21 października 2004 r.

Problemy teratogenezy, mutagenezy i kancerogenezy w genetyce medycznej

1. Rola czynników genetycznych w procesie nowotworowym.

2. Kancerogeneza chemiczna.

3. Najczęściej występujące nowotwory dziedziczne - diagnostyka genetyczna, ukierunkowanie postępowania profilak­tyczno-leczni­czego u członków rodziny z wysokim ryzykiem zachorowania na nowotwory.

4. Zespoły chorobowe przebiegające z wrodzonym zaburzeniem naprawy DNA.

5. Wrodzone wady rozwojowe - podział, mechanizmy patogenetyczne, cechy dysmorficzne i postępowanie diagno­styczne u dziecka z wrodzonymi wadami rozwojowymi.

6. Definicja i podział teratogenów.

7. Wrodzone wady rozwojowe wywołane przez teratogeny fizyczne, chemiczne i biologiczne działające na człowieka.

8. Wybrane embriopatie polekowe, embriopatia cukrzycowa, zespół alkoholowy płodu.

9. Cytogenetyczne testy monitorowania skutków skażeń środowiska.

Choroby nowotworowe, tuż po chorobach układu krążenia, są jedną z głównych przyczyn zgonów w wysoko rozwiniętych społeczeństwach. Nazwa „nowotwór” obejmuje około 200 jednostek chorobowych, różniących się między sobą czynnikami wywoławczymi, przebiegiem, rokowaniem i leczeniem.

Transformacją nowotworową nazywamy proces kumulacji błędów genetycznych w dotychczas prawidłowej komórce, która przez to staje się nieczuła na działanie wewnętrznych i zewnętrznych normalnych mechanizmów kontrolujących wzrost i różnicowanie komórek.

W chorobach nowotworowych uszkodzenia DNA takie jak delecje, translokacje, amplifikacje, insercje czy muta­cje punktowe dotyczą genów zaangażowanych w kontrolę wzrostu i/lub różnicowania komórkowego, a także genów odpowiedzialnych za adhezję komórkową (gen kadheryny), neoangiogenezę (MN23), genów zaangażo­wanych w proces przerzutowania, a także genów układu zgodności tkankowej.

Schemat powstawania transformacji nowotworowej:

gen supresorowy → (1) → komórka ulegająca transformacji ← (2) ← protoonkogen komórkowy

↑

(3)

↑

onkogen wirusowy

1. Mutacja inaktywująca o charakterze recesywnym (teoria podwójnego uderzenia Knutsona). Powyższy mechanizm usta­lono na podstawie badań nad siatkówczakiem (retinoblastoma) - mutacja w jednym allelu decyduje o podatności na nowotwór, ale zachorowanie następuje dopiero po wystąpieniu mutacji w drugim allelu.

2. Mutacja aktywująca o charakterze dominującym - do wystąpienia choroby wystarczająca jest mutacja w jednym allelu.

3. Tzw. egzogenna droga transformacji nowotworowej - infekcja i wbudowanie do DNA komórki fragmentu onkogenu retrowi­rusa. Białkowe produkty onkogenu blokują następnie prawidłowe białka regulacyjne komórki i w ten sposób zabu­rzają jej metabolizm.

Karcinogeneza jest procesem wieloetapowym, który poprzedza inicjacja transformacji na poziomie pojedynczej komórki, zaś efektem końcowym jest pełne rozregulowanie aparatu genetycznego, mechanizmów homeostazy, a w konsekwencji - zniszczenie całego organizmu. Przyjmując wieloetapowy charakter procesu można uznać, że pojedyncze onkogeny nie wystar­czają do wywołania pełnej transformacji (z wyj. onkogenu Ras, p. niżej).

preinicjacja → inicjacja → promocja → progresja

↓ ↓

komórka prawidłowa →→→→ guz łagodny → guz złośliwy → PRZERZUTY

(PROLIFERACJA)

Podstawowe znaczenie w transformacji nowotworowej komórki
ma inaktywacja genów supresorowych i aktywacja onkogenów.

Protoonkogeny są to geny ulegające ekspresji w komórkach prawidłowych i spełniające podstawową rolę w regulacji procesów wzrostu, różnicowania i dojrzewania pojedynczych komórek. Stają się onkogenami na sku­tek przynajmniej punktowej zmiany sekwencji DNA.

Protoonkogeny mają stałą lokalizację w chromosomach i w normalnych komórkach stanowią ok. 1% wszystkich genów. Podobnie jak większość genów kodujących białka, występują w haploidalnym genomie w pojedynczych kopiach. Istnieje duża homologia DNA onkogenów komórkowych (c-onc) z sekwencjami onkogennych retrowi­rusów (v-onc). Różnica polega na braku intronów w obrębie onkogenów wirusowych.

Poznano różne metody aktywacji protoonkogenów:

• Mutacja punktowa w obrębie protoonkogenu powoduje zmianę informacji dotyczącej kodowania bia­łek. Zmienione białko może indukować jedną lub więcej zmian związanych z rozwojem nowotworu (skrajnym przypadkiem jest onkogen Ras - pojedyncza mutacja w jego obrębie jest wystarczająca do wytworzenia silnie rakotwórczych białek stymulujących rozwój raka pęcherza moczowego).

• Amplifikacja polega na zwielokrotnieniu liczby kopii genów. Liczba kopii onkogenów w niektórych nowo­tworach może sięgać kilku, kilkudziesięciu, a nawet powyżej stu.

• Translokacja polega na przemieszczeniu protoonkogenu w miejsce chromosomowe objęte działaniem re­gulacji ekspresji innego genu (np. immunoglobuliny). Ten typ aktywacji występuje np. w chłoniaku Burkitta (przeniesienie promotora dla immunoglobuliny z chromosomu 14 w okolice protoonkogenu Myc na chromosomie 8), szpiczaku, białaczkach. Translokacje w tych typach nowotworów są swoiste. Po­wstawanie translokacji jest ułatwione dzięki temu, że protoonkogeny często znajdują się w tzw. miej­scach kruchych.

• Insercja polega na wbudowaniu w rejon poprzedzający protoonkogen lub przylegający do jego końca sil­nych sygnałów transkrypcyjnych typu promotorów lub tzw. sekwencji wzmacniających transkrypcję.

Onkoproteiny kodowane przez onkogeny dzielą się na jądrowe i cytoplazmatyczne. Na podstawie lokalizacji oraz struktury i czynnościowych właściwości białkowych produktów protoonkogenów dokonano ich podziału na siedem klas:

1. czynniki wzrostu;

2. białka receptorowe i niereceptorowe wykazujące aktywność kinazy tyrozynowej;

3. białka receptorowe, którym brak aktywności kinazy tyrozynowej;

4. białka G związane z błoną cytoplazmatyczną;

5. białka wykazujące aktywność kinazy serynowej;

6. receptory cytoplazmatyczne;

7. białka uczestniczące w transkrypcji genów.

W cyklu komórkowym wyróżniamy mechanizmy kontroli zewnętrzne (związane z mechanizmem sprzężenia zwrotnego) i wewnętrzne. Najważniejsze wewnętrzne czynniki powodujące postępowanie cyklu to cykliny i kinazy cyklinozależne, działające w czteroskładnikowych kompleksach powodujące przechodzenie cyklu do na­stępnej fazy. Czynniki hamujące postępowanie cyklu to produkty genów supresorowych (przede wszystkim genu p53,).

Szczególne znaczenie w procesie transformacji nowotworowej ma I punkt kontrolny cyklu komórkowego (przej­ście fazy G₁ w fazę S). W tym miejscu działa białkowy produkt genu p53, wpływając na transkrypcję czynników naprawy DNA (hamujących replikację DNA) lub kierując komórkę na drogę apoptozy. Wagę tego procesu pod­kreślają wyniki badań, według których mutacje genu p53 wykrywane są w 80% wszystkich nowotworów.

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Czynniki toksyczne działające na organizm dzieli się na:

1. Czynniki genotoksyczne, uszkadzające DNA w sposób bezpośredni lub pośredni;

2. Czynniki epigenetyczne, zwane też kokancerogenami, czyli związki, które nie wiążą się bezpośrednio z DNA, ale zazwyczaj działają na etapie promocji, wzmacniając działanie związków rakotwórczych. Przy­kładem jest olej krotonowy, zwielokrotniający rakotwórcze działanie benzopirenu. Do kokancerogenów należą również pestycydy chlorowane.

kancerogen bezpośredni prekancerogen

↓ ↓

detoksykacja ←-------------------------- kancerogen ostateczny

↓ ↓

naprawa DNA ←—————————————— kowalencyjne wiązanie z DNA

↓ ↓ ↓

kompletna niekompletna —————————-→ zaburzenia genetycznych mechanizmów

regulacji podziału komórek

↓

INICJACJA PROCESU NOWOTWOROWEGO

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Nowotwory (zespoły nowotworów) dziedziczne występują stosunkowo rzadko, niemniej zdarzają się. Sza­cuje się, że 5-10% wszystkich nowotworów złośliwych powstaje w wyniku predyspozycji wykazującej rodowo­dowe cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego.

Zadaniami poradnictwa genetycznego w nowotworach dziedzicznych są:

• wykrywanie rodzin z zespołem wysokiej predyspozycji do nowotworów;

• potwierdzenie lub wykluczenie istnienia predyspozycji u poszczególnych członków rodziny z nowotwo­rem dziedzicznym;

• otoczenie osób predysponowanych pełną, wielokierunkową opieką lekarską/

Dziedziczna postać raka piersi i jajnika

Rak piersi jest w Polsce najczęstszym występującym u kobiet nowotworem złośliwym. Co roku wykrywa się 8 tys. nowych zachorowań. Najwięcej spośród nich opisuje się u kobiet powyżej 50. roku życia (X = 61).

Do najistotniejszych czynników ryzyka należą:

• rak piersi w rodzinie;

• wiek powyżej 50 lat;

• bezdzietność;

• późna pierwsza donoszona ciąża (powyżej 34 r.ż.);

• wczesna pierwsza i późna ostatnia miesiączka;

• otyłość;

• nadmiar tłuszczów zwierzęcych w diecie;

• długotrwałe stosowanie hormonów płciowych (doustna antykoncepcja, HTZ);

• promieniowanie jonizujące.

Szacuje się, że 8-10% raków piersi ma podłoże dziedziczne. Nowotwór często występuje przez menopauzą, a więc charakteryzuje się wcześniejszym wiekiem występowania w stosunku do postaci sporadycznej.

Około 50% wszystkich dziedzicznych raków piersi wywołanych jest mutacją genu BRCA-1, zlokalizowanego w chromosomie 17q21. W populacji polskiej wśród mutacji dominuje insercja cytozyny (nt. 5382insC, 50%). Nieco rzadziej zdarza się wymiana cytozyny na guaninę (nt. C61G, 21%). Mutacja przekazywana jest na drodze dzie­dziczenia autosomalnego dominującego. Nadaje nowotworowi określony fenotyp; jest to zawsze rak rdzeniasty.

Ok. 35% dziedzicznych raków piersi powoduje dziedziczona również autosomalnie dominująco mutacja genu BRCA-2, zlokalizowanego w chromosomie 13q12-13. Fenotyp nowotworu u chorych z tą mutacją to rak cew­kowo-zrazikowy. Ryzyko towarzyszącego raka jajnika jest mniejsze niż w mutacjach BRCA-1. Mutacje BRCA-2 zwiększają natomiast ryzyko wystąpienia raka sutka u mężczyzn (5% chorych do ukończenia 70 r.ż.). U męż­czyzn jest to nowotwór nieuleczalny. W postaci sporadycznej występuje w populacji z częstością 1:1 mln.

Rodowodowo-kliniczne kryteria rozpoznania rodzin z wysokim ryzykiem dziedzicznych raków piersi i jajnika:

Liczba przypadków raka piersi i/lub jajnika w rodzinie:

JEDEN rak piersi rozpoznany przed 35 r.ż.

rak piersi rdzeniasty lub atypowy rdzeniasty

rak sutka u mężczyzny

rak piersi i jajnika u tej samej osoby niezależnie od wieku

rak piersi obustronny, przynajmniej po jednej stronie rozpoznany przed 50 r.ż.

DWA dwa raki piersi lub jajnika wśród krewnych I stopnia, w tym (przynajmniej jeden rak piersi rozpo­znany przed 50 r.ż., raki jajnika rozpoznawane w dowolnym wieku);

jeden rak piersi rozpoznany przed 50 r.ż. lat i jeden rak jajnika rozpoznany w dowolnym wieku wśród krewnych I stopnia;

TRZY i więcej co najmniej trzy chore z rakiem piersi lub jajnika rozpoznanym w dowolnym wieku; przynajmniej jedna z chorych jest krewną I stopnia.

Pierwsza grupa przypadków sugeruje prawdopodobne, druga - wysoce prawdopodobne, trze­cia - niemal pewne rozpoznanie dziedzicznej postaci raka.

Badania konieczne w diagnostyce raka piersi to badanie palpacyjne, USG piersi i mammografia. W diagnostyce raka jajnika wykonuje się USG dopochwowe, badanie cytologiczne, oznaczanie antygenu CAE we krwi.

Wskazania do wykonania testów genetycznych obejmują:

• silnie obciążony wywiad rodzinny w kierunku raka piersi i/lub raka jajnika;

• wczesny wiek zachorowania na ww. nowotwory.

Dziedziczny niezwiązany z polipowatością rak jelita grubego (HNPCC, zespół Lyncha)

Przyczyną choroby są zaburzenia naprawy postreplikacyjnej, spowodowane mutacjami genów MLH-1 i MSH-2. Typ dziedziczenia: autosomalny dominujący.

Charakterystyczne cechy kliniczne choroby to:

• wczesny wiek występowania raka (duży rozrzut wieku występowania, obniżanie się wieku zachorowa­nia w kolejnych pokoleniach);

• częsta lokalizacja prawostronna (kątnica, okrężnica poprzeczna, zgięcie wątrobowe i śledzionowe);

• częste współistnienie raków pozaokrężnicowych (rak narządu rodnego, jajnika, pęcherza moczowego, żo­łądka, dróg żółciowych, jelita cienkiego).

Kryteria diagnostyczne HNPCC:

1. U co najmniej trzech członków danej rodziny wykryto zweryfikowanego histopatologicznie raka jelita gru­bego, przy czym jeden z pacjentów jest krewnym I stopnia dla pozostałych dwóch; wykluczono poli­powatość rodzinną.

2. Co najmniej dwie z tych osób to krewni I stopnia w dwóch różnych pokoleniach.

3. Przynajmniej u jednej spośród tych osób raka jelita grubego zdiagnozowano przed 50 r.ż.

Rodzinna polipowatość gruczolakowata jelita grubego (familial adenomatous polyposis, zespół FAP)

Genetyczne podłoże choroby stanowią germinalne mutacje genu APC. Typ dziedziczenia: autosomalny domi­nujący.

Objawy kliniczne choroby to:

• liczne (setki, tysiące) polipy w śluzówce jelita grubego, pojawiające się przed 20 r.ż.;

• rak jelita grubego rozwijający się ok. 40 r.ż. w jednym lub równocześnie w kilku polipach (duży potencjał zezłośliwienia);

• jeden lub kilka objawów pozajelitowych: zmiany skórne, zmiany w siatkówce oka, zmiany w kośćcu.

Dla zespołu FAP charakterystyczna jest tzw. włókniakowatość naciekowa (desmoid), występująca u 13% kobiet i 8% mężczyzn z tym zespołem. Najczęściej pojawia się po chirurgicznym usunięciu polipowato zmienionych fragmentów jelita. Jest bardzo ciężkim powikłaniem, dotyczącym różnych narządów (m.in. wątroby i trzustki) i zwykle kończącym się śmiercią. Zauważono, że włókniakowatość naciekowa szczególnie często kojarzy się z mutacją w genie APC leżącą między kodonami 1445-1570 (p. niżej).

Gen APC jest genem supresorowym. Jego locus genowe to 5q21-22. Gen zbudowany jest z 21 egzonów, przy czym egzon 15 jest bardzo długi i obejmuje ok. 70% sekwencji kodujących. Produkt APC jest białkiem złożonym z 2843 aminokwasów i powstaje na bazie mRNA uzyskanego z wielokrotnie przycinanego i modyfikowanego pierwotnego transkryptu. Funkcje białka APC są różnorodne. Bierze ono udział w regulacji wielu zachodzących w komórce procesów, obejmujących podział, migrację, adhezję i różnicowanie komórek. Wchodzi w interakcję z wieloma białkami, m.in. β-kateniną, białkiem mikrotubul, białkiem p34.

Mutacje zachodzące w genie APC mogą mieć charakter somatyczny lub germinalny:

• Mutacja germinalna. W genie APC obecny jest region o podwyższonej częstości występowania mutacji germinalnych, tzw. MCR (z ang. mutation claster region), który obejmuje kodony 1055-1309. Więk­szość mutacji występuje w regionie 5 egzonu 15 (23% wszystkich wad germinalnych). Najczęściej są to delecje lub insercje kilku par zasad (68%), rzadziej substytucje (30%).

• Mutacja somatyczna genu APC występuje najczęściej w kodonach 1286-1513.

Zespoły gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (zespoły wielogruczołowe, zespoły MEN)

Zespół wielogruczołowy jest schorzeniem, w którym u jednego pacjenta występuje nowotwór i/lub hiperplazja co najmniej dwóch gruczołów wydzielania wewnętrznego.

Podział zespołów wielogruczołowych obejmuje:

• MEN typu 1-go (zespół Wermera, MEN-1);

• MEN typu 2-go (MEN-2) z podzespołami:

• MEN-2A (zespół Sipple'a);

• MEN-2B (zespół Gorlina, dawniej MEN-3);

• zespoły mieszane (mixed MEN), w których występują cechy MEN-1 i MEN-2.

Zespoły MEN występują z częstością 1:30 tys. - 1:50 tys. Dziedziczą się autosomalnie dominująco ze zmien­nym stopniem penetracji.

Zespół MEN-1 związany jest z mutacją w genie MENIN, locus 11q13. Obecność transkryptu tego genu wykryto w wielu komórkach, m.in. neuroendokrynnych, w trzustce, tarczycy, jądrach, korze nadnerczy, leukocytach krwi. Produktem genu jest białko jądrowe złożone z 610 aminokwasów. Zmutowany gen MENIN cechuje się wysokim stopniem penetracji.

Obraz kliniczny zespołu MEN-1 tworzą:

czynne hormonalnie nowotwory przytarczyc (PTH) 90-100%

czynne hormonalnie nowotwory wysp trzustkowych 90-100%, w tym:

gastrinoma 50-70%

insulinoma 20-40%

glukagonoma < 10%

VIP-oma, PP-oma, somatostatinoma < 5%

rakowiak wydzielający substancje wazoaktywne < 5%

Badaniom genetycznym w kierunku zespołu MEN-1 powinni podlegać:

• wszyscy pacjenci z hormonalnie czynnymi guzami trzustki;

• pacjenci z rakowiakami oskrzeli/płuc;

• pacjenci poniżej 30 r.ż. z wykrytym guzem związanym z zespołem MEN;

• pacjenci powyżej 50 r.ż. z pierwotną nadczynnością przytarczyc;

• pacjenci z 2 lub więcej guzami związanymi z zespołem MEN bez względu na wiek.

Zespół MEN-2 spowodowany jest mutacją w genie RET, zlokalizowanym w chromosomie 8. Białkowy produkt genu ma właściwości kinazy tyrozynowej. Jego ekspresję wykryto w grzebieniu nerwowym w czasie rozwoju embrionalnego. Utrata funkcji genu wiąże się najczęściej z mutacją punktową.

Zaburzenia wchodzące w skład zespołu MEN-2A:

rak rdzeniasty tarczycy > 90%

nieczynne hormonalnie nowotwory przytarczyc 50%

phaeochromocytoma 20%

W zespole tym nie obserwuje się gruczolaków przytarczyc i hipersekrecji PTH!

Zaburzenia wchodzące w skład zespołu MEN-2B:

rak rdzeniasty tarczycy 80%

phaeochromocytoma 60%

nerwiakowłókniakowatość skóry i błon śluzowych > 90%

inne zaburzenia (marfanoidalna budowa ciała, megacolon) > 90%

Rak rdzeniasty tarczycy

Rak rdzeniasty tarczycy jest neuroendokrynnym nowotworem o wyjątkowej złośliwości, wywodzącym się z ko­mórek okołopęcherzykowych tarczycy (komórek C). Rozwija się w tarczycy, zajmując najczęściej środkową i górną część płatów bocznych. Ma charakterystyczną morfologię - jego komórki tworzą gniazda oddzielone od siebie włóknisto-naczyniowym zrębem. Nowotwór rzadko wykazuje budowę beleczkową, prawie nigdy litą.
W diagnostyce oznacza się poziom kalcytoniny w osoczu (znacznie podwyższony) i wykonuje biopsję gruczołu tarczowego (rozrost komórek C). Leczenie nowotworu jest wyłącznie operacyjne.

Rak rdzeniasty może występować w następujących postaciach:

• postać sporadyczna 75%;

• postać dziedziczna:

składnik zespołu MEN-2A 15%;

składnik zespołu MEN-2B 4%;

• postać rodzinna (FMTC) 6%.

Za postać rodzinną raka rdzeniastego tarczycy odpowiada również mutacja genu RET. U osób, u których ją wy­kryto, ryzyko rozwoju raka jest bliskie 100%, dlatego w takim przypadku wykonuje się zawsze profilaktyczną ty­reidektomię.

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Czynniki genotoksyczne

↓

Zatrzymanie cyklu komórkowego

↓

NAPRAWA DNA

│

↓ ↓ ↓

kompletna niekompletna apoptoza

↓ ↓

mutacje aberracje chromosomowe

↓ ↓

NOWOTWÓR

Wrodzone zaburzenia naprawy DNA predysponujące do wystąpienia nowotworów to:

1. Xeroderma pigmentosum:

• zaburzenia naprawy uszkodzeń DNA wywołanych promieniowaniem UV na skutek obniżenia aktywno­ści endonukleazy;

• wzrost częstości wymiany chromatyd siostrzanych, wzmożone pękanie chromosomów;

• nowotwory: rak skóry, czerniak złośliwy, mięsaki.

2. Ataxia teleangiectasia:

• zaburzenia naprawy uszkodzeń DNA spowodowanych promieniowaniem jonizującym na skutek braku li­gazy I;

• liczne pęknięcia chromosomów, translokacje;

• nowotwory: białaczki, chłoniaki.

3. Zespół Fanconiego:

• nadmierna wrażliwość na związki chemiczne tworzące wiązania krzyżowe z DNA i defekt naprawy tych uszkodzeń;

• wzmożona łamliwość chromosomów in vitro pod wpływem niektórych mutagenów (jak np. diepoksybu­tan = epoksyd);

• nowotwory: białaczka szpikowa.

4. Zespół Blooma:

• spontaniczne pęknięcia DNA spowodowane m.in. brakiem ligazy I;

• wzrost częstości wymiany chromatyd siostrzanych nawet do 10 razy, nieprawidłowe (np. czterora­mien­ne figury wymian);

• nowotwory: białaczki, chłoniaki.

Wszystkie opisane zespoły dziedziczą się autosomalnie recesywnie.

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Choroby genetyczne są to upośledzające sprawność życiową odchylenia od stanu prawidłowego, dziedzi­czące się lub powstające wskutek mutacji. Choroby te mogą być:

• monogenowe - zależne od mutacji jednego genu (zwykle bloki metaboliczne);

• wieloczynnikowe - w których zwykle mamy do czynienia z interakcją wielu par genów (predyspozycja ge­netyczna), ale do powstania wady konieczny jest udział innych czynników (wpływ określonych czyn­ników środowiskowych).

Choroby monogenowe stanowią ok. 6% wszystkich chorób genetycznych. Zdecydowaną większość stanowią choroby o etiologii wieloczynnikowej.

Pojęcie wrodzonej wady rozwojowej jest sumą kilku innych określeń:

WADA oznacza wszelkie odchylenie od prawidłowej struktury formy lub funkcji narządu.

WRODZONA oznacza, że była ona obecna przy urodzeniu.

ROZWOJOWA odnosi się do faktu powstania wady w okresie rozwoju organizmu.

Wrodzone wady rozwojowe o takim samym obrazie klinicznym mogą być u różnych pacjentów wywołane róż­nymi czynnikami (np. rozszczep podniebienia może być spowodowany mutacją pojedynczego genu, aberra­cjami chromosomowymi lub działaniem czynników teratogennych). Zjawisko to nazywa się heterogennością etiologiczną.

Podział etiologii izolowanych wad rozwojowych jest następujący:

• wieloczynnikowa 50%;

• monogenowa 7,5%;

• aberracje chromosomowe 6%;

• choroby matki 3%;

• wrodzone infekcje 2%;

• leki, alkohol, promieniowanie jonizujące 1,5%;

• nieustalona 30%.

Szacuje się, że 10-15% wszystkich zarodków ludzkich wykazuje duże wady morfologiczne. Większość z nich ulega samoistnemu poronieniu, często we wczesnym etapie ciąży. Tylko nieliczne płody obciążone wadami do­żywają porodu („wierzchołek góry lodowej”).

Wrodzone wady rozwojowe dzieli się na MAŁE (pojedyncze, mnogie) i DUŻE (pojedyncze, zespoły, sekwencje, kompleksy, skojarzenia). Małe anomalie mogą być wyłącznie defektami kosmetycznymi (np. wąska czerwień wargowa, skośne ustawienie szpar powiekowych), ale mogą też utrudniać życie (syndaktylia tkanek miękkich). Duże wady, o ile nie prowadzą do poronienia lub zgonu wkrótce po urodzeniu, zawsze są przyczyną ciężkiego upośledzenia fizycznego i/lub umysłowego.

Wyróżniamy liczne mechanizmy patogenetyczne wad wrodzonych:

1. Deformacje powstają zwykle w ostatnim trymestrze ciąży pod wpływem nieprawidłowego ucisku mechanicz­nego rosnącego płodu.

Przyczyny deformacji dzielimy na:

• matczyne - mała macica, zbyt mała miednica, macica dwurożna, guzy macicy (mięśniaki, włók­niaki);

• płodowe - nieprawidłowe ułożenie płodu, skąpowodzie, pierwotne choroby mięśni i zaburzenia neuro­logiczne (miopatie, neuropatie).

Zdeformowaniu ulegają najczęściej kości, stawy i chrząstki (tkanki miękkie zazwyczaj szybko wracają do pierwotnego kształtu). Po urodzeniu deformacje widoczne są w postaci skręcenia lub wykrzywienia kości długich, ograniczenia ruchomości w stawach itp.

Przykładem jednoczesnej deformacji kilku elementów jest zespół (sekwencja) Pottera, na którego obraz składają się m.in. duże, nisko osadzone uszy, spłaszczona twarz o charakterystycznym wyglądzie i znie­kształcenia stóp. Dzieci z zespołem Pottera umierają w okresie noworodkowym. Jako przyczynę zespołu wymienia się skąpowodzie.

2. Przerwania są uszkodzeniami o charakterze mechanicznym, zachodzących w strukturach, które poprzed­nio rozwijały się prawidłowo.

Przerwania mogą być spowodowane przez:

• zespół pasm owodniowych (napięte pasmo pękniętej owodni przecina struktury zarodka lub płodu);

• niedotlenienie tkanek prowadzące do ich martwicy;

• wylewy krwi;

• zrosty obnażonych tkanek.

Przerwania tkanek we wczesnym okresie ciąży goją się z pozostawieniem blizny, natomiast te, które po­wstają w późniejszym okresie, pozostają niezagojone aż do urodzenia.

3. Dysplazje są stanami, w których nieprawidłowa organizacja lub czynność komórek określonej tkanki ustroju prowadzą do zmian budowy ujawniających się klinicznie.

Prawie wszystkie dysplazje są wynikiem chorób monogenowych. Należą do nich: dysplazje kostne, endo­dermalne, wrodzone defekty syntezy lub dojrzewania kolagenu, choroby spichrzeniowe. Przykładem dys­plazji niegenetycznych są odpryski (hamartoma).

Zmiany dysmorficzne wywołane przez dysplazje mogą być widoczne zaraz po urodzeniu, ale mogą również pojawić się po kilku miesiącach i nasilać się przez całe życie.

4. Malformacje są to zmiany wywołane przez pierwotne zaburzenia rozwoju w okresie zarodkowym.

Malformacje powstające we wczesnych okresach organogenezy są bardziej złożone. Mechanizmy ich po­wstawania są nieznane i dotyczą:

• zaburzeń proliferacji komórek zarodkowych;

• zaburzeń ich różnicowania i migracji;

• programowanej śmierci;

• wzajemnego komunikowania się komórek.

Niezależnie od mechanizmów tych zaburzeń rozwój tkanek i układów jest zahamowany, opóźniony lub skie­rowany w niewłaściwą stronę. Ze względu na rodzaj zaburzeń morfogenezę klasyfikuje się jako niecałko­witą, nadmierną lub ektopiczną.

Skojarzenia wrodzonych wad rozwojowych są to nielosowe połączenia wad, w których pewne składowe wy­stępują razem częściej, niż mogłyby występować przypadkowo. Obraz kliniczny skojarzeń nie jest stały. Ich na­zwy są akronimami, złożonymi z początkowych liter nazw objawów klinicznych, zwykle w języku an­gielskim.

Sekwencje wad powstają, gdy jeden podstawowy defekt wywołuje kaskadę zmian strukturalnych, które na pierwszy rzut oka mogą się wydawać niepowiązane ze sobą.

Kompleksy wad wrodzonych obszarów rozwojowych to pojęcie określające pewną grupę wad rozwojo­wych różnych struktur, znajdujących się w fazie rozwoju zarodkowego w tej samej okolicy ciała. Lokalizacja wskazuje na to, że jakiś czynnik uszkodził te struktury z powodu ich bezpośredniej bliskości.

Większość kompleksów wywołana jest przez wady rozwojowe naczyń krwionośnych bądź przez ich pęknię­cia i krwotoki. Przykładem może być niedorozwój połowiczy twarzy lub agenezja kości krzyżowej z hipopla­zją mied­nicy i kończyn dolnych.

Zespołem wad wrodzonych nazywa się występowanie ich w unikalnym zestawieniu, które nie stanowi kom­pleksu ani sekwencji. Żadna z wad wchodzących w skład zespołu nie jest dla niego specyficzna - o rozpozna­niu decyduje cały obraz kliniczny, a nie poszczególne jego elementy.

Obecnie znanych jest ponad 100 zespołów dysmorficznych. Najczęściej są to pierwotne malformacje. Wśród zespołów wad, dla których znana jest podstawowa przyczyna, większość wywołana jest mutacjami genów.

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Teratogeneza to proces indukowania wad wrodzonych przez czynniki zewnętrzne uszkadzające rozwijający się zarodek lub płód i tym samym prowadzące do urodzenia się dziecka z wadami wrodzonymi.

Czynnik teratogenny to czynnik, który może spowodować powstanie wady wrodzonej u poddawanego jego działaniu płodu. Może on działać poprzez następujące mechanizmy:

• obumieranie komórek;

• zmiana tempa wzrostu tkanek (przerost, niedorozwój, wzrost asynchroniczny);

• interferowanie w procesy różnicowania komórek;

• zaburzenia innych podstawowych procesów morfogenezy (włączając w to czynniki mechaniczne).

W zależności od fazy rozwoju zarodka, w której nastąpiło uszkodzenie, wystąpić może:

1. gametopatia - gdy czynnik mutagenny zadziałał przed zapłodnieniem na komórki rozrodcze, powodując powstanie mutacji;

2. blastopatia - gdy do uszkodzenia zapłodnionej komórki jajowej doszło w okresie 14 dni od zapłodnie­nia;

3. embriopatia - gdy uszkodzenie miało miejsce między 14 a 60 dniem ciąży;

4. fetopatia - gdy do uszkodzenia doszło po 60 dniu ciąży.

Efekt teratogenny zależy od czasu oddziaływania, okoliczności narażenia i rodzaju czynnika:

• Pierwsze 10-14 dni od momentu zapłodnienia obejmuje tzw. okres preimplantacyjny. Działanie czynnika uszkadzającego w tym okresie prowadzi zwykle do poronienia.

• Od 14 do 56 dnia ciąży trwa okres organogenezy. Po implantacji jaja płodowego poszczególne grupy ko­mórek ulegają różnicowaniu, tworząc rozwijające się zawiązki narządów. W tym okresie działanie te­ratogenów stanowi największe zagrożenie dla zarodka. Krytyczne pod tym względem okresy dla roz­woju niektórych układów i narządów to:

układ nerwowy 15-28 dzień ciąży

układ krążenia 20-40 d. c.

kończyny 24-46 d. c.

oczy 24-40 d. c.

Teratogenami i mutagenami mogą być czynniki fizyczne, chemiczne i biologiczne.

Czynniki fizyczne obejmują urazy mechaniczne, podwyższoną temperaturę, promieniowanie Rtg, promienio­wanie jonizujące. To ostatnie uważane jest za główny fizyczny czynnik teratogenny, a najczęstsze wady po­wstające u płodów narażonych na jego działanie to: małogłowie, małoocze, zaćma, niska masa urodzeniowa, wady rozwojowe narządów płciowych.

Czynniki chemiczne są szczególnie liczne, a zaliczają się do nich:

1. Hormony płciowe (np. diethylstilbestrol, który przyjmowany w ciąży powoduje wady jąder u chłop­ców).

2. Antybiotyki, w tym:

• tetracykliny - stosowane w III tryme­strze powodują niedorozwój szkliwa, a także upośledzenie wzro­stu kości długich;

• aminoglikozydy (streptomycyna, gentamycyna) - powodują uszkodzenie nerwu słuchowego, mo­gące prowadzić nawet do całkowitej głuchoty, a podatność na ich działanie dzie­dziczy się jako ce­cha związana z genomem mitochondrialnym.

3. Doustne leki przeciwkrzepliwe (np. warfanian).

4. Leki przeciwdrgawkowe, stosowane w leczeniu padaczki (hydantoina, trimetadion, walproat).

5. Leki cytostatyczne stosowane w leczeniu nowotworów - powodują duże wady rozwojowe różnych narzą­dów i dysmorfię twarzy.

6. Metale ciężkie - głównie związki rtęci (Minamata) i ołowiu - powodują niedorozwój ośrodkowego układu nerwowego i układu kostnego. Uszkodzenie OUN spowodowane zatruciem ciężarnej kobiety solami rtęci może objawiać się jako ataksja, osłabienie mięśni, porażenie mózgowe.

7. Alkohol etylowy.

Czynniki biologiczne opisuje się w skrócie jako TORCHS, a należą do nich przede wszystkim:

• pierwotniaki: Toxoplasma and Others (Plasmodium, Trypanosoma);

• wirusy: Rubivirus, Cytomegalovirus, Herpes simplex virus;

• bakterie: Syphilis.

Uszkodzenie zarodka lub płodu mogą wywołać również pewne zaburzenia metaboliczne u matki. Typowymi przykładami są fenyloketonuria, nieleczona cukrzyca insulinozależna, toczeń rumieniowaty i wiele innych.

Ogólnie rzecz biorąc, teratogeneza zależy od wrażliwości na czynnik uszkadzający zarówno matki, jak i płodu. Narażenie na wiele czynników jednocześnie zwykle daje efekt wzmożony, większy niż suma działania każdego z czynników z osobna.

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Uszkodzenia płodu spowodowane działaniem czynników teratogennych mają często charakterystyczny obraz kliniczny. Najczęściej występujące zespoły omówione są poniżej:

1. Zespół warfarynowy powodowany jest przez antykoagulanty, pochodne kumaryny (warfaryna, synku­mar). Wywołują one krwawienia w tkankach i narządach płodu, dając następujące objawy:

• miejscowe zaburzenia w procesach chondrogenezy i wapnienia chrząstek nasadowych;

• niedorozwój twarzy (krótki, szeroki, płaski nos, wady oczu i uszu, wąska czerwień wargowa);

• wady OUN.

Zespół hydantoinowy płodu:

• opóźnienie wzrostu wewnątrzmacicznego;

• małogłowie;

• dysmorfia twarzy (hyperteloryzm, zez, opuszczenie powiek, szerokie usta, krótki nos);

• krótka szyja;

• upośledzenie rozwoju umysłowego.

3. Zespół trimetadionowy:

• wysunięta do przodu część twarzowa czaszki;

• wady gałek ocznych, brwi w kształcie litery V;

• upośledzenie rozwoju umysłowego.

4. Zespół walproatowy:

• wady części twarzowej czaszki;

• zaburzenia rozwoju cewy nerwowej.

5. Opryszczka pospolita jest zakaźną chorobą wirusową. Wirus opryszczki (Herpes simplex virus) za­wiera dwuniciowy DNA. Jest wirusem latentnym - obecny jest w ustroju w postaci utajonej w komór­kach nerwowych, a do ujawnienia się objawów choroby dochodzi w warunkach zmniejszonej odporno­ści, po leczeniu immunosupresyjnym itp. Wyróżniamy dwa jego typy: HSV-1, powodujący opryszczkę wargową, i HSV-2, powodujący opryszczkę narządów płciowych.

Dla zarodka i płodu szczególnie niebezpieczna jest postać genitalna. Zakażenie matki HSV-2 w każdym okresie ciąży może prowadzić do poronienia, przedwczesnego porodu i/lub wrodzonych wad rozwojo­wych takich jak:

• małogłowie;

• małoocze;

• niedorozwój siatkówki;

• uszkodzenie wątroby i śledziony;

• wady OUN.

6. Cytomegalia powodowana jest przez zawierającego DNA wirusa cytomegalii (HHV-5). Najgroźniejsze jest zakażenie zarodka lub płodu w I trymestrze ciąży. Mogą wówczas wystąpić następujące objawy:

• małogłowie;

• zwapnienia śródczaszkowe, a także:

• mikroftalmia;

• mikrocefalia;

• głuchota.

Zakażenie płodu w drugiej połowie ciąży prowadzi do wystąpienia u niego narządowej choroby cytome­galicznej, obejmującej m.in. zapalenie płuc, zapalenie wątroby i małopłytkowość.

7. Ospa wietrzna i półpasiec są dwiema różnymi jednostkami chorobowymi, powodowanymi przez tego sa­mego wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), zawierającego DNA. Teratogenne działanie wirusa przejawia się szczególnie do 12 tygodnia ciąży. Zakażenie w I trymestrze prowadzi zwykle do samoist­nego poronienia. U żywych noworodków obserwowane są:

• niedorozwój kończyn dolnych (stopy końsko-szpotawe);

• zanik nerwów wzrokowych;

• zaćma;

• wady układu moczowego.

8. Mononukleoza zakaźna (u odmiany białej) jest wynikiem zakażenia zawierającym DNA wirusem Ep­ste­in-Barra. Działanie teratogenne dotyczy głównie zakażenia w I trymestrze ciąży, a jego skutkami mogą być:

• samoistne poronienie;

• obumarcie płodu;

• hipotrofia wewnątrzmaciczna;

• wady serca u noworodka.

9. Toksoplazmoza jest chorobą pasożytniczą powodowaną przez pierwotniaka Toxoplasma gondii. Zaraże­nie płodu w I trymestrze ciąży prowadzi najczęściej do samoistnego poronienia. U żywo urodzo­nych dzieci obserwuje się toksoplazmozę wrodzoną, stanowiącą przykład fetopatii. Dla toksoplazmozy charakterystyczna jest triada objawów Pinkertona:

1. małoocze, zapalenie siatkówki i/lub naczyniówki;

2. wodogłowie lub małogłowie;

3. zwapnienia śródczaszkowe.

U noworodka obserwuje się zwykle jeden z wyżej wymienionych objawów. Ponadto wystąpić może za­nik nerwu wzrokowego i/lub zaćma.

10. Zespół HIV (zespół dysmorficzny HIV) może wystąpić u dzieci matek chorujących na AIDS i jest wyni­kiem zakażenia zarodka lub płodu wirusem HIV. Objawami zespołu są:

• mikrocefalia;

• wypukłe czoło;

• hyperteloryzm, skośne ustawienie szpary powiekowej;

• błękitne twardówki, długie rzęsy;

• krótki i spłaszczony nos;

• nisko osadzone małżowiny uszne;

• uwypuklenie rynienki podnosowej;

• pogrubienie warg.

U 50-90% dzieci występują również zaburzenia w rozwoju układu nerwowego:

• zaburzenia rozwoju dróg piramidowych;

• zaburzenia pamięci świeżej;

• niektóre rodzaje zaburzeń świadomości.

11. Zespół alkoholowy płodu (FAS). Alkohol wywiera liczne niekorzystne efekty na rozwijający się zaro­dek i płód. Należą do nich m.in.:

• zmniejszenie syntezy białek w mózgu;

• zmniejszenie zawartości mRNA i rybosomów w wątrobie;

• osłabienie przewodnictwa nerwowego;

• hamowanie wytwarzania niektórych cytokin i białek adhezyjnych.

W odniesieniu do wzrostu i rozwoju:

• wcześniactwo;

• niska masa płodu w stosunku do czasu trwania ciąży;

• mikrocefalia (pre- i postnatalna);

• opóźnienie rozwoju umysłowego i fizycznego.

W obrębie części twarzowej czaszki:

• małe szpary powiekowe;

• mały nos, wygładzona rynienka podnosowa;

• cienka warga górna.

Ponadto u dzieci obserwowano:

• wady serca;

• wady nerek;

• niedorozwój paznokci;

• naczyniaki.

Zespół alkoholowy płodu występuje u dzieci alkoholiczek. Dowiedziony szkodliwy wpływ wywiera wypi­janie codziennie powyżej 60 ml spirytusu (czystego alkoholu etylowego), nie ustalono jednak żad­nej bezpiecznej dawki alkoholu dla kobiet spodziewających się dziecka.

12. Embriopatia cukrzycowa. Udowodnione zostało, że ryzyko uszkodzeń płodu u kobiet z cukrzycą insulino­zależną jest 2-3-krotnie wyższe niż w przypadku matek zdrowych, dlatego kobietom tym po­winno się zawsze proponować wykonanie badań prenatalnych.

Dzieci matek chorujących na cukrzycę są zwykle bardzo duże (masa urodzeniowa 4,0-4,5 kg i więcej). Około 1-3% spośród nich wykazuje wrodzone wady serca, dalsze 2% - wady cewy nerwowej. Obser­wuje się u nich również rozszczep części kości krzyżowej i dysplazje nasady bliższej kości udowej.

26 października 2004 r.

Poradnictwo genetyczne

Poradnictwo genetyczne jest to proces edukacyjny identyfikujący i wspomagający pary małżeńskie z poten-cjal­nym ryzykiem dla potomstwa w procesie podejmowania decyzji dotyczących planowania rodziny.

Celem poradnictwa jest zmniejszenie liczby urodzeń dzieci z wadami i chorobami wrodzonymi. Cel ten osiągany jest poprzez realizację dwóch głównych zadań: 1) określanie ryzyka urodzenia dziecka chorego i 2) określanie szansy urodzenia dziecka zdrowego.

Wskazania do zasięgnięcia porady genetycznej:

• Niepłodność małżeńska. Szacuje się, że 15-20% wszystkich małżeństw pragnących mieć dzieci jest bez­po­tomne (trudności z zajściem w ciążę, samoistne poronienia, brak miesiączki u kobiety, oligozo­ospermia lub azoospermia u mężczyzny).

• Urodzenie dziecka z podejrzeniem lub rozpoznaniem anomalii chromosomowej. Podejrzenie anomalii opiera się na obrazie klinicznym. Obawy budzą występujące jednocześnie wady rozwojowe, zespół cech dysmorficznych i upośledzenie umysłowe (lub u małych dzieci opóźnienie rozwoju psychorucho­wego). Rozpoznanie anomalii stawiane jest na podstawie badania kariotypu.

• Urodzenie dziecka z podejrzeniem lub rozpoznaniem choroby monogenowej. Podejrzane są: zaburze­nia me­taboliczne, kwasica, wymioty, zaburzenia łaknienia, śpiączka, nagły zgon.

• Urodzenie dziecka z anomalią chromosomową lub rozpoznaną chorobą monogenową przez najbliż­szych krewnych (obciążony wywiad, możliwość odziedziczenia choroby).

• Pojawienie się u dziecka wcześniej rozwijającego się prawidłowo: zaburzeń wzrostu (o typie zahamowa­nia lub przyspieszenia wzrastania), opóźnienia rozwoju psychoruchowego, powiększenia na­rządów wewnętrz­nych (gł. choroby spichrzeniowe), zaburzeń rozwoju cielesno-płciowego (niedorozwój narządów płciowych zewnętrznych powodujący trudności z ustaleniem płci metrykalnej noworodka, przedwczesne lub opóź­nione dojrzewanie płciowe).

• Pojawienie się w dowolnym wieku: zaburzeń krzepliwości krwi, objawów niedoborów immunologicz­nych, utraty wzroku lub słuchu nie spowodowanej urazem lub infekcją, uporczywych, utrzymujących się mimo le­czenia zmian w obrębie skóry, włosów lub układu kostnego.

• Rodzinne występowanie chorób dziedziczonych poligenowo (choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, cu­krzyca insulinozależna, schizofrenia).

• Rodzinne występowanie nowotworów (tzw. rodzinna agregacja).

• Indywidualny wzrost ryzyka genetycznego związany z wiekiem, spokrewnieniem, ekspozycją środowi­skową (klastogeny, mutageny: duże natężenia pola elektromagnetycznego, materiały pędne i smary, gazy spawalnicze, pestycydy, terapia przeciwnowotworowa itp.).

• Konieczność wykonania badań prenatalnych (granicą wieku dla kobiet ciężarnych jest 35 r.ż.).

• Występująca u dziecka choroba o trudnej do zdiagnozowania przyczynie, grożąca rozpadem rodziny.

Właściwy tok postępowania obejmuje następujące elementy:

1. Dokładne zebranie wywiadu ze sporządzeniem rodowodu (!).

2. Badanie przedmiotowe.

3. Badania dodatkowe (kariotyp, badanie DNA i/lub badania biochemiczne, oznaczenia hormonalne, bada­nie Rtg, konsultacje specjalistyczne) wg wskazań.

4. Analiza zebranych danych i uzupełnienie o dane z literatury.

5. Udzielenie porady.

Ad. 1.

Wywiad genetyczny powinien zawierać:

• dane personalne pacjenta i jego rodziny;

• ocenę stanu wiedzy pacjenta na temat choroby;

• dane o rodzicach: spokrewnienie, wiek, zawód (narażenie na teratogeny), przebyte choroby i leczenie (przyj­mowane leki, ew. napromienianie);

• dane o poprzednich ciążach: samoistne poronienia, przedwczesne porody, trudności z zajściem w ciążę;

• przebieg obecnej ciąży: przyrost masy ciała u ciężarnej kobiety, przyjmowane leki, ew. alkohol i narko­tyki, pa­lenie tytoniu, kontakt z substancjami chemicznymi, choroby zakaźne i/lub pasożytnicze (szcze­gólnie w I trymestrze), krwawienia z dróg rodnych w czasie ciąży, sączenie płynu owodniowego itd.;

• przebieg porodu: czy nastąpił o czasie, czy przebiegał drogami natury czy drogą cesarskiego cięcia itd.;

• stan noworodka po urodzeniu;

• dalszy rozwój dziecka: rozwój psychoruchowy (tzw. kamienie milowe rozwoju psychoruchowego - samo­dzielne siadanie, wstawanie i chodzenie), rozwój mowy, temperament, nauka, kontakt z rówieśni­kami, ogólny stan zdrowia;

• inne (co jeszcze rodzice chcieliby powiedzieć?).

Rodowód i jego analiza są bardzo ważną częścią wywiadu genetycznego. Rodowód powinien zawierać:

• stosunki pokrewieństwa między członkami rodziny;

• historię związaną z rozrodem u maksymalnej liczby członków rodziny (wszystkie ciąże bez względu na za­koń­czenie porodem lub poronieniem, niepłodność);

• stan zdrowia członków rodziny (przebyte choroby, przyczyny zgonu).

Ad. 2.

Badanie przedmiotowe nie odbiega od typowego schematu. Składa się z oglądania, badania palpacyjnego, opu­kiwania i osłuchiwania.

Ważne: proporcje i symetria ciała, brak podobieństwa do rodziców.

Konieczne: pomiary antropometryczne.

Pomocne: dokumentacja fotograficzna.

Ad. 4.

Analiza danych jest niezbędna do postawienia prawidłowego rozpoznania. Jest to zadaniem trudnym; szacuje się, że w ośrodkach o najwyższej renomie udaje się postawić diagnozę w 50% przypadków. W wysnuwaniu wniosków z uzyskanych od pacjenta informacji pomocne mogą okazać się:

• POSSUM (Pictures Of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations) - program komputerowy przy­datny w przeprowadzaniu diagnostyki różnicowej schorzeń uwarunkowanych genetycznie;

• The London Dysmorphology Data Base;

• MIM (Mendelian Inheritance in Men) - internetowa baza danych na stronie www.ncbi.nlm.nih.gov;

• liczne podręczniki;

• WŁASNE DOŚWIADCZENIE.

Najważniejsze zasady poradnictwa genetycznego:

1. Przed udzieleniem porady genetycznej należy wyjaśnić pacjentowi jej cel.

2. Porady nie wolno udzielać „od ręki”, bez wcześniejszego postawienia dokładnej diagnozy.

3. Nie wolno lekceważyć obciążonego rodowodu - dotyczy to szczególnie chorób, które mogą być dziedzi­czone na kilka sposobów (heterogenia).

4. Nie należy odbierać rodzicom nadziei na posiadanie zdrowego dziecka (taka sytuacja zdarza się bardzo rzadko).

5. Porada genetyczna nie może szkodzić pacjentom (problem winy, problem zmiany partnera - ryzyko rozbi­cia rodziny).

6. Pacjent powinien mieć „prawo do niewiedzy” - bez ścisłych wskazań nie przeprowadza się badań u dzieci i osób niepełnoletnich, które nie wykazują objawów choroby (informacji udzielamy dopiero w wieku do­rosłym).

7. Należy ściśle przestrzegać tajemnicy lekarskiej (groźba zaszkodzenia pacjentowi w razie przedostania się informacji do potencjalnego pracodawcy lub ubezpieczyciela).

8. Porada genetyczna musi być zrozumiała dla pacjenta (rozmowa z uwzględnieniem wykształcenia, osobo­wości, systemu wartości pacjenta).

9. Zaleca się przestawienie najistotniejszych punktów porady na piśmie (słaba pamięć, złe zrozumienie).

Choroby neurogenetyczne wywołane przez mutacje dynamiczne

W ostatnich latach metody genetyki i biologii molekularnej ogromnie zyskały na znaczeniu w procesie diagno­styki chorób neurologicznych, psychiatrycznych i pierwotnych schorzeń mięśni.

Choroby neurogenetyczne są to choroby neurologiczne i psychiatryczne o potwierdzonym dziedzicznym cha­rakterze, spowodowane defektem jednego lub większej ilości genów prowadzącym do zaburzenia różnicowania i funkcji neuroektodermy i jej pochodnych.

Pod względem podłoża genetycznego można podzielić je na cztery grupy:

1. Delecje lub disomie jednorodzicielskie (np. zespół Pradera i Williego, zespół Angelmana, dystrofie mię­śniowe, rzekomy zanik mięśni).

2. Mutacje punktowe (leukodystrofie sprzężone z chromosomem X).

3. Choroby genetycznie heterogenne (choroba Parkinsona, choroba Alzheimera).

4. Mutacje dynamiczne (pląsawica Huntingtona).

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Antycypacja jest zjawiskiem coraz cięższego przebiegu choroby w kolejnych pokoleniach. Pierwsze związane z nią doniesienia sięgają początku XX w. i odnoszą się do „ewolucji” dystrofii mięśniowej. Choroba dziedziczona była autosomalnie dominująco, a w kolejnych generacjach następowało zaostrzenie jej objawów:

I zaćma

↓

II forma klasyczna MD

(postępujące osłabienie, zanik mięśni)

↓

III wrodzona forma CMD

(głębokie upośledzenie umysłowe, zanik mięśni).

Po długotrwałych badaniach wysnuto wniosek, że zjawisko antycypacji jest wynikiem niestabilności materiału genetycznego, a jego molekularnym podłożem są mutacje dynamiczne.

Mutacje dynamiczne powstają w obrębie niestabilnych sekwencji DNA, mutujących z dużą częstością, niejed­nokrotnie przy każdorazowym przekazywaniu ich potomstwu (mutacje germinalne, zachodzące podczas me­jozy). Sekwencje te należą do tzw. repetytywnych sekwencji DNA (grupa sekwencji mikrosatelitarnych).

Mutacja polega na zwielokrotnieniu (amplifikacji) powtórzeń niewielkich fragmentów DNA. Najczęściej są to trójnukleotydowe powtarzalne sekwencje DNA-TNR (np. CAG CAG CAG…, CGG CGG CGG… itd.), które mogą znajdować się w różnych miejscach genomu, zarówno w sekwencjach kodujących, jak i niekodujących. Liczba dodanych trójek nukleotydów może się wahać od kilkudziesięciu do nawet kilku tysięcy. Prawdopodobny mechanizm tego zjawiska jest związany ze „ślizganiem się” polimerazy DNA i zapętlaniem nowo powstałej nici, prowadzącym do kilkakrotnego replikowania tego samego fragmentu matrycy.

W kolejnych pokoleniach następuje amplifikacja (↑) lub kontrakcja (↓) TNR. Do pewnego momentu zmiany po­zostaje klinicznie nieme, jednak po przekroczeniu określonej maksymalnej liczby powtórzeń trójek nukleotydów w obrębie specyficznych genów ujawnia się fenotyp choroby. Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco lub w sprzężeniu z chromosomem X. Dalsza niestabilność odcinka DNA i zachodzące w nim kolejne mutacje są przyczyną zjawiska antycypacji.

Zwielokrotnione powtórzenia trójek nukleotydów mogą się znajdować pomiędzy genami lub w samych genach - w intronach, egzonach, sekwencjach promotorowych itp. W zależności od ich położenia mechanizm powstawa­nia zaburzeń jest nieco inny:

1. Mutacja dotycząca sekwencji niekodującej genu wpływa na regulację jego transkrypcji, co może prowa­dzić do jej obniżenia lub całkowitego zahamowania (FRAXA, MD) bądź do delecji fragmentu chromo­somu (zespół Jacobsena). W efekcie dochodzi do zmniejszenia lub braku ekspresji białka docelowego.

2. Amplifikacja w części kodującej (zw. niestabilna sekwencja CAG występująca we fragmencie egzonu pod­legającego translacji) powoduje zmianę struktury kodowanego białka. Nieprawidłowe białko zawiera zmienną liczbę jednakowych aminokwasów, w omawianym przypadku glutaminy (choroba Huntingtona, SBMA, ataksje móżdżkowo-rdzeniowe itp.).

Do chorób spowodowanych przez mutacje dynamiczne zaliczają się m.in.:

• zespół kruchego (łamliwego) chromosomu X typu A, E, F;

• pląsawica Huntingtona;

• rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni typu Kennedy'ego (SBMA);

• dystrofia miotoniczna;

• padaczka miokloniczna z ruchami pląsawiczymi;

• duża grupa ataksji móżdźkowo-rdzeniowych.

Choroby wykazujące polimorfizm CAG zaliczane są do grupy chorób poliglutaminowych. Prawdopodobnie istotnym zjawiskiem w ich patogenezie jest odkładanie w OUN (głównie w jądrze ogoniastym i korze mózgu) wewnątrzjądrowych złogów zawierających poliglutaminowe agregaty o strukturze amyloidu.

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Choroba Huntingtona jest chorobą zwyrodnieniową mózgu, związaną z degeneracją neuronów prążkowia
i kory płatów czołowych. 90% zachorowań następuje w 3-4 dekadzie życia. Pozostałe 10% stanowi postać mło­dzieńcza (p. niżej). Pierwszy opis choroby sporządzony został przez Huntingtona pod koniec XIX w.

Genetyka: choroba dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca o pełnej penetracji. U jej podłoża leży niestabilna sekwencja CAG w genie IT15 dla białka huntingtyny, zlokalizowanym w chromosomie 4p16. U 99% chorych z pląsawicą obserwuje się liczbę powtórzeń CAG powyżej 37 (norma wynosi od 7 do 30). W kolejnych pokoleniach liczba powtórzeń systematycznie się zwiększa, stając się przyczyną zjawiska antycypacji. Teore­tycznie chorobę można odziedziczyć od któregokolwiek z rodziców, w praktyce jednak zmutowany gen prawie zawsze pochodzi od ojca. Tłumaczy się to większą niestabilnością spermatogenezy w stosunku do oogenezy
i związanym z nią częstszym występowaniem mutacji w pierwszym procesie.

W patofizjologii choroby rolę odgrywają zaburzenia interakcji huntingtyny z innymi białkami i odkładanie się agregatów poliglutaminowych, prowadzące do uszkodzenia neuronów.

Głównymi objawami choroby są mimowolne ruchy poszczególnych grup mięśniowych, zwłaszcza twarzy i koń­czyn górnych, ruchy pląsawicze (stąd inna nazwa: pląsawica Huntingtona), sztywność mięśni. Dołącza się do nich zespół otępienny - zaburzenia uwagi, planowania i uczenia się, zespoły paranoidalne, depresja wynikająca ze świadomości choroby (wysoki wskaźnik samobójstw). W ciągu życia chorego następuje progresja objawów, prowadząca w końcu do całkowitej utraty sprawności.

Postać młodzieńcza choroby Huntingtona wykrywana jest zwykle przed 20 r.ż. Jest konsekwencją zjawiska an­tycypacji. Liczba powtórzeń CAG u chorych z postacią młodzieńczą wynosi średnio 67 i im jest wyższa, tym niż­szy wiek zachorowania i iloraz inteligencji. Początkowe objawy to: zaburzenia emocjonalne i funkcji poznaw­czych, sztywność pozapiramidowa z bradykinezą, ruchy mimowolne, tiki, ruchy pląsawicze, zaburzenia chodu
i mowy.

Chorobę Huntingtona wykrywa się łatwo, niemniej przeprowadzanie testów i prognozowanie genetyczne rodzą liczne problemy natury etycznej. Obecnie odstępuje się od wykonywania badań w ośrodkach nie mogących po rozpoznaniu zapewnić chorym specjalistycznej opieki lekarskiej i pomocy psychologa.

Zespół kruchego (łamliwego) chromosomu X typu A (FRAXA) jest drugą co do częstości przyczyną niepeł­nosprawności intelektualnej uwarunkowanej genetycznie.

Genetyka: choroba wiąże się z ekspansją trójki nukleotydów CGG w nieulegającym translacji rejonie genu FMR-1 w chromosomie X. Liczba powtórzeń CGG nie większa niż 50 mieści się w normie, między 50 a 200 mamy do czynienia z premutacją, powyżej 200 - z pełną mutacją. Premutację obserwuje się najczęściej u ma­tek dzieci z klinicznie jawnym FRAXA - u kobiet nie ujawnia się fenotyp choroby, ale u ich potomstwa występuje pełna mutacja.

W patofizjologii choroby wymienia się zaburzenia translacji białka na poziomie rybosomalnym. Z głównych ob­jawów występują zaburzenia zachowania i uwagi, charakterystyczne cechy fenotypowe: dysmorfia twarzy i ma­kroorchidyzm występujący po okresie dojrzewania, często niepłodność.

Rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni typu Kennedy'ego (choroba Kennedy'ego, SBMA) jest chorobą ner­wowo-mięśniową prowadzącą do zaniku neuronów ruchowych. Zwykle rozpoznawana jest w 4-5 dekadzie ży­cia. Jej przebieg jest łagodniejszy i mniej upośledzający jakość żucia niż choroby Huntingtona. Do najważniej­szych objawów należą osłabienie i zanik mięśni, upośledzenie płodności, ginekomastia.

Genetyka: choroba dziedziczona jest recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X. U jej podłoża leży amplifika­cja trójki nukleotydów CAG w 1 egzonie genu AR kodującego receptor dla androgenów. Co ciekawe, delecja
w obrębie tego samego genu powoduje zespół niewrażliwości na androgeny - z jednym genem są więc zwią­zane dwie całkowicie różne jednostki chorobowe.

W patofizjologii choroby występuje degeneracja neuronów ruchowych, do której dołączają się objawy niewrażli­wości na androgeny.

…………………………………………………………………………………………………………………………………

Podsumowanie: choroby wywoływane mutacjami dynamicznymi odbiegają od schematu „jeden gen - jedno białko - jeden fenotyp”. Niestabilność sekwencji DNA leży u podłoża zjawiska antycypacji i heterogenności przebiegu choroby, co przez długie lata było przyczyną niepowodzeń diagnostycznych...

Dawniej: niepolipowaty.

Zlokalizowany najczęściej w górnej części przewodu pokarmowego, ale opisywany również w oskrzelach, płucach i grasicy.

---