Polimery- wykład 3

ZASTOSOWANIE POLIMERÓW BIODEGRADOWALNYCH W SYSTEMACH KONTROLOWANEGO UWALNIANIA CYTOSTATYKÓW

Forma leku o przedłużonym działaniu czy systemu terapeutyczne- są lepsze w leczeniu nowotworów?

-System terapeutyczny-postać leku uwalniająca subst. leczniczą z określoną szybkością i przez określony czas (kilka godzin, miesięcy). W tym okresie ma zapewnić stałe stężenie substancji leczniczej. Szybkość uwalniania nie jest zależna od ilości leku pozostającego w systemie.

-W większości leków o przedłużonym działaniu szybkość uwalniania substancji maleje wraz ze zmniejszającą się ilością substancji w danej postaci

-Lek o przedłużonym działaniu może działać równie długo jak system terapeutyczny, lecz nie zawsze zapewnia stałe stężenie substancji leczniczej we krwi

-System terapeutyczny nie jest charakteryzowany dawką lecz ilością subst. uwolnionej do organizmu w jednostce czasu i okresem, w którym stała szybkość uwalniania jest utrzymana

Matryca polimerowa a nanosfera w leczeniu nowotworów

-budowa matrycy (1) i nanosfery (2) a profil uwalniania

Mechanizm uwalniania leków z matryc polimerowych

Lek będzie się uwalniał dwuetapowo:

-w wyniku dyfuzji z powierzchni matrycy polimerowej

-w wyniku degradacji z masy matrycy polimerowej

Mechanizm uwalniania leków z matryc polimerowych

Degradacja zależy od rodzaju polimeru. Może zachodzić na powierzchni (A) lub w masie polimeru (B)

Metody otrzymywania matryc polimerowych

Procedura przygotowania matryc o różnych kształtach

Metoda otrzymania matryc polimerowych a kontrolowane uwalnianie leku z powierzchni

Metoda otrzymania matrycy trójwarstwowej

…(mikrofilmy?) polimerowe do kontrolowanego uwalniania paklitakselu

Zalety stosowania mikrofilmów

-matryce z polimerów biodegradowalnych - kolagen

-lepsza farmakokinetyka

-zdolność do lokalnego i ciągłego uwalniania

-elastyczność matryc: odpowiednie dla powierzchni tkanek

Wynik badań:

-matryca … lokalnie po usunięciu guza

-stałe uwalnianie przez 45 dni

-cytotoksyczność w warunkach in vitro

-ochrona przed wznową guza (małe zwierzęta)

Inne leki stosowane w systemie matrycowym do leczenia nowotworów

-karmustyna

-jako nośnik stosowany polifeprosan 20 (kopolimer bis-(p-karboksyfenoksylpropanu i kw. sebacynowego 20:80

-wymiary implantu d=1,45 cm Φ=1mm

-zawartość karmustyny 7,7 mg

-ilość polimeru 192,3 mg

-badania kliniczne wykazały, że płatki Gliadel (karmustyna) są dobrze tolerowane i efektywne

-płatki umieszcza się (w ilości do 8) w tkance mózgowej po chirurgicznym usunięciu guza

-wg badań klinicznych u ok. 15% stosujących Gliadel i 11,7% pacjentów otrzymujących placebo zauważono nieprawidłowości dotyczące gojenia ran

-natomiast z przeprowadzonych badań na 240 chorych wynika, że stosowanie płatków z karmustyną powoduje przedłużenie czasu przeżycia z 11,6 do 13,6 miesięcy

Inne leki stosowane w systemie matrycowym do leczenia nowotworów

-doksorubicyna

-jako nośnik kopolimer bis-(p-karboksyfenoksypropanu i kwasu sebacynowego 10:90

-wymiary implantu d=3mm Φ=1mm, ciężar 10mg

Badania kliniczne

• in vitro:

badano kinetykę uwalniania w zależności od zawartości doksorubicyny w polimerze 1- 10%

• in vivo:

po podaniu domózgowym mediana przeżycia wynosiła: dla polimeru 21 dni

dla 3% dox. w polimerze 34 dni

dla 5% dox. w polimerze 45 dni

W jakich typach nowotworów są stosowane mikrofilmy?

Typ nowotworu	Ilość przypadków	Ilość zmarłych	Stopień przeżycia
				Płuc	215 020	161 840	16 %
				Mięsakorak	10 390	3 680	30-90 %
				Piersi	184 450	40 930	89 %
				Czerniak	62 480	8 420	92 %
				Jelita	148 810	49 960	65 %

Komercjalizacja mikrofilmów

Krok 1 — zebranie środków na badania (grant)

• współpraca naukowców

• dostęp do zwierząt, na których przeprowadzi się implantacje

Krok 2 — po opracowaniu technologii uzyskanie licencji

• zyski pozwolą przeprowadzić badania kliniczne implantów wprowadzonych do nowotworów

Krok3 — Faza badań klinicznych (I)

Krok 4 — Faza badań klinicznych (II, III)

• potrzeba sponsoringu w celu promocji implantu a następnie komercyjnego dostępu

Profil uwalniania z nanosfer [wykres]

Substancja lecznicza doksorubicyna. Jako nośnik zastosowano kopolimer glikolidu z laktydem.

Metoda otrzymania nanosfer

- do reaktora wprowadzamy monomer, lek, wodę i surfaktant, następnie poddajemy procesowi sonikacji, w wyniku czego otrzymujemy nanosfery

Nanocząstki polimerowe

-nanocząstki do uwalniania czynnika proangiogennego

-jako nośnik zastosowano kopolimer glikolidu z D,L-laktydem oraz polaxamer (Pluronic I 68 jako stabilizator suspensji

-czynnikiem proangiogennym może być VEGF-E427 oraz jedna z trzech form genu VEGF -E wirusa Orf-wirusa ospy owczej

* profil uwalniania poliaminokwasu z PLGA/poloxamer nanocząstek w PBS

- zastosowanie mikrocząstek powoduje uwolnienie 80% po 12 dniach

- zastosowanie nanosfer - 20% po 12 dniach

Nanocząstki polimerowe [wykres]

-nanocząstki z tamoxifenem

-jako nośnik polimerowy zastosowano kopolimer glikolidu z D,L-laktydem 50/50

- zwiększenie ilości polimeru w stosunku do ilości leku wpływa na zwiększenie stopnia enkapsulacji leku

- zwiększenie ilości polimeru w stosunku do ilości leku wpływa na zwiększenie ilości uwolnionego leku

- najlepszy F2 10:1 (stosunek polimer:lek) - uwalnia się 40% leku i profil jest stabilny po 8h

Nanocząstki polimerowe [wykres]

-nanocząstki do uwalniania 5-fluorouracylu

-jako nośnik zastosowano lipidy (SLNs- solid liquid nanoparticles)

- spadek uwalniania w przypadku kompleksu Fr-SLNs mógł być spowodowany przez podwójną warstwę dyfuzyjną

- użycie kompleksu Fr-SLNs skutkowało zwiększeniem cytotoksyczności

Nanocząstki polimerowe [wykres]

-nanocząstki z dox aplikowane w formie aerozolu

-jako nośnik dox zastosowano dekstranu i cyjanoakrylan n-butylu

- przez zastosowanie nanocząstek uzyskano znacznie większą cytotoksyczność, w porównianiu do nanocząstek bez leku i samej doksorubicyny

Nanocząstki polimerowe

-magnetyczne nanocząstki SPION

cechy

nanocząstek magnetycznych

∙ nośnik polimerowy jest biodegradowalny

∙ zaleta: zmiany pH wpływają na zwiększenie rozmiaru nanocząstek i uwalnianie leku

∙ lokalna i stały uwalnianie substancji leczniczej ( niestety nie potrafię się odczytac)

∙ znacząca redukcja w zawartości leku

Inne możliwości:

-wykonane na zamówienia nanocząstki mogą zrewolucjonizować uwalnianie in vitro leków

-wysoka dostępność

Zagrożenia

-wczesna faza rozwój, podstawowe badania-toksyczność

-brak produktu komercyjnego dostępnego na rynku

Nanocząstki-ciąg dalszy badań

Ustalenie skali eksperymentu:

1.ustalenie działania nanocząstki na komórki: ścieżka embriocytarna, czas połowicznego rozpadu

2.ustalenie mechanizmu działania: unikinięcie pęknięcia błony endosomu, pęknięcia błony endosomu, pH wrażliwe uwalnianie leku z nanocząstek in vivo albo in vitro

3.działania ustalenia dotyczące działania celowanego

4.ustalenie biodystrybucji i potwierdzenia toksyczności: badania są przeprowadzane na „dużych” zwierzętach (naczelne)

5.rozpoczęcie komercjalizacji

Zgoda fundacji ds.Administracji leków:FDA

Procedura dotyczy analizy produktu, która umożliwi komercyjne zastosowanie

Procedura dotyczy analizy produktu, która umożliwi komercyjne zastosowanie

• Zbadanie leku i nośnika

• Zbadanie technologii

- FDA wymaga określenia technologii połączenia leku z polimerem

- Nanocząsteczki jak na razie nie posiadają zgody, gdyż nie jest wiadomy mechanizm

OCP

• Ocena efektywności zastosowanego leku na poprawę przeżywalności

- wymagane badania dużej ilości próbek - badania muszą być powtarzalne ($60-80M)

- wymagane badania implantacji do guza w celu potwierdzenia śmiertelności komórek

nowotworowych

Pytanie zasadnicze: czy wymagane oznaczenia produktu dotyczą zmniejszenia

ryzyka wystąpienia wznowy czy będą wystarczające dla FDA lub poprawią

wymaganą przeżywalność.

Zgoda FDA na zastosowanie innowacyjnego leku

Badania przedkliniczne:

• Ocena toksyczności leku i efektu farmakologicznego potwierdzona przez badania in vitro i in vivo na zwierzętach

• Badania na zwierzętach muszą zostać potwierdzone na co najmniej 2 gatunkach

Posiadanie IND obliguje do badań klinicznych na ludziach:

I faza badań:

• Określenie ścieżki metabolicznej i efektu farmakologicznego u ludzi, skutki uboczne związane ze zwiększeniem dawki i potwierdzenie efektywności

• Badania są prowadzone na zdrowych wolontariuszach

• W przypadku raka badania prowadzi się na pacjentach chrujących na nowotwór, zazwyczaj pacjentach ze wznową

• Generalnie badania obejmuja 20-80 zagadnień

II faza badań:

• Otrzymanie wstępnych danych dotyczących efektywności dla poszczególnych objawów

• Generalnie badania obejmują kilkaset zagadnień

III faza badań:

• Otrzymanie dodatkowych informacji odnośnie efektywności i bezpieczeństwa wymagane do określenia całkowitej proporcji zalet/zagrożeń stosowania

• Generalnie obejmuje od kilkuset do kilku tysięcy pacjentów, u których zastosowano lek

Nowe zastosowanie leku (NDA)

Recenzja:

• FDA recenzuje wyniki badań klinicznych dla zgłoszonego produktu, proponuje etykietę, zdolność produkcyjną i miejsce bada ń klinicznych w porównaniu do innych produktów

….

Reasumując:

nanocząstki czy mikrofilmy są lepszym rozwiązaniem pod wzg. farmakokinetyki,efektu terapeutycznego,ceny

---