Nowotwór złośliwy - neoplasma
malignum

• Jest to populacja nieodwracalnie zmienionych własnych komórek ustroju (które legły transformacji nowotworowej),

• odznaczającej się słabiej lub silniej wyrażoną autonomia rozmnażania i różnicowania,

• co prowadzi do postępujących zmian anatomicznych i zaburzeń czynnościowych, a w końcu do zguby organizmu.

Autonomia nowotworu

• To niekontrolowana i niecelowa dla ustroju proliferacja komórek, które zapewniają sobie pierwszeństwo z substancji odżywczych potrzebnych do rozwoju,

• w początkowym okresie podlegają w pewnym stopniu ogólnoustrojowym mechanizmom regulującym szybkość wzrostu,

• o ograniczonej autonomii mówimy w nowotworach hormonozależnych

Proces nowotworowy

• Jest zaburzeniem wszystkich podstawowych czynności komórek, takich jak: rozmnażanie, różnicowanie , dojrzewanie, przemiana materii, ale dominuje przewaga proliferacji nad obumieraniem z zahamowaniem dojrzewania;

• pojęcie różnicowania i dojrzewania komórek łączy się ze stopniem przekształcenia się młodej niezdeterminowanej komórki płodowej w formę o innym charakterze morfologicznym i innych czynnościach;

• Nie wiadomo, czy tkanka neo jest pochodzenia mono-klonalnego, tzn. czy rozwinęła się z przemiany jednej komórki (np. szpiczak mnogi - to gammapatia monoklonalna) czy przemianie uległ pewien obszar tkankowy (teoria pola - np. nowotwory, które w początkowym okresie powstają wieloogniskowo).

• Komórka, która utraciła zdolność samokontroli nad procesami wzrostu i różnicowania, staje się komórką nowotworową

• W komórki nowotworowe mogą przekształcić się prawie wszystkie komórki zróżnicowane

• Proces powstawania nowotworu jest długotrwały i wieloetapowy.

Naturalna historia raka

1. Tk. normalna შ stan przedrakowy შ ca in situ შ carcinoma

2.Zmiana w kariotypie შ euploidalna populacja komórek შ aneuploidia

3. Inicjacja შ promocja შ progresja: inwazja i przerzuty

Inicjacja:

• W pierwszym etapie karcinogen spełnia rolę wzbudzającą (inicjującą) transformację nowotworową, przez swój mutagenny wpływ na aparat genetyczny komórki:

შ powoduje dezorganizację podziału jądra

შ zaburza syntezę DNA i RNA

შ zmiany w strukturze błony komórkowej

• komórka, która uległa mutacji na ogół nie rozmnaża się i zmiana, która w niej zaszła może prze długi czas pozostać w utajeniu;

• okres ten nazywamy fiksacją karcinogenu i aby doszło do utrwalenia nowej cechy musi przejść co najmniej jeden cykl reprodukcyjny (zmiana genotypu)

Promocja

• to okres klonalnego wzrostu nowych komórek czyli etap, w którym zainicjowana komórka (ze zmienionym genotypem) przechodzi wiele zmian, aż do nabycia nowych cech morfologicznych i czynnościowych (zmiana fenotypu)

• aby inicjacja doprowadziła do nowotworu złośliwego, konieczny jest bodziec promujący, zwany karcinogenem, którego działanie polega na pobudzeniu proliferacji komórek

• wzmożone tempo rozplemu komórek zwiększa szansę pomyłek kopiowania DNA, nasila także wpływ karcinogenu, który ma możliwość działania na liczniejsze komórki i na większą liczbę komórek dzielących się

• promocja jest procesem bardziej wydłużonym, odwracalnym, a usunięcie czynników promujących np. dymu tytoniowego, ma duże znaczenie w zapobieganiu nowotworom;

• w okresie tym zainicjowane komórki poddane są presji środowiska i w przeważającej liczbie przypadków dochodzi do zatrzymania procesu nowotworowego;

• znane są substancje przyspieszające i zwalniające promocję

• związki antypromocyjne umożliwiające różnicowanie się komórek i hamujące inwazję to: witamina A, prostaglandyny, inhibitory proteaz, cykliczne nukleotydy itp..

Czynnikami mutagennymi są związki reagujące bezpośrednio z DNA (tzw. czynniki genotoksyczne)

შ wolne rodniki, promieniowanie jonizujące, promieniowanie UV itp..

შ mutageny - odpowiadają głównie za proces inicjacji karcinogennej

Karcinogeny (kancerogeny) - sprzyjają podziałom komórkowym (tzw. czynniki mutagenne)

შ niektóre są czynnikami zarówno promującymi jak i inicjującymi karcinogenezę np. dym tytoniowy

შ Czynniki karcinigenne to:

• azotany (w nawozach); aminy aromatyczne; produkty spalania węgla, azbestu, niektóre leki np. leki immunosupresyjne, hormony itp..

Progresja:

• To okres powstawania heterogennej, szybko rosnącej populacji zmienionych komórek nowotworowych, zdolnych do odrywania się, wnikania do naczyń i dawania przerzutów

• do progresji dochodzi, gdy zaistnieją dogodne warunki:

შ osłabienia homeostazy ustrojowej

შ zaburzeń immunologicznych i hormonalnych

• w tym okresie nowotwór może być rozpoznany klinicznie

• przejawem progresji jest pojawienie się klonów komórek o dużym potencjale wzrostu inwazyjnego i tworzenia przerzutów;

Rozwój nowotworu zależy od czynników:

• 1. Środowiskowych - szeregu czynników fizycznych i chemicznych o dużym działaniu mutagennym oraz biologicznych (mutagenne wirusy)

• mutacje somatyczne

• genetyczne predyspozycje

• od stany systemu immunologicznego

• od gospodarki hormonalnej

Nowe, nabyte właściwości komórki nowotworowej

• Utrata hamowania kontaktowego - zmiany w błonie komórkowej powodują, że cykl życiowy komórki nie ulega zahamowaniu-- chaos struktury tkanki nowotworowej i wielopostaciowość;

• zmniejszenie spójności komórkowej (brak kohezji) - ograniczenie zdolności do przenoszenia sygnałów chem. odrywanie się i przenikanie do podłoża

• zwiększenie migracji - zdolność do ruchów pełzakowych -- szybciej docierają do naczyń

• zniesienie uwarunkowanego podziału do przytwierdzenia komórki do podłoża

• Zdolność do wytwarzania enzymów ułatwiających inwazję i niszczenie otaczających tkanek ( kolagenazy, lizosomalne hydrolazy, proteazy, hialuzonidazy itp.)

• wytwarzanie hormonów ektopowe

• zmiana morfologiczna komórki

Naciekanie - infiltratio

• Jest wzrostem niszczącym prawidłowe tkanki ustroju

• zależy od zmian w błonie komórkowej nabytych podczas transformacji nowotworowej

• może być:ၐ wielkoogniskowe, ၐ drobnoogniskowe, ၐ rozproszone

• nie jest charakterystyczne tylko dla złośliwych nowotworów (np. trofoblast i nowotwory miejscowo złośliwe)

Czynniki ogólnoustrojowe wpływające na naciekanie:

• Reakcje odpornościowe - odczyny na antygeny nowotworowe np. nacieki z kom. jednojądrzastych wokół guza;

• Odczynowe zmiany w węzłach chłonnych

• ၩ typu SH - rozrost komórek śródbłonka zatok i histiocytów - jest odpowiedzią na produkty rozpadu kom. neo w ognisku pierwotnym lub niszczenie w obrębie węzłów chłonnych;

• ၩ typu PG - rozrost limfocytów B w grudkach lub limfocytów T w strefie przykorowej

• Od unaczynienia i odżywienie guza - czynnika naczyniotwórczego TAF (Tumor Angiogenes Factor) - substancja ta wydzielana jest przez komórki nowotworowe i stymulująca rozrost śródbłonka np. heparyna ma właściwości pobudzające do angiogenezy;

Wpływ mechanizmów immunologicznych na przebieg nowotworu:

• Nowotwory powstają częściej u ludzi z niesprawnym układem immunologicznym np.. AIDS;

• immunosupresja powoduje szybki wzrost nowotworu i szybki rozwój przerzutów;

• pobudzenie układu immunologicznego może prowadzić do regresji nowotworów (samoistna regresja obserwowana jest w czerniaku, siatkówczaku, choriocarcinoma, neuroblastoma;

Tradycyjny podział nowotworów:

• Nowotwory niezłośliwe - neoplasma benignum

• Nowotwory o miejscowej złośliwości - półzłośliwe

• Nowotwory złośliwe - neoplasma malignom

Nowotwory złośliwe

• Onkologia - onkos - guz; logos- nauka;

• Mianownictwo nowotworów :

• Neoplasma (neo) - ogólne określenie nowotworu

• Neoplasma benignum - ogólne określenie nowotworu łagodnego ( nie jest ono właściwe, bo żaden guz nie jest dobrym dla ustroju, stąd „guz niezłośliwy” jest bardziej uzasadnione)

• Neoplasma malignum - ogólne określenie nowotworu złośliwego

• „Cancer” - carcinoma - nazwę wprowadził Galen opisując „raka gruczołu sutkowego - jak odnóża raka”

• „Cancer” w języku angielskim i francuskim oznacza nowotwór złośliwy niezależnie od pochodzenia

Mianownictwo nowotworów

• Carcinoma - rak (ca) - dla nowotworów złośliwych nabłonkowych

• Sarcoma - mięsak (sa) - dla nowotworów złośliwych z tkanki łącznej każdego rodzaju

• nazwa może pochodzić od nazwy grecko-łacińskiej tkanki lub narządu z dodatkiem końcówki - oma, np.

၆ fibroma - włókniak ၆ lipoma - tłuszczak

၆ hepatoma - wątrobiak ၆ myoma - mięśniak

၆ neurinoma - nerwiak ၆ chordoma - struniak

• końcówkę „oma” otrzymały również niektóre zmiany guzowate nie będące nowotworami, np.:

• cholesteatoma, tuberculoma, glaucoma, atheroma, haematoma, aspergiloma itp.

• Nowotwory z pierwotnych tkanek zarodkowych, zazwyczaj wieku dziecięcego, określa się jako blastoma - dodając to pojęcie do nazwy narządu, z którego powstaje, np.:

၆ nephroblastoma, ၆ hepatoblastoma, ၆ medulloblastoma, ၆ neuroblastoma, ၆ (myoblastoma cellulare)

• wiele nowotworów przyjęto określać nazwiskami autorów, np.:

ი guz Wilmsa

ი guz Grawitza

ი guz Pancoasta

ი guz Leydiga

• guz paleta

Podział nowotworów

1. Nowotwory łagodne

I. Nabłonkowe

1. Zróżnicowane jednokierunkowo

• a) gruczolaki

• b) brodawczaki

• c) torbielaki

II. Nie nabłonkowe (mezenchymalne i mezodermalne)

1. Zróżnicowane jednokierunkowo

ყ z tk.łącznej, nerwowej. tłuszczowej,mięśniowej itp.

2. Zróżnicowane dwukierunkowo np. neurofibroma, angiofibroma

3. Wielokierunkowo zróżnicowane

III. Nowotwory złożone łagodne
(z tkanki nabłonkowej i mezenchymalnej)

• A) zróżnicowane dwukierunkowo

np. adenofibroma, adenomyoma, adenolymphoma

• B) zróżnicowane wielokierunkowo

np. potworniaki dojrzałe - zbudowane z tkanek różnego pochodzenia

ဲ pochodzenia z wszystkich listków zarodkowych

ဲ bez związku z lokalizacją guza

II. Nowotwory złośliwe

• I. Nabłonkowe - raki (carcinoma)

• a) nie zróżnicowany carcinoma anaplasticum

• b) jednokierunkowo zróżnicowane:

• np. ca planoepiheliale, adenocarcinoma, ca. hepatocellulare

c) dwukierunkowo zróżnicowane

np. ca adenosquamosum

ca muco-epidermale

d) wielokierunkowo zróżnicowane

np. tumor mixtus malignus sialogenes

• II. „Nie nabłonkowe” - mięsaki (sarcoma)

• a) nie zróżnicowany neoplasma malignum mesenchymale

• b) jednokierunkowo zróżnicowane:

• np. fibrosarcoma, liposarcoma, neurosarcoma

c) dwukierunkowo zróżnicowane

np. neurofibrosarcoma

d) wielokierunkowo zróżnicowane

np. mesenchymomam malignum, tumor mixtus mesodermalis malignus (utkanie homo-i heterologiczne)

• III. Złożone (mieszane)

• carcinosarcoma

• teratocarcinoma

• IV. Inne nowotwory

• nowotwory zarodkowe

• nowotwory zawiązków narządów

• nowotwory centralnego układu nerwowego

• czerniak złośliwy

Mięsakorak - carcinosarcoma

• Złożony- kompozycyjny -zarówno komórki miąższowe (nabłonkowe), jak i zrąb ulegają zezłośliwieniu;

• Kolizyjny - dwa niezależne nowotwory, przypadkowo występujące obok siebie w tym samym miejscu (rak i mięsak);

• kombinacyjny - dwa różne nowotwory rozwijają się z tej samej komórki macierzystej np. rak sutka z przemianą mięsakową (w tym przypadku chodzi o wzrost złośliwości)

Nowotwory łagodne

• Są to nowotwory morfologicznie zbliżone do tkanki macierzystej, ale tkanka ich różni się od tkanki prawidłowej zaburzeniami architektoniki- zaburzony jest układ i stosunek ilościowy miąższu do podścieliska.

• wzrost jest: powolny, zwykle rozprężający, z uciskiem na otaczające tkanki;

• są otorebkowane - torebka łącznotkankowa powstaje z rozsuniętej i uciśniętej tkanki łącznej;

• nie naciekają tkanek - dają się wyłuszczyć

• nie wnikają do naczyń - brak przerzutów, nie dają wznowy, obecne są odczyny zapalne i zmiany obrzękowe;

• Wpływ na ustrój - rokowanie dobre, często nieuchwytne klinicznie w początkowym okresie choroby;

• czasem duże rozmiary np. mięśniaki

• zmiany uciskowe np. oponiak

• czasem śmiertelny krwotok - naczyniak wątroby

• zaburzenia hormonalne -nowotwory łagodne gruczołów dokrewnych

II. Nowotwory miejscowo złośliwe - półzłośliwe:

• Są to takie nowotwory, które nie dają przerzutów, ale dają wznowy

• są to nowotwory niszczące i naciekające miejscowo tkanki, z dużą skłonnością do nawrotów;

• naciekający wzrost:

• nawet w stosunku do tkanek opornych (kość, chrząstka)

• podłoże ulega mechanicznemu rozwarstwieniu, z następowymi zmianami wstecznymi lub chemicznie uwarunkowanej degradacji i martwicy, z następowymi odczynami naprawczymi oraz immunologicznymi.

Przykłady nowotworów półzłośliwych:

• Adenoma polymorphum sialogenes

• cystadenoma proliferans ovarii

• epithelioma basocellulare (ca basocellulare)

• „adenoma bronchi” (carcinoid, cylindoma)

• dermatofibrosarcoma protuberans et recidivans

• fibromatosis, desmoid

• fibroadenoma cellulare (tumor phylodes)

• neurofibroma, chondroblastoma, myxoma

Gruczolak wielopostaciowy; guz mieszany - adenoma polymorphum; tumor mixtus sialogenes

• jest guzem miejscowo złośliwym;

• stanowi 60% wszystkich guzów ślinianek;

• rozwija się z elementów wstawki i w procesie jego powstawania biorą udział komórki nabłonka i mioepitelialne;

• Komórki wstawki obdarzone są wybitną zdolnością wielokierunkowego różnicowania - ulegają metaplazji i mogą przekształcać się w komórki śluzowe, nabłonka płaskiego, jasnokomórkowego, onkocytarnego itp.

• Tkanka śluzowata, hialinowa i chrzęstna jest produktem komórek mioepitelialnych.

Klinicznie:

• Guz rośnie powoli, z przerwami

• wielkość guza 2-5 cm (czasami do 20-25 kg)

• przeważnie pojedynczy guz

• po usunięciu daje wznowy

• wznowy najczęściej mnogie, rosną powoli i gorzej się je leczy

• złośliwienie w guzach pierwotnych po kilku latach (15-20)lub po kolejnych wznowach

• Objawy złośliwienia: ၆nagłe powiększenie się guza; ၆ ból, ၆ szybki wzrost i naciekanie (otoczenia i nerwu twarzowego), ၆ przerzuty do węzłów;

Obraz makroskopowy guza mieszanego

• okrągły lub jajowaty

• o gładkiej lub guzowatej powierzchni

• na przekroju barwy białawej z ogniskami niebieskawymi

• konsystencji zbitej lub gdy zmiany torbielowate - miękkiej

• czasami zmiany śluzowate (łatwo pękają)

• otorebkowany, ale posiada drobne wypustki - „guzki satelitarne”, wychodzące poza torebkę.

• „utkanie wielopostaciowe” !

• Komórki nabłonkowe:၆ drobne, ၆ okrągłe lub ၆ owalne, ၆ walcowate, ၆ wieloboczne (sześcienne) mogą przybierać postać komórek płaskich, niekiedy rogowaciejących; ၆ onkocytarne, ၆ śluzowe, ၆ łojowe, ၆ jasne itp.

• Układy komórkowe: ၆ lite, ၆ gruczołowe, ၆ cewkowe, ၆ beleczkowate, ၆ oblakowato-sitowate itp.

• Podścielisko: ၆ śluzowe, ၆ śluzowate, ၆ włókniste, ၆ chrzęstne i ၆ kostne

Stany przedrakowe nie należą do nowotworów półzłośliwych - są zmianami potencjalnie złośliwym - tzn. że na ich podłożu rozwijają się nowotwory złośliwe, przy odpowiednio długim okresie trwania.

Nie należą tu również guzy wzrastające wyłącznie naciekająco bez destrukcji tkanek np. naczyniak ślinianki;

Leczenie - dokładne, szerokie wycięcie z marginesem ( mikroskopowa ocena brzegów)

7

---