TOKSYKOLOGIA nauka o truciznach i zatruciach (humano- zoo- fito-; przemysł, leków, żywności, pestycydów, agd, kosmet, tw. sztucznych, środow)

TRUCIZNA subst, wprowadz. w małych dawkach do organ. wskutek właściwości toksykodynamicznych może wyw. zaburzenia czynności ustroju i śmierć.

TOKSCZNOŚĆ niepożądane działanie wynikające z reakcji chem. lub fizykochem. pomiędzy związkiem który wniknął do ustroju a układem biologicznm (DNA, enzymy)

ZATRUCIE proces chorob. wyw. przez truciznę z klinicznymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi, wywołany przez substancję chemiczną pochodzenia egzo lub endo gennego

KSENOBIOTYK subst. chem. nie będąca naturalnym skł. organizmu, subst. obca, egzog.

DROGA TRUCIZN wchłanianie, transport i wiązanie ustrojowe (bariery biolog), rozmiesz. i kumul, przemiany w org, wydalanie;

WCHŁANIANIE j ustna: nikotyna, cyjanki, nitrogliceryna, fenole, strychnina, kokaina, piramidon, alkohol; żołądek: alkohol, nikotyna, kw. salicylowy, aspiryna, kofeina, teofityna; jelito c: większość trucizn; jelito g: zw. nytroazowe przy udziale mikrofloryjelitowej (synt. wit H, dbać o wypr.)

WSKAŹNIKI WCHŁANIANIA 1. stężenie subst obcej w niezm. formie w płynach i tkankach ustrojowych; 2. stęż. jej metabolitów w płynach lub tkankach; 3. obecność lub stężenie zw. które powst. jako produkty pośrednie w reakcjach blokowanych przez truciznę; 4. obecność lub stęż. produktów reakcji subst. obcej ze zw. endogennymi komórek docelowych; 5. zmiana aktywności wybranych enzymów. (krew, mocz, kał, pot, ślina, naskórek, powietrze)

ZAPOBIEGANIE WCHŁANIANIU C absorbuje: dobrze: atropina, fenol, jod; średnio: alk. et, met, cyjanki, DDT, rozp; nie: kw. miner, zasady

BARIERY BIOL. krew-płyn mózgowordzeniowy (chroni ukł. nerw), krew-jądro, krew-mózg, krew-łożysko

METALOTIONEINY małe białka wyst u roślin i zwie; dużo cysteiny, zdolne do wiązania dzięki SH i innym resztom aminokw. 7 at metali

ODKŁADANIE tk tłuszcz: DDT, WWA, polichlorowe bifenyle; kości: absorpcja powierzchn, lub trwałe wbud: ołów, fluor, rad, stront, tetracykliny; narządy miąższowe: w jądrach kom lub cytoplazmie: Cd, Pb, Hg; włosy, paznokcie - znaczenie diagnost. (metale cięzkie)

SUBST. OBCE detoksykacja: przekszt. metabol. z subst. wyjsciowej powstaje subst. mniej szkodliwa (SO₂, fenol); aktywacja: subst. zmienia się pod wpł. enz. na bardziej szkodliwą, (chloroform); bez zmian: subst. średnio polarne, lotne, lipofilne odkł w tk tłuszcz.

PRZEMIANY najsilniej w wątrobie; reakcje I fazy: poleg. na wprow. do cząst. dodatk. gr. funkc. która umożliwia jej udział w reakcji II fazy; reakcje II fazy: (sprzęg, syntezy, biosynt) poleg. na łączeniu zw. obcych z grupami funkc. ze związkami pochodzenia endogennego i w wyniku tej reakcji tworzą się subst. mniej toks. i są łatwiej usuwane z org.

REAKCJE I FAZY utlenianie mikrosomalne: substrat-RH + O₂ + H⁺ produkt + H₂O; r. biotransformacji: 1. utlenianie - najwięcej; a) mikrosomalne (przy udziale cytochromu P-450); benzen->fenol, toluen->kw.benzoesowy; b) niemikrosomalne (pod wpływem enzymów i cytoplazmy); etanol->aldehyd octowy, ald.oct.->kw.oct., aminy->aldehydy; 2. redukcja a) frakcja mikrosom. nitrobenzen->anilina; b)niemikrosom. As⁺⁵->As⁺³; aldehyd->alkohol; 3. hydroliza: a) frakcja mikrosomalna epoksyd->diol; b) f. niemikrosom. ester+woda->kw.+alkohol

REAKCJE II FAZY sprzęganie z siarczanami, łączenie z siarką (tiosiarczan + CN^-, _{(siarkotransferaza)}->CNS^- + SO₃^2-), metylowanie (C₂H₅SH _{(-CH3, S-metylotransferaza)}->C₂H₅-S-CH₃), acetylowani

ZATRUCIA przyczyny- skażenie biosfery, leki (+doping, narkotyki), w gospodarstwie (chemikalia, kosmetyki, tw. sztuczne), żywność (naturalne toksyny, zanieczyszczenia), zawodowe (produkcja, mag); rodzaje: ostre, podostre, przewlekłe

CZYNNIKI ZATRUĆ

fiz-chem właść. subst: skład i budowa chem: 1. obecność = lub ≡ - benzen> cykloheksan; 2. izomeria geometryczna- cis>trans; 3. izomeria optyczna- L>D; 4. izomeria pozycyjna- para>meta>orto; 5. grupy potęgujące toks.- nitrowa, nitrozowa, cyjanowa, aminowa, chlorowcopoch, metylowa, wodorotlen. (benzen<fenol, benzen<toluen<ksylen, kofeina>metylokofeina); 6. grupy osłabiające toks.- acetylowa, azowa, karboksylowa, sulfonowa, tiolowa, metoksylowa; charakter. fizyczna (stałe - rozdrobnić), rozpuszcz. w płynach biol., zanieczyszczenia, stabilność w czasie magazyn.

rodzaj ekspozycji: dawka (graniczna DM, lecznicza DC, toksyczna DT, smiertelna DL) lub stężenie; interakcje: narażenie na 2 subst. daje wyniki jakościowo lub ilościowo różne od przewidywanych; możliwe: niezależne, addycyjne („a” + „b” = „a+b”), synergizm („a” + „b” < „a+b”), antagonizm („a” + „b” > „a+b”) - funkcjonalny (np. kw barbiturowy i noradrenalina), chemiczny (chelatowanie metali ciężkich), dyspozycyjny (C aktyw. jako odtrutka); droga wprowadzenia substancji (pusty przew.pok., dożylnie-najszybsza), okres i częstotliwość, pora dnia i roku.

cechy organizmu: gatunek (koty<człowiek, świnka m, świnia, małpa<szczur, królik), uwar. genetyczne (fenyloketonuria), wiek, płeć, masa ciała, odporność lub nadwrażliwość, stan odżywienia, wysiłek fizyczny, choroby

środowiskowe: temp, wilg, ciśnienie, skład powiet, naświetlenie i naprom, hałas, warunki (klatki)

OCENA TOKSYCZNOŚCI wyniki badań toks. przewlekłej: (podawanie przez całeżycie, kumulacja, skutki odległe, cel-NOAEL), rakotwórczości, teratogenności, mutagenności, wpływ na płodność i rozrodczość; pomocnicze: toks. ostra (jednorazowe pobranie, obserwacja przez 2 tyg., wyznaczenie LD₅₀, - klasyfikacja trucizny i ustalenie dalszego dawkowania), podprzewlekła (podawanie przez 1/10 życia, cel-określenie NOAEL); działanie drażniące skóry i oka, działanie alergiczne; + specyfikacja, metabolizm, farmakokinetyka, szacowanie pobrania przez ludzi

OCENA BEZPIECZ. ADI- dla subst. dodat., PTWI- zaniecz. kumul. się, PMTDI- zaniecz. nie kumul.

ADI (ADI=NOAEL/wsp. niepewności) dopuszczalne dzienne pobranie dla człowieka, to ilość substancji, która zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, może być pobierana codziennie przez całe życie, prawdopod. bez szkody dla zdrowia [mg/kg masy ciała człowieka na 1 dzień]; łączne pobranie wszystkimi drogami; nie wyznacza się dla subst. rakotw.

MDI max (teoret) dopuszczalna pozostałość (dodatek) = ADI × m. ciała/wsp. spożycia; wsp. spoż- [kg/dzień]

EKSTRAPOLACJA wyników - wnioski z badań nie są pewne 100% gdyż: 1. ograniczona liczba zwierząt użytych do doświadczeń; 2. zastosowane czynności i kryteria histopatologiczne mogą okazać się nie najczulsze; 3. człowiek - mniejsza zdolność metabolizowania i wydalania od np. szczura; 4. rozrzut reakcji z powodu różnic genet., wieku, płci, warunków odżywiania, zdrowia; 5. możliwość interakcji z innymi subst. np. lekami; 6. inne drogi dostawania się subst. do organizmu, nie tylko z żywnością, także z H₂O, powietrzem, kosmetyk, lekami; 7. badania modelowe pomijają czynniki mogące modyfikować wpływ.

WSP. NIEPEWN. 10-wyczerpujące badania, 100-zwykle, 1000-brak pełnych danych

NOAEL najwyższa dawka w badaniach długoterm. przy której nie występuje statystycznie istotny wzrost częstości lub nasilenia szkodliwych skutków działania subst. u bad. zwierząt w stosunku do grupy kontrolnej

LOAEL najniższa występje statystycznie istotny wzrost

BADANIA W TESTACH (POD i) PRZEWLEKŁYCH ogólne: stan zdrowia, zachowanie, śmiertelność, spożycie paszy i wody, przyrost masy; hematologiczne: Ht, Hb, czerwone i białe krwinki, płytki krwi, retykulocyty, czas krzepnięcia; biochemiczne: w surowicy (A/G- albuminy/globuliny, glukoza, azot mocznikowy, cholesterol, trójglicerydy, elektrolity, aminotransferazy, fosfataza alkaliczna), w wątrobie (dehydrogenaza glukozo-6-fosforanowa, inne enzymy, białko); moczu: pH, d, białko, glukoza, ketony, Hb, osad, elektroliy; dna oka, sekcja, ważenie narządów, histopatologiczne (~20 narządów i tkanek)

DZIAŁANIE MUTAGENNE wywoływ. trwałych zmian w materiale genetycznym które mogą być dziedziczone. a) na kom. somatyczne: nowotwory, zaburz. immun, zaburz. hematolog., działanie letalne; b) kom. rozrodcze: geny dominujące - zmiana w nast. pokoleniu; geny recesywne - zmiana w 3,4 pokoleniu (fenyloketonuria, epilepsja, schizofremia, z. Downa, działanie letalne, teratogenne)

SUBST. MUTAGENNE benzopiren, kw. azowy, pestycydy (np. benzimidazol), hormony steroidowe, heterocykliczne aminy, nitrozoaminy

METODY BAD. DZIAŁANIA. MUTAG. 1. testy badające uszkodzenie chromosomów; 2. t.b. naprawy DNA; badania na: bakteriach, drożdżach, owadach, roślinach, komórkach ssaków, ludzkich limfocytach; test Amesa: dootrzewnowe podanie szczurom subst. aktywujących enzymy detoksykacyjne wątroby, pobranie, inkubacja, liczenie bakterii i mutantów; test mutacji somat: zmiana kształtu i liczby włosków na skrzydłach muszki owocowej; test mikrojąderkowy: % niedojrzałych krwinek czerw. z mikrojąderkami; test dominującej mutacji letalnej

PROKANCEROGEN -> detoksykacja = nieakt. metabolit lub aktywacja = biokancerogen-> reakcje z DNA, RNA, białkami

NOWOTWÓR - zespół nieprawidłowych (autonomiczne) komórek, różnią się budową od innych w danym miejscu i nie podlegają regulacji organizmu (zwłaszcza rozrastanie); łagodne - rozrost powoli, nie niszczy tkanek otaczających, bez przerzutów (mięśniaki, włókniaki, brodawczaki...); złośliwe (raki, mięsaki, inne);

KARCINOGENEZA CHEMICZNA indukcja chemiczna nowotworu; etapy: inicjacja (zmiany w DNA), promocja (wzrost zainicjowanych kom), progresja (zezłośliwienie, destabiliz. genet)

PODZIAŁ CZYNNIKÓW RAKOTW. genotoksyczne (reakcje z DNA), epigeniczne (rozwój nowotworu); czynniki rakotw: związki inicjujące, w odp. dawce i warunkach powodują zwiększenie częstości i /lub skrócenie czasu pojawienia się nowotworu (w porów. do kontrolnego); czynniki współrak: zwiększają działanie czynnika rakotw., kokarcynogeny - podane jednocześnie, promotory

MECHANIZMY wpływ na: metabolizm karcinogenu, wzrost kom, przepuszczalność błon komórkowych; k. praw. (inicjacja; spont lub czynnik)k. przedrak. (promocja)k.raka uwarunkowanak.raka autonom (selekcja)k.raka odporna

KLASYFIKACJA IARC gr. 1. kancerogen dla ludzi (benzen, chlorek winylu), 2A. subst. prawd. kanc. dla ludzi (Cd i związki), 2B. subst. o przypuszcz. działaniu kanc. dla ludzi (CCl₄, chloroform), 3. subst. nie klasyfikowane, 4. subst. prawd. nie kanc. dla ludzi

CZYNNIKI RAKOTW. aflatoksyny (skaż poż; wątroba), etanol (picie; jama, gardło, krtań), aminy arom (zaw; pęcherz m), azbest (zaw; płuca), estrogeny (leczenie; macica, sutek) inne: arsen, benzen, Ni, prom. jon, UV...; tłuszcze↑, owoce, warzywa, błonnik↓

DZIAŁ. TERATOGENNE działanie na zarodek, płód lub noworodka w 1 okresie życia, powoduje zmiany anatomiczne, zaburzenia: czynnościowe, rozwoju, przedwcz. porody, u zwierząt resorpcję płodu, może śmiert.; (organogeneza okres zarodkowy w którym tworzą się organy)

CZYNNIKI TERATOGENNE dla zwierząt: deficyt skł. odż. (wit ADCBPP,ZnMgCoBiałko), deficyt lub nadmiar hormonów, antybiotyki, sulfonamidy, met. ciężkie, subst. chem. (nikotyna, kofeina, saponiny, morfina), pestycydy, rozpuszczalniki (chloroform, CCl_4, benzen, ksylen), aflatoksyny, hipo- i hiper-termia, niedotlenienie, radiacja, wirusy

ALERGIA nadwrażliwość; nabyta, jakościowo zmieniona odczynowość żywych tkanek wywołana przez swoisty alergen

ATOPIA dziedziczna skłonność do chorowania na choroby alergiczne

ALERGEN substancja uczulająca organizm; mogą być: antygeny, leki, niskocząst. subst. chem.

ANTYGENY czynniki (z powodu odmienności budowy) po wniknięciu do organizmu wzbudzają jego odpowiedź immunologiczną - m.in. produkcję przeciwciał i limfocytów oraz reagują z przeciwciałami i limfocytami

ALERGENY POKARMOWE białko o masie 15000-40000 Da, glikoproteiny rozp. w H₂O, mniejsze cząsteczki które łączą się z białkami wchodzącymi w skład organizmu; produkty: białka-(mleko), albuminy, kazeiny; ryby, krewetki; białko jaja; mięso drobiowe; warzywa-seler, pietruszka, ziemniaki; owoce cytrus, truskawki; inne: leki, antybiotyki, salicylany, kw.benzoes.

HISTAMINA mediator odczynu alergicznego: wyzwolona wskutek reakcji antygen-przeciwciało, w zależności od miejsca działania wywołuje: 1. zwęża drogi oddechowe, 2. rozszerza naczynia krw., 3. stymuluje zakończenia nerwowe, 4. zwiększa wydzielanie śluzu w drogach oddech.

OBJAWY ALERGII skóra-egzema, pokrzywka; błony śluz.-obrzęki; nos-katar sienny; oskrzela-astma; płuca-zapalenia; przew.pok-wymioty, biegunka; CUN-migreny, drgawki; ukad mocz-zapal.pęch.

3R -zastąpić, zmniejszyć liczbę zwierz, zminimaliz. cierp.; 1. analiza procedur badawczych; 2. wprowadzenie metod alternatywnych; 3. 8-punkt. schemat postępowania (wryfikacja istniejących badań, bad. fiz-chem, analiz komput, testy in-vitro na hodow.kom., testy biokinetyczne, uzupełniające testy in-vitro (drażnienie oka), niezbędne testy na zwierzętach, testy badania toksyczności u ochotników

SUBSTANCJE SZKODLIWE (obok pożyt: odżywcze, smak-zapach) naturalnie występujące: a) antyodżywcze (przeciwdziałają optymalnemu wykorzystaniu składników odżywczych pożywienia), b) szkodliwe- alkaloidy, glikozydy, metale c, toksyny bakteryjne, pochodne aminokw.; celowo dodane, zanieczyszczenia biol. i chem, wytwarzające się podczas procesu lub magaz. (produkty: sery- listeria; drób- salmo, pozost. antybiotyki; ryby- rtęć; jaja- salmo. mykotoks; wołowina- Cd, Pb)

ANTYODŻYWCZE - rozkład witamin (askorbinaza, tiaminaza), inhibicja enzymów traw.(trypsyny, chymotrypsyny, amylaz), utrudnienie wchłaniania z przew. pok. (fityniany, szczawiany, amidyna, hemoglutynina), konkurowanie z subst. odżywczymi (dikumarol, siarkocyjanki)

-utrudniające wykorz. białek - inhib. tryps., chymotryps: w soi, strączkowych, ziemniakach, białku jaja, mleku; działanie: tworzenie kompleksów z tryps. chymotryps., ↑ łuszczenia śluzówki jelita, stym. wydzielania soku trzustkowego

-utrudniające wykorz. witamin - oksydaza kwasu askorb.: w ogórki, dynie, melony, straty wit C w kapuście, pomidorach; tiaminaza (ryby, skorupiaki, bakterie), awidyna (białko jaja - wiąże biotynę), dikumarol (z roślin paszowych przenika do mleka - antag. wit K), taniny (herbata, wino, owoce, strączkowe - rozkł wit B₁; uszkodz. funkcji śluzówki jelit)

-utrudniające wykorzystanie skł.min. - fityniany (tworzą nrozp połączenia z metalami 2,3 wartość - strączkowe, zbożowe, orzechy, kakao); szczawiany (herbata, szczaw, szpinak)

SZKODLIWE

-wolotwórcze: tioglikozydy (w r. krzyżowych, z pasz do mleka), polifenole (owoce, czerwona kapusta, orzeszki - wiążą jod), lektyny (strączkowe)

-alkaloidy: atropina •mylenie pokrzyku z czereśniami, w mięsie królików, ślimaków, mleko kóz, miód z kwiatów pokrzyku; •na OUN, nerwy obwodowe, zaburzenia przew. pok, wiotczenie mięśni; ergotamina w sporyszu; temulina w życicy odurzającej;

-alk. purynowe: kofeina i teina •szybko wchłaniana, wydal. z moczem•przechodzi barierę krew-mózg, krew-łożysko, •pobudza kurczliwość mięśnia serc, zaburzenia rytmu, migreny, ↑ciś. krwi; ↑wydalanie Na,K,Cl; (małe dawki) przyjemna stymulacja, ↓zmęczenie, ↑kojarzenie, < (1-5mg/kg mc) pobudzenie < bóle głowy, irytacje < (100-200mg/kg mc) delirium, śmierć; pobudza ukł oddech, ↑zapotrz. na O₂; ↓napięcie mięśni gł. przew. pok., stym. wydzielania soku żołądk. •toksyczność - szczury LD₅₀ - 200mg/kg mc; hypertrofia ślinianek, wątroby, serca, nerek; teratogenne >8 filiż/dzień; nutagenne i rakotwórcze nie dla ludzi; LD dla ludzi ok.10g; po spoż. 80mg/kg mc wymioty, bóle brzucha, zwężenie źrenic, palpitacje, konwulsje, utrata przyt.

-glikozydy: cyjanogenne amigdalina (nasiona r. różow - gorzkie migdały, pestki moreli, brzoskwiń, czereśni), fasedunatyna, linamaryna (nasiona lnu); powstaje HCN - blokuje enzymy łańcucha oddechowego, atakuje układ nerwowy; sterydowe saponiny (soja, kąkol polny) •↓napięcie powierz, dział. na błony kom - łącząc się z cholesterolem, ↑przepuszczalność, rozpad krwinek, działają drażniąco; glikoalkaloidy: solanina = glu+gal+ram+solanidyna (40%ziemniak), czakonina =ram+ram+glu+solanidyna (60%ziemniak), tomatyna =ksyl+glu+gal+gal+tomatydyna (pomidory), wicyna (bób) •tomatyna<solanina<czakonina; 200mg/kg ziemniaków; zaburz. żołądk., bóle głowy, wysypka, zapal. spojów.; toks. dla człowieka -2,8mg/kg mc; LD 3-6mg/kg mc;

-tioglikozydy (glukozynolany) - synirgina, synalbina, goitryna; •r krzyżowe (gorczyce, rzepak) •wolotwórcze; kumarynowe turówka wonna; •przeciwdziałają krzepnięciu krwi - antag. wit K

GRZYBY PODZIAŁ 1. późne objawy zatrucia 8-36h (muchomor sromotnikowy, jadowity, wiosenny, piestrzenica kasztanowata); 2. wczesne obj. zatrucia 15min-3h (strzępiak ceglasty, lejkówka, muchomor plamisty i czerwony); 3. warunkowo jadalne (krowiak podwinięty olszówka- muskaryna, betaina, acetylocholina, histamina; zatrucia na surowo; czernidlak pospolity- zatrucia gdy spoż. alkoh)

PODSTAWCZAKI PODZIAŁ 1. uszkodzenia narządów miąższowych, działanie cytotropowe: muchomor sromot., jadowity, wiosenny; 2. zaburzenia psychoneurologiczne; 3. nieżyt żołądkowo-jelitowy: gołąbek wymiotny, borowik szatański, pieczarka żółtoskóra; 4. jadalne - działanie nieswoiste: przejrzałe, nieświerze, zepsute, odgrzewane, traktowane pestycydami

PODZIAŁ ETOOZiTK: 1. śmiert. trujące •cytotoksyczne •amanitotoksyny, falotoksyny •uszkodz. nerek, wątroby •8-36h •much srom, wiosenny, jadow; 2. silnie trujące • OUN •gyranitryna •uszk OUN, drgawki, •piestrzenica kasztanowata; 3. poważnie trujące • blokowanie metabolizmu etanolu •kopryna •3-72h po spożyciu grzybów, po 1h od wypicia alkoh. •czernidlak pospolity; 4. poważnie trujące •muskaryna •0,5-2h • strzępiak ceglasty; 5. umiarkowanie trujące •OUN •muscymol •30-90min •muchomor czerwony; 6. słabo trujące •halucynogenne •psylocybina •30-60min •haluc, psychotr, OUN •stożkogłówka biała; 7. słabo trujące •gastroenterotoksyczne • 0,5-2h • drażniące przew. pok. •pieczarka, borowik, olszówka

DOZWOLONE DO OBROTU borowik szlachetny, koźlarz (babka, grabowy, czerwony), maślak, podgrzybek, pieczarka, gąska

SUBSTANCJE naturalne-skł.odż, inne; obce- celowo dodane, zanieczyszcz.

DODATKI nat lub synt.; nie spożywane jako pożywienie, stosowane w określonym celu, stają się składnikiemśrodka spoż. cel: przedłużenie trwałości, nadanie cech organolept, usprawnienie proc. techn, zmiana wartości odżywczych, utrzymanie stałej jakości rodzaje: barwniki, konserwanty, przeciwutleniacze, zagęszczacze, stabilizatory, emulgatory, słodzące, enzymy, skrobie modyf. korzyści: technologiczne (np. topniki-ułatwienie procesu), ekonomiczne, jakoścowe, zdrowotne,

WAŻNE DLA KONSUMENTA 1. zdrowotność (wart. odżywcza, energet, obecność substancji odżywczych i szkodliwych); 2. atrakcyjność sensoryczna (wygląd zewn, smak, zapach, inne) 3. dyspozycyjność (trwałość, łatwość przygotowania, opakowanie)

NIE WOLNO STOSOWAĆ W: żywności nieprzetworz., miód, niezemulg. olejów itłuszczów, masło, mleka, niearomatyz. przetwory mleczne, wód mineralnych, wód stałych, kawa, herbata, cukrów, suchych makaronach, maślanka naturalna niearomat.

---