Problemy teratogenezy

Problemy teratogenezy

w genetyce klinicznej

w genetyce klinicznej

Medical Science Review

Medical Science Review

2004 r

2004 r

Magdalena Pasińska

Magdalena Pasińska

Wszystkie organizmy żywe

Wszystkie organizmy żywe

są narażone na działanie

są narażone na działanie

czynników mutagennych

czynników mutagennych

*

*

endogennych (produkowanych w

endogennych (produkowanych w

toku procesów metalicznych , np.

toku procesów metalicznych , np.

wolne rodniki, tlenki azotu)

wolne rodniki, tlenki azotu)

•

egzogennych ( pochodzenia

egzogennych ( pochodzenia

środowiskowego:

środowiskowego:

- biologiczne, np.wirusy,

- biologiczne, np.wirusy,

- chemiczne, np. Benzen,

- chemiczne, np. Benzen,

- fizyczne, np. promieniowanie

- fizyczne, np. promieniowanie

jonizujących

jonizujących

Czynniki mutagenne indukują zmiany w

Czynniki mutagenne indukują zmiany w

genomie, które można obserwować na

genomie, które można obserwować na

wszystkich poziomach

wszystkich poziomach

jego organizacji: chromosomów, genów i

jego organizacji: chromosomów, genów i

nukleotydów.

nukleotydów.

Teoretyczna częstość samoistnych mutacji

Teoretyczna częstość samoistnych mutacji

wynosi dla jednej generacji komórek ok.. 10

wynosi dla jednej generacji komórek ok.. 10

-7

-7

mutacji na gen. Istnieją mutageny, które

mutacji na gen. Istnieją mutageny, które

zwiększają częstość mutacji ponad 1000 - krotnie

zwiększają częstość mutacji ponad 1000 - krotnie

Większość uszkodzeń DNA zostaje usunięta za

Większość uszkodzeń DNA zostaje usunięta za

pomocą systemów reperacyjnych komórek. Jeśli

pomocą systemów reperacyjnych komórek. Jeśli

uszkodzenie DNA nie zostanie usunięte, zmiana

uszkodzenie DNA nie zostanie usunięte, zmiana

genetyczna może zostać utrwalona w postaci

genetyczna może zostać utrwalona w postaci

mutacji.

mutacji.

Konsekwencje biologiczne mutacji:

Konsekwencje biologiczne mutacji:

- dotyczą pojedynczej komórki lub

- dotyczą pojedynczej komórki lub

- dotyczą całego organizmu

- dotyczą całego organizmu

Komórki z uszkodzonym DNA mogą wejść w cykl

Komórki z uszkodzonym DNA mogą wejść w cykl

podziałowy, co prowadzi do powstania linii

podziałowy, co prowadzi do powstania linii

komórek, zawierających mutację.

komórek, zawierających mutację.

Mutacja może spowodować:

Mutacja może spowodować:

- zahamowanie cyklu komórkowego

- zahamowanie cyklu komórkowego

„komórka drzemiąca”, która ponownie może

„komórka drzemiąca”, która ponownie może

wejść w podziały po zadziałaniu kolejnych

wejść w podziały po zadziałaniu kolejnych

czynników mutagennych (promotorów np.

czynników mutagennych (promotorów np.

pobudzających proliferację komórek)

pobudzających proliferację komórek)

Zmiana informacji genetycznej może

Zmiana informacji genetycznej może

doprowadzić do zaburzenia podstawowych

doprowadzić do zaburzenia podstawowych

funkcji życiowych komórki, tak że będzie

funkcji życiowych komórki, tak że będzie

przyczyną jej śmierci.

przyczyną jej śmierci.

W odniesieniu do całego organizmu biologiczne

W odniesieniu do całego organizmu biologiczne

działanie czynników mutagennych może wyrażać

działanie czynników mutagennych może wyrażać

się:

się:

- mutagenezą (mutacje komórek rozrodczych)

- mutagenezą (mutacje komórek rozrodczych)

- kancerogenezą (transformacja nowotworowa)

- kancerogenezą (transformacja nowotworowa)

- teratogenezą (indukcja wad wrodzonych)

- teratogenezą (indukcja wad wrodzonych)

Skutki biologiczne zależą od typu komórek, które

Skutki biologiczne zależą od typu komórek, które

zostały uszkodzone (komórki płciowe lub

zostały uszkodzone (komórki płciowe lub

somatyczne)

somatyczne)

- komórki płciowe:

- komórki płciowe:

-> obniżenie płodności

-> obniżenie płodności

-> lub mutacje będą zawierały wszystkie komórki płodu

-> lub mutacje będą zawierały wszystkie komórki płodu

(jeżeli komórka z mutacją weźmie udział w procesie

(jeżeli komórka z mutacją weźmie udział w procesie

zapłodnienia)

zapłodnienia)





* poronienie

* poronienie

* urodzenie dziecka z aberracjami chromosomowymi

* urodzenie dziecka z aberracjami chromosomowymi

* lub zespołem uwarunkowanym mutacją pojedynczego

* lub zespołem uwarunkowanym mutacją pojedynczego

genu

genu

* lub z chorobą nowotworową

* lub z chorobą nowotworową

Mutacja w komórkach somatycznych (zmiana

Mutacja w komórkach somatycznych (zmiana

będzie się powtarzała jedynie w linii komórek

będzie się powtarzała jedynie w linii komórek

wywodzących się z nieprawidłowej komórki):

wywodzących się z nieprawidłowej komórki):

- okres prenatalny

- okres prenatalny

*

*

przed ->

przed ->

* w trakcie ->

* w trakcie ->

* po organogenezie -> teratogeneza

* po organogenezie -> teratogeneza

- okres postnatalny (wpływ rakotwórczy)->

- okres postnatalny (wpływ rakotwórczy)->

indukcja transformacji nowotworowej

indukcja transformacji nowotworowej

Mutacje komórek rozrodczych –

Mutacje komórek rozrodczych –

mutageneza

mutageneza

-

-

dziedziczne wady wrodzone lub/i nowotworów

dziedziczne wady wrodzone lub/i nowotworów

Mutacje komórek somatycznych –

Mutacje komórek somatycznych –

kancerogeneza

kancerogeneza

- inicjacja

- inicjacja

(pierwsza zmiana, zwykle

(pierwsza zmiana, zwykle

genetyczna, zapoczątkowująca proces

genetyczna, zapoczątkowująca proces

transformacji)

transformacji)

- promocja

- promocja

(etap proliferacji pierwotnie

(etap proliferacji pierwotnie

uszkodzonej komórki)

uszkodzonej komórki)

- progresja

- progresja

(nabycie przez linie komórek cech

(nabycie przez linie komórek cech

nowotworu złośliwego)

nowotworu złośliwego)

Proces transformacji nowotworowej wynika z

Proces transformacji nowotworowej wynika z

kumulacji zmian:

kumulacji zmian:

- genetycznych np. mutacje punktowe, delecje,

- genetycznych np. mutacje punktowe, delecje,

amplifikacje, mutacje liczby i struktury

amplifikacje, mutacje liczby i struktury

chromosomów)

chromosomów)

w trzech grupach genów: protoonkogenach,

w trzech grupach genów: protoonkogenach,

genach supresorowych i mutatorowych

genach supresorowych i mutatorowych

- epigentycznych np. regulacja ekspresji genów

- epigentycznych np. regulacja ekspresji genów

kontrolujących cykl komórkowy, różnicowanie

kontrolujących cykl komórkowy, różnicowanie

komórek i ich adhezyjność

komórek i ich adhezyjność

Wszystkie czynniki indukujące zmiany informacji

Wszystkie czynniki indukujące zmiany informacji

genetycznej, zarówno poprzez bezpośredni wpływ na

genetycznej, zarówno poprzez bezpośredni wpływ na

sekwencję DNA (działanie genotoksyczne), jak i

sekwencję DNA (działanie genotoksyczne), jak i

epigenetyczną regulację ich funkcji, mogą być czynnikami

epigenetyczną regulację ich funkcji, mogą być czynnikami

rakotwórczymi

rakotwórczymi

Zależność pomiędzy wielkością narażenia a

Zależność pomiędzy wielkością narażenia a

ryzykiem indukcji procesu nowotworowego jest

ryzykiem indukcji procesu nowotworowego jest

bezprogowa i liniowa.

bezprogowa i liniowa.

Ryzyko transformacji nowotworowej występuje

Ryzyko transformacji nowotworowej występuje

przy każdym narażeniu na działanie czynników

przy każdym narażeniu na działanie czynników

mutagennych. NIE MA DAWKI BEZPIECZNEJ !

mutagennych. NIE MA DAWKI BEZPIECZNEJ !

Nie obserwuje się zależności pomiędzy

Nie obserwuje się zależności pomiędzy

wielkością narażenia a ciężkością przebiegu

wielkością narażenia a ciężkością przebiegu

choroby. Wraz ze wzrostem wielkości narażenia

choroby. Wraz ze wzrostem wielkości narażenia

wzrasta częstość występowania choroby

wzrasta częstość występowania choroby

nowotworowej w populacji narażonych.

nowotworowej w populacji narażonych.

Mutacje komórek somatycznych

Mutacje komórek somatycznych

Teratogen

Teratogen

–

–

każdy czynnik uszkadzający

każdy czynnik uszkadzający

rozwijający się zarodek lub płód, prowadzący do

rozwijający się zarodek lub płód, prowadzący do

wystąpienia wad wrodzonych

wystąpienia wad wrodzonych

Mechanizm:

Mechanizm:

- zaburzenie podziałów i funkcji komórek w

- zaburzenie podziałów i funkcji komórek w

trakcie życia płodowego, co prowadzi do

trakcie życia płodowego, co prowadzi do

zaburzenia procesów tworzenia się i rozwoju

zaburzenia procesów tworzenia się i rozwoju

narządów u płodu

narządów u płodu

Efekt teratogenny jest skutkiem zaburzeń

Efekt teratogenny jest skutkiem zaburzeń

dotyczących wielu komórek, wynikającym z

dotyczących wielu komórek, wynikającym z

uszkodzenia DNA lub innych molekuł

uszkodzenia DNA lub innych molekuł

W efekcie:

W efekcie:

- zmiana ekspresji genów

- zmiana ekspresji genów

- zaburzenia apoptozy

- zaburzenia apoptozy

- zaburzeń migracji i/lub proliferacji komórek

- zaburzeń migracji i/lub proliferacji komórek

- zaburzeń syntezy lub/i funkcji białek

- zaburzeń syntezy lub/i funkcji białek

komórkowych

komórkowych

- oraz zaburzeń produkcji energii

- oraz zaburzeń produkcji energii

Wady wrodzone, indukowane działaniem

Wady wrodzone, indukowane działaniem

czynników teratogennych mogą być zmianami:

czynników teratogennych mogą być zmianami:

- anatomicznymi (dysplazje, malformacje,

- anatomicznymi (dysplazje, malformacje,

deformacje, dystrupcje)

deformacje, dystrupcje)

- funkcjonalnymi (ślepota, głuchota,

- funkcjonalnymi (ślepota, głuchota,

upośledzenie rozwoju umysłowego)

upośledzenie rozwoju umysłowego)

Przykład

Przykład

Talidomid

Talidomid





fokomelia

fokomelia

(brak rozwoju kończyn

(brak rozwoju kończyn

górnych/lub i dolnych) poprzez prawidłowego zaburzenie

górnych/lub i dolnych) poprzez prawidłowego zaburzenie

ukrwienia rozwijających się kończyn

ukrwienia rozwijających się kończyn

* IGF-I (insulin –like growth factor I) insulinopodobny

* IGF-I (insulin –like growth factor I) insulinopodobny

czynnik wzrostu

czynnik wzrostu

* FGF –2 (fibroblast growth factor) czynnik wzrostu

* FGF –2 (fibroblast growth factor) czynnik wzrostu

fibroblastów 2

fibroblastów 2

regulacja transkrypcji podjednostek

regulacja transkrypcji podjednostek

a

a

v

v

i

i

ß

ß

3 integryn

3 integryn





stymuluje angiogenezę w rozwijających się kończynach

stymuluje angiogenezę w rozwijających się kończynach

Sekwencje promotorowe genów

Sekwencje promotorowe genów

IGF –1

IGF –1

i

i

FGF – 2

FGF – 2

oraz

oraz

a

a

v

v

i

i

ß

ß

3 nie posiadają sekwencji TATA , ale sekwencje

3 nie posiadają sekwencji TATA , ale sekwencje

powtarzalne CG

powtarzalne CG

Talidomid

Talidomid

lub jego aktywny biologicznie produkt jego

lub jego aktywny biologicznie produkt jego

degradacji łącza się z sekwencjami powtarzalnymi

degradacji łącza się z sekwencjami powtarzalnymi

regionów promotorowych

regionów promotorowych

obniżenie aktywności transkrypcyjnej genów

obniżenie aktywności transkrypcyjnej genów

zahamowanie angiogenezy

zahamowanie angiogenezy

zahamowanie rozwoju

zahamowanie rozwoju

kończyn

kończyn

Kwas retinoidowy

Kwas retinoidowy

– reguluje rozwój

– reguluje rozwój

szkieletu poprzez:

szkieletu poprzez:

-

-

jądrowe receptory hormonów

jądrowe receptory hormonów

- RARs (retinoic acid receptors) receptor kwasów

- RARs (retinoic acid receptors) receptor kwasów

retinoidowych

retinoidowych

- RXRs (retinoid – X – receptors) retinoidowe receptory X

- RXRs (retinoid – X – receptors) retinoidowe receptory X

Zaburzenia RARs

Zaburzenia RARs





zahamowanie procesu

zahamowanie procesu

tworzenia chrząstek

tworzenia chrząstek





zaburzenie różnicowania

zaburzenie różnicowania

chondroblastów

chondroblastów

Nikotyna

Nikotyna





ekspresji onkogenu

ekspresji onkogenu

c-fos

c-fos

indukcja apoptozy w prawidłowych komórkach

indukcja apoptozy w prawidłowych komórkach

zaburzenie procesu różnicowania komórek neuronalnych

zaburzenie procesu różnicowania komórek neuronalnych

Przykłady wad wrodzonych wywołanych przez

Przykłady wad wrodzonych wywołanych przez

teratogeny swoiste

teratogeny swoiste

Toxoplazmoza

Toxoplazmoza

– wady OUN, zapalenie naczyniówki, małogłowie,

– wady OUN, zapalenie naczyniówki, małogłowie,

zwapnienia śródczaszkowe, upośledzenie umysłowe

zwapnienia śródczaszkowe, upośledzenie umysłowe

Różyczka

Różyczka

– małogłowie, żółtaczka, hepatosplenomegalia, zaćma,

– małogłowie, żółtaczka, hepatosplenomegalia, zaćma,

ślepota, głuchota, upośledzenie umysłowe, wady serca i mózgu

ślepota, głuchota, upośledzenie umysłowe, wady serca i mózgu

Ospa wietrzna, półpasiec

Ospa wietrzna, półpasiec

– wady kończyn, zaniki kory mózgowej,

– wady kończyn, zaniki kory mózgowej,

opóźnienie rozwoju umysłowego

opóźnienie rozwoju umysłowego

Alkohol etylowy

Alkohol etylowy

– dystrofia wewnątrzmaciczna, cechy

– dystrofia wewnątrzmaciczna, cechy

dysmorficzne twarzoczaszki, wady serca, mózgu, zaburzenia

dysmorficzne twarzoczaszki, wady serca, mózgu, zaburzenia

zachowania, upośledzenie umysłowe

zachowania, upośledzenie umysłowe

Warfaryna

Warfaryna

– wady OUN, niedorozwój twarzoczaszki, uszkodzenia

– wady OUN, niedorozwój twarzoczaszki, uszkodzenia

nasad kości

nasad kości

Talidomid

Talidomid

– niedorowój kończyn do całkowitego braku ich

– niedorowój kończyn do całkowitego braku ich

wykształcenia, wady twarzy

wykształcenia, wady twarzy

Pochodne witaminy A

Pochodne witaminy A

– wady mózgu, wady serca, zaburzenia

– wady mózgu, wady serca, zaburzenia

rozwoju twarzoczaszki

rozwoju twarzoczaszki

Przykłady zespołów AR, charakteryzujących się

Przykłady zespołów AR, charakteryzujących się

występowaniem wad wrodzonych i skłonnością do rozwoju

występowaniem wad wrodzonych i skłonnością do rozwoju

nowotworów (wg OMIM)

nowotworów (wg OMIM)

Ataksja – Teleangiektazja

Ataksja – Teleangiektazja

(mutacje

(mutacje

ATM

ATM

, niestabilność

, niestabilność

chromosomowa) – Ataksja (1-3rż) naczyniaki w obrębie skóry, i

chromosomowa) – Ataksja (1-3rż) naczyniaki w obrębie skóry, i

oczu, (6rż) podwyższony poziom

oczu, (6rż) podwyższony poziom

a

a

-fetoproteiny białczki, chłoniaki,

-fetoproteiny białczki, chłoniaki,

niedobory immunologiczne, nadwrażliwość na promieniowanie

niedobory immunologiczne, nadwrażliwość na promieniowanie

jonizujące

jonizujące

Zespół Blooma

Zespół Blooma

(mutacje

(mutacje

BLM

BLM

, niestabilność chromosomowa) –

, niestabilność chromosomowa) –

karłowatość z zachowaniem proporcji ciała, cechy dysmorficzne

karłowatość z zachowaniem proporcji ciała, cechy dysmorficzne

twarzoczaszki, nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, obszary

twarzoczaszki, nadwrażliwość skóry na światło słoneczne, obszary

hipo i hiperpigmentacji, cukrzyca, nieplodność u mężczyzn,

hipo i hiperpigmentacji, cukrzyca, nieplodność u mężczyzn,

nowotwory

nowotwory

Zespół Nijmegen

Zespół Nijmegen

(mutacja

(mutacja

NBS

NBS

, niestabilność chromosomowa) –

, niestabilność chromosomowa) –

małogłowie, cechy dysmorficzne twarzoczaszki,, nawracające

małogłowie, cechy dysmorficzne twarzoczaszki,, nawracające

infekcje, bielactwo, nowotwory, dysfunkcja gonad

infekcje, bielactwo, nowotwory, dysfunkcja gonad

Anemia Fanconiego

Anemia Fanconiego

(mutacje różnych genów, nadwrażliwość

(mutacje różnych genów, nadwrażliwość

chromosomów na związki indukujące wiązania poprzeczne) –

chromosomów na związki indukujące wiązania poprzeczne) –

malformacje układu kostnego, żołądkowo-jelitowego,

malformacje układu kostnego, żołądkowo-jelitowego,

OUC,.Niedokrwistość aplastyczna, biaałaczki. Duża zmienność

OUC,.Niedokrwistość aplastyczna, biaałaczki. Duża zmienność

ekspresji objawów klinicznych

ekspresji objawów klinicznych

Efekt dawki

Efekt dawki

- działają po przekroczeniu „dawki progowej”

- działają po przekroczeniu „dawki progowej”

wzrost narażenia

wzrost narażenia





wzrost wystąpienia efektu

wzrost wystąpienia efektu

teratogennego

teratogennego

wzrost ciężkości

wzrost ciężkości

uszkodzenia płodu

uszkodzenia płodu

Ryzyko efektu teratogennego większe przy narażeniu

Ryzyko efektu teratogennego większe przy narażeniu

przewlekłym (nawet w niskiej dawce)niż w przypadku

przewlekłym (nawet w niskiej dawce)niż w przypadku

jednorazowej ekspozycji teratogenu o wysokim stężeniu

jednorazowej ekspozycji teratogenu o wysokim stężeniu

Przykład

Przykład

Promieniowanie jonizujące

Promieniowanie jonizujące

– wady OUN,

– wady OUN,

małogłowie, upośledzenie umysłowe

małogłowie, upośledzenie umysłowe

Krytyczny czas 10 –17 Hbd

Krytyczny czas 10 –17 Hbd

Uszkodzenia OUN po narażeniu 10-100 radów

Uszkodzenia OUN po narażeniu 10-100 radów

Ryzyko wystąpienia nowotworów wieku dziecięcego

Ryzyko wystąpienia nowotworów wieku dziecięcego

(głównie białaczek) przy narażeniu 1-2 radów

(głównie białaczek) przy narażeniu 1-2 radów

(ryzyko populacyjne 3,6 na 10 000 przy narażeniu 5 na 10

(ryzyko populacyjne 3,6 na 10 000 przy narażeniu 5 na 10

000)

000)

Rtg czaszki – 0,004 rada

Rtg czaszki – 0,004 rada

Rtg kręgosłupa lędźwiowego 0,002 rada

Rtg kręgosłupa lędźwiowego 0,002 rada

Rtg miednicy 0,4 rada

Rtg miednicy 0,4 rada

CT głowy < 0,05 rada

CT głowy < 0,05 rada

CT klatki piersiowej <0,1 rada

CT klatki piersiowej <0,1 rada

CT brzucha 2,6 radów

CT brzucha 2,6 radów

CT kręgosłupa lędźwiowego < 3,5 rada

CT kręgosłupa lędźwiowego < 3,5 rada

Swoistość czynników teratogennych –

Swoistość czynników teratogennych –

zależy od okresu ciąży

zależy od okresu ciąży

*

*

genopatie

genopatie

– czynnik mutagenny działa na komórki

– czynnik mutagenny działa na komórki

rozrodcze przed zapłodnieniem prowadząc do powstania

rozrodcze przed zapłodnieniem prowadząc do powstania

mutacji

mutacji

*

*

blastopatie

blastopatie

– uszkodzenie zapłodnionej komórki jajowej

– uszkodzenie zapłodnionej komórki jajowej

doszło w okresie do 14 dnia po zapłodnieniu

doszło w okresie do 14 dnia po zapłodnieniu

(„wszystko albo nic”

(„wszystko albo nic”

*

*

embriopatie

embriopatie

– wady powstały w okresie działania

– wady powstały w okresie działania

czynnika uszkadzającego między 14 a 60 dniem po

czynnika uszkadzającego między 14 a 60 dniem po

zapłodnieniu

zapłodnieniu

*

*

fetopatie

fetopatie

– wady indukowane działaniem czynników po

– wady indukowane działaniem czynników po

60 dniu od zapłodnienia

60 dniu od zapłodnienia

Różne związki uszkadzające komórki rozwijającego się płodu w

Różne związki uszkadzające komórki rozwijającego się płodu w

tym samym okresie ciąży, będą prowadziły do podobnych

tym samym okresie ciąży, będą prowadziły do podobnych

skutków klinicznych. Ten sam czynnik działając w różnych

skutków klinicznych. Ten sam czynnik działając w różnych

okresach życia płodowego , będzie wywoływał różne

okresach życia płodowego , będzie wywoływał różne

konsekwencje

konsekwencje

OUN 15 – 28 dzień

OUN 15 – 28 dzień

- Układ krążenia 20-40

- Układ krążenia 20-40

dniem

dniem

- Wady oczu 24-40 dzień

- Wady oczu 24-40 dzień

- Wady kończyn 24-46

- Wady kończyn 24-46

dzień

dzień

Po organogenezie (po 60 dniu od

Po organogenezie (po 60 dniu od

zapłodnienia)

zapłodnienia)

* szybkie różnicowanie się komórek

* szybkie różnicowanie się komórek

* proliferacja i migracja

* proliferacja i migracja

-

-

śmierć płodu

śmierć płodu

- zaburzenia funkcjonalne

- zaburzenia funkcjonalne

- upośledzony wzrost

- upośledzony wzrost

- dysfunkcja OUN

- dysfunkcja OUN

Efekt teratogenny

Efekt teratogenny





skutki:

skutki:

zaburzenia rozrodu

zaburzenia rozrodu

- poronienia

- poronienia

- opóźnienie rozwoju płodowego

- opóźnienie rozwoju płodowego

- porody przedwczesne

- porody przedwczesne

- zwiększona śmiertelność noworodków

- zwiększona śmiertelność noworodków

W większości przypadków niespecyficznych wad lub

W większości przypadków niespecyficznych wad lub

zespołów wad wrodzonych, trudno jest określić czynnik

zespołów wad wrodzonych, trudno jest określić czynnik

etiologiczny

etiologiczny

Etiologia wad wrodzonych

Etiologia wad wrodzonych

mutacje
genów
aberracje ch.

znane czynniki
mutagenne
etiologia
nieznana

60

20

10

10

Indywidualne zróżnicowana wrażliwość na

Indywidualne zróżnicowana wrażliwość na

działanie teratogenów

działanie teratogenów

-

-

indywidualna podatność

indywidualna podatność

* zależy od genotypu matki

* zależy od genotypu matki

* od genotypu dziecka

* od genotypu dziecka

Warunkujących polimorfizm czynnościowy białek

Warunkujących polimorfizm czynnościowy białek

biorących udział w procesach:

biorących udział w procesach:

- transportu łożyskowego

- transportu łożyskowego

- absorpcja i dystrybucja

- absorpcja i dystrybucja

- metabolizm teratogenów chemicznych

- metabolizm teratogenów chemicznych

- sprawności mechanizmów naprawy DNA

- sprawności mechanizmów naprawy DNA

(w wielu

(w wielu

zespołach dziedzicznie uwarunkowanych zaburzeń naprawy DNA

zespołach dziedzicznie uwarunkowanych zaburzeń naprawy DNA

występują wady wrodzone)

występują wady wrodzone)