę połowie swoich córek, maja mniej synów i częściej dochodzi u nich do poronień. Choroba wykazuje szeroki zakres ekspresji.

Cechy kliniczne to:

• Wielopostaciowe zmiany skórne

• Zmiany w układzie kostnym(niedorozwój szczęki i żuchwy)

• Gotyckie podniebienie

• wady zgryzu

• braki i zniekształcenia zębów

• choroby przyzębia

• W wielu przypadkach występuje niepełnosprawność intelektualna

Zespół EEC (ectrodactyly-ectodermal dysplasia-clefting syndrome)

Dziedziczenie autosomalne dominujące z obniżoną penetracją i różnorodną ekspresją

• Ektrodaktylia

• Rozszczep wargi i podniebienia w 10% przypadków

Częstą cechą są zmiany w uzębieniu:

•Brak zębów stałych

•Zmiany kształtu koron

•Braki w uzębieniu

• Taurodontyzm

1

---