FARMAKOLOGIA
Seminarium 3
04.01.2011
Mgr Patrycja Soszyńska
Antybiotyki (z greki anti - przeciw, bios - życie) - naturalne, wtórne produkty metabolizmu drobnoustrojów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych drobnoustrojów hamując ich wzrost i podziały.
Główne mechanizmy działania antybiotyków to:
Zakłócanie syntezy ściany komórkowej bakterii np. penicylina
Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii. np. Gramicydyna
Zakłócanie syntezy kwasów nukleinowych:
-hamowanie na różnych etapach np. Trimetoprym
-hamowanie działania topoizomeraz np. Ciprofloksacyna
Zakłócanie syntezy białek np. Streptomycyna
Osobnym problemem jest szkodliwość dla naturalnej flory bakteryjnej człowieka.
Historia
1928 - Alexander Fleming wrócił z wakacji i zaobserwował że na płytce z S. aureus na który dostała się pleśń grzyba Penicillinum notatum bakterie zostały zabite
1929 - publikuje swoje spostrzeżenia
1940 - Florey i Chain wyizolowali penicylinę w czystej postaci
1945 - Nobel dla Fleminga, Floreya i Chaina
Kryteria wyboru antybiotyków:
Znajomością farmakokinetyki i farmakodynamiki przepisywanego leku- Z tym kryterium wiąże się dawkowanie leku. Preferowane są antybiotyki, które podaje się raz lub dwa razy na dobę. Leki podawane 1 lub 2 x na dobę w dużym stopniu gwarantują przestrzeganie czasu trwania terapii, a wiadomo, że jedną z istotnych przyczyn selekcji szczepów opornych jest zbyt krótki czas trwania leczenia.
Dostępnością biologiczną antybiotyku- antybiotyki lepiej wchłaniane w mniejszym stopniu prowadzą do zaburzeń równowagi fizjologicznej flory przewodu pokarmowego i dróg oddechowych
Aktywnością przeciwbakteryjną-Do tego celu konieczna jest znajomość spektrum przeciwbakteryjnego stosowanych preparatów i znajomość prawdopodobnych czynników etiologicznych zakażenia. Pozwoli to na zastosowanie antybiotyku o jak najwęższym spektrum, ukierunkowanym na określony patogen. Bardzo pomocna jest znajomość aktualnego stanu wrażliwości na antybiotyki szczepów powodujących zakażenia w środowisku, z którego pochodzi pacjent. Ideałem byłoby wykonanie badania mikrobiologicznego przed zaordynowaniem terapii.
Tolerancją -Częściej stosowane są antybiotyki powodujące jak najmniej niepożądanych objawów ubocznych. W przypadku dzieci należy zwrócić również uwagę na smak zawiesiny. Doskonałe antybiotyki o smaku nie akceptowanym przez dziecko nie są przyjmowane, zwłaszcza przez dzieci starsze.
*Dłuższe stosowanie antybiotyku w leczeniu może powodować pojawienie się szczepów opornych.
*Antybiotykiem nie leczymy przeziębienia ani grypy-przestrzeganie zaleceń lekarza
*Niedopuszczone jest odstawienie leku po poprawie stanu zdrowia
Racjonalna antybiotykoterapia
Komunikacja
Edukacja
Oporność
Zapobieganie zakażeniom
Właściwy dobór antybiotyku
ANTYBIOTYKI A CIĄŻĄ
Podział wg FDA ( Amerykańska Agencja Leków i Żywności)
A |
Badania z grupą kontrolną nie wykazały istnienia ryzyka dla płodu w I trymestrze, możliwość uszkodzenia płodu wydaje się mało prawdopodobna |
B |
Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu |
C |
Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi |
D |
Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne) |
X |
Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania |
Antybiotyki β-laktamowe
-penicyliny
-cefalosporyny
-monobaktamy
-karbapenemy
-inhibitory β-laktamaz -związki wspomagające działanie antybiotyków podstawowych
-przeciwwskazania-uczulenie
penicyliny naturalne
penicyliny półsyntetyczne
-penicyliny izoksazolilowe (kloksacylina, meticylina)
-aminopenicyliny ( amoksycylina, ampicylina)
-karboksypenicyliny (karbenicylina, tikarcylina)
-ureidynopenicyliny ( piperacylina, azlocylina)
-amidynopenicyliny (mecylinam)
-penicyliny oporne na β-laktamazy wytwarzane przez bakterie Gram ”- „ (temocylina)
penicyliny z inhibitorem β-laktamaz
*Nie należy podawać penicylin jednocześnie z tetracyklinami, makrolidami, linkozamidami, sulfonamidami i chloramfenikolem, ponieważ działają antagonistycznie
*Działania niepożądane- odczyny alergiczne, wstrząs uczuleniowy, objawy dyspeptyczne
PENICYLINY NATURALNE
Benzylpenicylina- kiła, rzeżączka, zapalenie oskrzeli
-podawana wyłącznie pozajelitowo, w postaci wstrzyknięć
Fenoksymetylopenicylina może być stosowana doustnie, głównie w stomatologii i laryngologii
-zakres działania obejmuje drobnoustroje Gram + (np. S. agalactiae)
i niektóre Gram - (Neisseria gonorrhoeae-dwoinka rzeżączki)
-wąski zakres działania
PENICYLINY PÓŁSYNTETYCZNE
Penicyliny izoksazoliowe
-oksacylina, kloksacylina, dikloksacylina, flukloksacylina
-wąski zakres działania
-można podawać doustnie, gdyż są trwałe w środowisku kwaśnym
-meticylina, nafcylina obecnie nie stosowane
-zwane penicylinami przeciwgronkowcowymi
Aminopenicyliny
-ampicylina, amoksycylina, epicy lina, hetacylina
-ampicylina -działa bakteriobójczo na bakterie Gram +, Gram - , podawana przede wszystkim pozajelitowo, podawana doustnie wchłania się niecałkowicie
-amoksycylina -szybciej i prawie całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego niż ampicylina. W połączeniu z ranitydyną i metronidazolem wchodzi w skład leczenia eradykacji H.pylori,wskazana przy leczeniu zakażeń dróg moczowych, żółciowych, rzeżączki
-połączenie amoksycyliny (250 mg) i kwasu klawulonowego (125mg), który jest silnym inhibitorem β-laktamazy stosowany jest szeroko przy zakażeniach gronkowcem złocistym, pałeczką jelitową
Karboksypenicylina
-skuteczna w leczeniu zakażeń spowodowanych pałeczką ropy błękitnej oraz niektórych gatunków enterobakterii
-karbenicylina i jej estry: karfecylina , karindacylina, tikarcylina, sulbenicylina
-karbenicylina podawana pozajelitowo, przeciwwskazana w I trymestrze
Ureidopenicyliny
-szerokie spektrum działania
-azlocylina, mezlocylina, piperacylina, apalcylina
-stosowane w ciężkich zakażeniach dróg oddechowych, żółciowych, moczowych, zakażeniach mieszaną florą bakteryjną, posocznicy
Amidynopenicyliny
-mecylinam i jego estry: bakmecylinam, piwmecylinam
-zakażenia dróg moczowych E.Coli
-na ich działanie szybko rozwija się oporność
Penicyliny oporne na β-laktamazy wytwarzane przez bakterie Gram +
-temocylina-pochodna tikarcyliny, p/wskazana w ciąży i okresie laktacji
-fomidacylina
(!)Inhibitory β-laktamaz
-kwas klawulonowy
-sulbaktam (!)
-tazobaktam
CEFALOSPORYNY
-cefalosporyny i związki pokrewne cefamycyny, oksacefalosporyny, karbacefemy
-grupa antybiotyków działająca bakteriobójczo(!)
-mechanizm działania zbliżony do penicylin(!)- hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii
Działania niepożądane:
-toksyczność ogólna i narządowa jest mała
-niekiedy częściowa alergia krzyżowa z penicylinami (pacjent uczulony na penicyliny może być też uczulony na cefalosporyny) !
-reakcje alergiczne
-objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności , wymioty, biegunki)
-nefrotoksyczność tylko przy wysokich dawkach
Klasyfikacja cefalosporyny:
-wyróżnia się IV generacje
-w klasyfikacji Williamsa wyróżniamy V grup cefalosporyny
I generacja
-cefazolina, cefaradyna, cefalorydyna, cefaglicyna, cefalotyna, cefapiryna
-szerokie spektrum działania na bakterie Gram +
II generacja
- cefaklor, cefuroksym, cetriazyna
-silne działanie bakteriobójcze w stosunku do Gram - , słabe na Gram +
-stosowane przy zakażeniach dróg oddechowych, moczowych, żółciowych, dróg rodnych ,leczenie rzeżączki opornej na penicylinę
III generacja
-ceftriakson, cefiksim
-zastosowanie kliniczne szerokie , dobrze przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego
IV generacja
-cefepim
-skuteczny w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przezenterobakterie, dwoinkę rzeżączki, pseudomonas aeruginosa
CEFAMYCYNY
-cefoksytyna, cefotetan
-wykazują znaczną aktywnośc wobec bakterii Gram - i beztlenowców
KARBAPENEMY
-imipenem, mero penem, biapenem
-mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy ściany bakterii
-szeroki zakres działania
-działają też po zakończeniu podawania- efekt poantybiotykowy
-imipenem po podaniu pozajelitowym rozkładany jest przez dehydropeptydazę, proksymalnych kanalików nerkowych, co powoduje utratę jego aktywności.
W leczeniu musi być podawany łącznie z inhibitorem dehydropeptydazy- np. z cilastyną
Wskazania: ciężkie posocznice, zakażenia układu pokarmowego , oddechowego, moczowego, dróg rodnych, stawów kości
Objawy niepożądane: zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (najczęściej), uczulenia, bóle głowy, przeczulica, drgawki u osób z chorobami OUN
MONOBAKTAMY
-aztreonam
-działają znacznie silniej na bakterie Gram + i beztlenowce
-stosowane parenteralnie w ciężkich zakażeniach
MAKROLIDY
-makrolidy starszej generacji -erytromycyna
-starszej generacji - azitromycyna, klarytromycyna
-makrolidy hamują biosyntezę białek bakteryjnych na poziomie rybosomalnym
Zakres działania:
-zbliżony do zakresu działania penicylin naturalnych
Wskazania:
-choroba spowodowana Legionella pneumophila
-chlamydioza dróg rodnych
Działania niepożądane:
Interakcje
-z warfaryną-krwawienia
-nowsze leki p/histaminowe- arytmia komorowa
-teofilina-drgawki
LINKOZAMIDY
-linkomycyna, klindamycyna(!)
AMINOGLIKOZYDY
-mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy bialek bakteryjnych oraz na uszkadzaniu struktury i funkcji błony cytoplazmatycznej
-działają głównie na G- i niektóre G+
-nie działają na paciorkowce
-pomimo szerokiego zakresu działania zastosowanie antybiotyków amino glikozydowych jest ograniczone ze względu na ich silne działanie toksyczne( oto - i nefrotoksyczne)(!)
-streptomycyna, kanamycyna, neomycyna, paromomycyna, framycetyna
-działania niepożądane: uszkodzenie słuchu i czynności nerek; hepatotoksyczność, neurotoksyczność (bole głowy, drżenia), owrzodzenie przewodu pokarmowego
Interakcje:
-streptomycyna zwiększa działanie leków przeciwzakrzepowych
-ototoksyczność amino glikozydów nasilać może wankomycyna, karboplatyna, nefrotoksyczność- cyklosporyna, preparaty wapnia
TETRACYKLINY ,ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE I INNE ANTYBIOTYKI
TETRACYKLINY
-Naturalne - chlorotetracyklina, oksytetracyklina, tetracyklina
-Modyfikowane -rolitetracyklina, meta cyklina, doksycyklina, minocyklina
-mechanizm dziłania -hamowanie biosyntezy białek na poziomie rybosomalnym przez wiązanie się z podjednostką 30 S
-szeroki zakres działamia na bakterie G+ i G-, pratki kwasoodporne , krętki, chlamydie, riketsje, mikoplazmy, H.pylori
-oporność krzyżowa pomiędzy naturalnymi a modyfikowanymi(!)
Działania niepożądane:
-zaburzenia żołądkowo-jelitowe
-uszkodzenie czynności nerek
-uszkadzają zawiązki zębów
-hamowanie procesu wzrostu kości
-niedorozwój kończyn górnych
-wrodzona zaćma
-rumień skóry
-stosowane w ciąży u matki mogą wpływać toksycznie na narządy miąższowe
Nie stosować u dzieci do 8 roku życia.
ANTYBIOTYKI PEPTYDOWE
-cykliczne antybiotyki peptydowe np. gramicydyna
-glikopeptydy np. bleomycyna, wankomycyna
-lipopeptydy np., daptomycyna
Wankomycyna:
-działanie polega na hamowaniu syntezy ściany komórki bakteryjnej
-zakres działania-gronkowce, paciorkowce, enterokoki
-dawka; p.o. 125-500mg co 6 h, iv. 500 mg co 6h (lub 1,0 g co 12h)
-działania niepożądane-oto i nefrotoksyczność „zespoł czerwonego karku”
-niewskazana w ciąży
KWAS FUSIDOWY
-antybiotyk steroidowy
-szczególnie działa na gronkowce , w tym również na szczepy oporne na antybiotyki ; wykazuje także działanie pierwotniakobójcze
CHLORAMFENIKOL
-jeden z pierwszych antybiotyków wprowadzonych do lecznictwa
-szeroki zakres działania na bakterie Gram + i Gram -, riketsje, neoriketsje
-jest toksyczny-uszkadza szpik
-u noworodków przy niewłaściwym podawaniu może doprowadzić do tzw. „zespołu szarego” dziecka-obniżenie temp. Ciała, wymioty, wzdęcia brzucha, sinica, zapaśc krążeniowa, p/wskazana do 2 tyg. życia i u wcześniaków
RIFAMYCYNY
- rifamycyna, rifampicyna, rifabutyna, rifaksimina
-silnie działają na prątki kwasoodporne oraz na większośc bakterii G+ i G-
-stosowana w leczeniu gruźlicy, trądu
CHEMIOTERAPEUTYK
Chemioterapeutyk - rodzaj substancji chemicznej stosowany w leczeniu chorób zakaźnych.
Dokładniej są to leki przeciwdrobnoustrojowe otrzymane na zasadzie całkowitej syntezy chemicznej, nie posiadające swojego odpowiednika w przyrodzie.
Bezpośrednio działanie wszystkich chemioterapeutyków polega na zwalczaniu rozwoju drobnoustrojów w organizmie
Chinoliny i fluorochinolony:
-kwas: nalidiksowy, oksolinowy, pipemidowy
Są to chinoliny i generacji.
-II generacja obejmuje chinoliny fluorowane np. flumechina, ciprofloksacyna, norfloksacyna, fleroksacyna
-dzialanie: dezintegracja replikującego się DNA
Chinoliny - stosowane w zakażeniach dróg moczowych
Fluorochinolony- zakażenia dróg oddechowych, dróg moczowo-płciowych, przewodu pokarmowego
SULFONAMIDY
-mechanizm działania-hamują powstawanie kwasu foliowego , zwiążku niezbędnego do biosyntezy nukleotydów purynowych
-szeroki zakres dzialania, ale narasta oporność
-działania niepożądane: agranulocytoza, trombocytopenia, leukopenia, niedokrwistość ,alergie
-p/wskazania- niewydolność nerek i wątroby, zmiany w układzie krwionośnym , ciąża, niemowlęta
Interakcje;
-leki miejscowo znieczulające działają antagonistycznie na sulfonamidy
-NLPZ potęgują działanie toksyczne względem układu krwionośnego, nerek i wątroby
-alkohol- neurotoksyczność, nefrotoksyczność i hepatotoksyczność
-potęgowanie działania leków p/zakrzepowych
Preparaty:
-sulfametoksazol, trimetoprim
-połączenie 2 poprzednich; ko-trimoksazol (Biseptol) ; stosowany głównie w zakażeniach układu moczowego i oddechowego, przy zakażeniach wywołanych pneumocystis Carini u chorych na AIDS
POCHODNE NITROFURANU
-leki p/bakteryjne o dość szerokim zakresie
-Metronidazol -wskazany przy zakażeniach drobnoustrojami beztlenowymi, często w związku z zabiegami na narządach miednicy mniejszej, stosowany w schematach leczenia choroby wrzodowej
Działania niepożądane:
-metaliczny smak i suchość w ustach
-zapalenie jamy ustnej i języka
-reakcja disulfiramowa spowodowana jednoczesnym piciem alkoholu
Pochodne:
*Tinidazol -związek podobny do metronidazol pod względem zakresu działania
Stosowany głównie w profilaktyce przedoperacyjnej zakażeń bakteriami beztlenowymi
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Leki przeciwgrzybicze:
I generacji — flukonazol, itrakonazol
II generacji — worykonazol, rawukonazol, posakonazol (lek o najszerszym spektrum działania)
Racjonalna antybiotykoterapia