NLPZ

-leki z grupy OCT: sprzedawane odręcznie, bez recepty, nie tylko w aptekach

-słabsze niż steroidy

-pochodne kwasów organicznych, dlatego dobrze kumulują się w miejscu zmienionym zapalnie (bo tam jest niskie pH)

-salicylina z kory wierzby - p/zap, XIXw.

-synteza ASA: 1897r przez Hoffmana, 1899r: początek produkcji przez firmę Bayer, dopiero w latach 70-tych odkryto mechanizm jej działania

-działają przez wpływ na metabolizm kwasu arachidonowego

Szlak cyklooksygenazy

Fosfolipidy

PLA2

AA

COX1 COX2

Cykliczne endonadtlenki (PGG2, PGH2)

TXA2 PGI2 PGE2, D2, F2

-TXA2:

• skurcz naczyń

• agregacja płytek

• skurcz oskrzeli

• powstaje w płytkach

-PGI2:

• rozkurcz naczyń

• ham. agregację płytek

• śródbłonek dużych naczyń krwionośnych

-Prostaglandyny:

• rozkurcz naczyń

• wzrost przepuszczalności naczyń

• cytoprotekcja

• hiperalgia (obniżają próg bólu, nocyceptory silniej odpowiadają na przekaźniki bólowe-kininy, histaminę, subst P)

• skurcze mm macicy

• sprzyjają obrzękom

• prod przez prawie wszystkie kom organizmu

• Korzystne działanie prostaglandyn: działanie cytoprotekcyjne na ppok, czynniki obrony, ich prawidłowe stężenie jest niezbędne: produkcja śluzu, wodorowęglanów, lepsze ukrwienie bł śluzowej żołądka, spadek wydzielania HCl (działanie p/wrzodowe).

• PGE2 i PGE2alfa wpływają na intensywność skurczową ciężarnej macicy

Cyklooksygenaza-izoformy i ich rola

COX1	COX2
Konstytutywna	Indukowana
1.Homeostaza: odnowa bł śluzowej ppok funkcja nerek agregacja płytek przepływ krwi OUN czynność płuc	1. Zapalenie: hiperalgezja przesięk gorączka
2. Zapalenie (niewiele wzrasta)	2. Homeostaza: czynność nerek przepływ krwi

Izoformy COX różnią się dwoma aa w strukturze I-rzędowej.

! Działania niepożądane NLPZ wynikają głównie z blokady COX1. Blokada COX2 - efekty terapeutyczne.

Mamy 3 grupy NLPZ:

• nieselektywnie

• względnie selektywne dla COX2

• selektywne względem COX2

Szlak lipooksygenazy

AA

5-LOX

5-HPETE

syntaza LT

LTA4

LTB4 LTC4, D4, E4, F4

-LTB4:

• chemotaksja leukocytów, eozynofilów, monocytów

• powstaje głównie w leukocytach

-in. LT:

• skurcz naczyń wieńcowych

• skurcz mm gładkich oskrzeli

-wzrost stężenia LT ma znaczenie dla działań niepożądanych NLPZ: z powodu bloku szlaku COX jest więcej substratu (AA) dla LOX -> powstaje więcej LT, co jest przyczyną napadów astmy oskrzelowej (reakcje nadwrażliwości). Astma oskrzelowa jest więc p/wskazaniem do zażywania NLPZ.

Szlak nieenzymatyczny

- w wyniku oksydacji nieenzymatycznej powstają izoprostany

-agregacja płytek, skurcz naczyć, skurcz oskrzeli

-stosowanie NLPZ także w tym mechanizmie może wywołać napad astmy oskrzelowej

Działanie farmakologiczne

1. p/bólowe:

• ból o średnim nasileniu (Acetaminofen, Ketoprofen, Ibuprofen, Naproksen)

• najefektywniej znoszą ból wywołany procesem zapalnym

• słabe działanie w bólach trzewnych i kolkowych (tu najlepiej działa Metamizol=Pyralgina - ma dobre działanie spazmolityczne)

• Diklofenak

• Nimesulid (duże powinowactwo do COX2)

• Korzystne połączenie p/bólowe: NLPZ + kodeina/kofeina (synergizm z agonistami recept opioidowych)

p/gorączkowe

• Acetaminofen

• Ibuprofen (silniejszy niż Paracetamol)

• ASA (u dorosłych, nie jest zalecany poniżej 16/18 rż, ponieważ w przypadku infekcji wirusowych u dzieci istnieje ryzyko zespołu Reya, co może zagrażać życiu dziecka - encefalopatia wątrobowa, stłuszczenie wątroby, hipoGlc)

• Czasem podaje się dzieciom Metamizol w czopkach - jest to błąd!!! (niesie pewne ryzyko uszkodzenia układu krwiotwórczego, ma działanie mielotoksyczne)

• Ketonal: podajemy w pierwszej fazie rozwoju nowotworu

• Mechanizm działania p/gorączkowego NLPZ: penetracja do OUN, ham syntezy PGE2 pobudzanej w podwzgórzu przez cytokiny pirogenne, rozszerzenie naczyń obwodowych i wzmożone poty

3. p/zapalne:

• słabsze od steroidów

• Wskazania: gościec przewlekły postępujący, stany zapalne pourazowe, ostry napad dny moczanowej (działanie zarówno p/zapalne, jak i hamowanie fagocytozy kryształów kwasu moczowego przez makrofagi i ich rozpadu)

• Dna to bezwzgl p/wskazanie do stosowania ASA! Stosujemy inne NLPZ lub kolchicynę

• Acetaminofen jako jedyny nie ma działania p/zapalnego

• Fenylobutazon (Butapirazol) ma b. silne działanie p/zapalne, ale też jest najbardziej toksyczny z NLPZ

• Indometacyna też silnie działa p/zapalnie, ale nie stosujemy jej jako lek p/bólowy ani p/gorączkowy

4. p/płytkowe

• ASA - profilaktyka choroby niedokrwiennej serca, zawału, terapia w kardiologii, dawka kardiologiczna to 75-150 mg/24h

• ASA w sposób nieodwracalny blokuje synt tromboksanu w płytkach (poprzez acetylację enzymu), dopiero po wymianie całej populacji płytek (7-10dni) znów zaczyna on być produkowany

• ASA nie ma wpływu na syntezę prostacykliny

• W zawale przed podanie streptokinazy, podajemy 300-325 mg ASA - znaczne zmniejszenie śmiertelności

• Wydłużenie czasu krwawienia (efekt niepożądany) - niebezpieczne przed operacją lub porodem, lek z wyboru to Acetaminofen (w b.małym stopniu wydłuża czas protrombinowy)

Dodatkowo, udowodniono, że podawanie NLPZ przy leczeniu chorób psychicznych zmniejsza odsetek występowania depresji (prawdopodobnie toczący się proces zapalny ma jakiś związek z depresją) -> np. podawano Rofekoksyb chorym z zapaleniem stawów i odsetek chorych z depresją zmniejszył się z 15% do zaledwie 3%!

NLPZ poprawiają jakość życia, ale leczą tylko objawy, nie przyczyny (proces zapalny nadal się toczy!)

Działania niepożądane

1. Uszkodzenie błony śluzowej żołądka i jelit:

• u 15-25% chorych

• Owrzodzenia u 0,4-2% chorych

• p/wskazanie do terapii NLPZ: czynna choroba wrzodowa, zapalenia jelit, nadżerki, owrzodzenia

• mogą spowodować: owrzodzenia, nadżerki, perforacje, krwawienie

• Acetaminofen jest najbezpieczniejszy spośród NLPZ nieselektywnych, Ibuprofen też jest bezpieczny (można stosować u chorych z chorobą wrzodową w historii)

• Nabumeton (wzgl selektywny)

• Celekoksyb, Parekoksyb (uszkodzenia błon śluzowych tylko u 2-4% chorych)

• Mizoprostol (analog PGE1, Cytotec) - najskuteczniejszy w profilaktyce owrzodzeń, ale źle tolerowany przez pacjentów (biegunki u 60-70%, bóle brzucha, nudności)

• Arthrotec= Diklofenak + Mizoprostol

• Jako ochrone ppok” podajemy równocześnie z NLPZ IPP (np. Omeprazol, Pantoprazol - działanie p/wrzodowe) lub antagonistów H2 (Ranitydyna)

Wydłużenie czasu krwawienia

• Najmniej przez Acetaminofen

• Koksyby w ogóle nie wydłużają czasu krwawienia - są selektywne względem COX2

3. Hamowanie akcji porodowej

4. Uszkodzenie wątroby

• Diklofenak: u 15% chorych wzrost aatransferaz, oceniamy leczenie przez osiem tygodni, jeśli stężenia utrzymują się na wysokim poziomie, to wycofujemy lek

5. Nefrotoksyczność

• Osoby starsze, chorzy z niewydolnościa krążenia, nadciśnieniem tętniczym, przewlekłymi chorobami nerek lub marskością wątroby

• Piroksykam, Diklofenak retard (długi czas działania): dyże ryzyko

• Wzrost stężenia amin katecholowych i spadek diurezy przy niedoborze prostaglandyn prowadzi do spadku GFR (normalnie PG regulują GFR)

• U osób starszych NIE stosujemy NLPZ o przedłużonym działaniu

• COX 2 i 1 mają znaczenie dla nerek w warunkach fizjologicznych

6. Reakcje nadwrażliwości

• Obrzęk

• Pokrzywka

• Napady astmy oskrzelowej (występują u 20-25% chorych z astma, polipami nosa, przewlekłą pokrzywką)

• Te reakcje powstają w wyniku wzrostu stężeń leukotrienów i izoprostanów

Nigdy nie stosujemy politerapii NLPZ!!!

W I i II trymestrze ciąży wyjątkowo można przyjmować aspirynę, aceaminofen, ketoprofen lub naproksen.

Interakcje

NLPZ powodują:

• Wzrost stęż leków hipoGlc

• Wzrost stęż doustnych antykoagulantów (wypieranie z połączeń z bb i działanie na tromboksan A2)

• Spadek działania diuretyków

• Mniejsze działanie beta-adrenolityków i inhibitorów ACE

NLPZ bardzo silnie wiążą się z albuminami, wypierając z nich inne związki

NLPZ + inh ACE -> hiperkaliemia (bradykardia)

NLPZ + aminoglikozydy -> wzrost oto- i nefrotoksyczności

NLPZ + GKS -> wzrost działania wrzodotwórczego

NLPZ + metotreksat -> większe dziłanie mielo- i gastrotoksyczne

NLPZ
Pierwszej generacji	Salicylany	Kwas acetylosalicylowy Benorylat Diflunisal Salsalat Salicylami
	Pochodne kw fenylooctowego	Indometacyna Acemetacyna Sulindak Tolmetyna
	Pochodne kwasu fenylopropionowego	Ibuprofen (deksibuprofen) Naproksen Fenbufen Fenprofen Flurbiprofen Ketoprofen (deksketoprofen) Kwas tiaprofenowy Oksaprozyna
	Pochodne kwasu fenamowego	Kwas mefenamowy Kwas meklefenamowy Kwas nifluminowy
	Pochodne kwasów enolowych	Oksykamy (piroksikam, izoksikam,tenoksikam) Pirazolidynodiony (fenylbutazon, oksyfenylbutazon)
Drugiej generacji		Etodolak Meloksikam Nabumeton Nimesulid
Trzeciej generacji		Celekoksib Rofekoksib Etorikoksib Waldekoksib Parekoksib Lumirakoksib

Leki przeciwgorączkowe (antipyretica)

- ośrodek termoregulacji w podwzgórzu (część przednia „utraty ciepła”, część tylna „zatrzymania ciepła”

- PGE1 i 2 to końcowe mediatory nastawy termostatu podwzgórzowego

klasyczne leki przeciwgorączkowe normalizują nastawę termostatu podwzgórzowego podwyższoną przez patologiczne czynniki gorączkotwórcze

- leki p/gorączkowe są bezsilne wobec podwyższenia temperatury wywołanego wysiłkiem fizycznym oraz w gorączce obwodowej (zatrucia nitro-związkami aromatycznymi, następuje nadmierny rozpad glikogenu w tkankach, głównie w wątrobie, z następczym wzmożeniem przemiany węglowodanowej i wytworzeniem dużych ilości ciepła; trucizny: p-dinitronaftol/fenol/krezol)

- objawy gorączki obwodowej są znoszone przez neuroleptyki oraz dantrolen (specyficzny antagonista wapnia)

- dantrolen to lek z wyboru w hipertermii złośliwej (zwiększenie napięcia mm i większa produkcja ciepła, genetycznie uwarunkowana, wywoływana przez neuroleptyki)

-stosowanie leków p/gorączkowych w stanach, gdy gorączka nie przekracza 39st C jest błędem

Pochodne p-aminofenolu

Acetylofenetydyna (Fenacetyna)

- acetanilid był bardzo toksyczny przez co zastąpiono go pochodną: acetylofenetydyną, wchodziła ona w skład tylko preparatów złożonych(„tabletki z krzyżykiem”)(obecnie składnik preparatu Cofedon-w jego skład wchodzą też kofeina i fenobarbital)

- w Polsce fenacetyna jest nadal stosowana (!)

- powoduje niedokrwistość hemolityczną i methemoglobinemię

- jest nefrotoksyczna - wywołuje śródmiąższowe zap nerek, a nawet martwicę brodawek nerkowych (zwłaszcza przy kojarzeniu z ASA, co w prep złożonych było kiedyś normą!)

Paracetamol (acetaminofen, paracetamolum)

- N-acetyloamino-p-aminofenol

- podstawowy metabolit fenacetyny

Działanie:

• p/gorączkowy i p/bólowy

• silniejszy niż fenacetyna, a mniej toksyczny

• nie działa p/zapalnie, nie hamuje synt PG na obwodzie, nie ma działania uszkadzającego ppok i nie wywołuje napadów astmy tzw aspirynopochodnej

• hamuje COX-3 (izoenzym w OUN), dlatego działa tylko ośrodkowo

• „efekt pułapowy”: po przekroczeniu (w przypadku dorosłych) dawki 1,0 g, efekt przeciwbólowy nie ulega dalszemu zwiększeniu

• w przypadku gastroparezy (która często występuje podczas napadów migreny i u chorych na cukrzycę) jest znacznie spowolnione wchłanianie i mniejszy efekt - dlatego w leczeniu migreny skuteczne są leki zwiększające perystaltykę ppok np. metoklopramid

Interakcje:

• synergizm z doustnymi opioidami (kodeina, dekstropropoksyfen)

• brak interakcji z lekami p/zakrzepowymi

Metabolizm:

• T ½ to 2-4h

• z bb krwi łączy się w 20-40%

• wydalany gł przez nerki, gł w połączeniu z kwasem glukuronowym (60%)

Wskazania:

• wskazany w chorobach wirusowych u dzieci poniżej 16/19rż, ze względu na brak ryzyka wystąpienie zespoły Reya (występuje przy stosowaniu ASA)

• można stosować u pacjentów z astmą, chorobą wrzodową w wywiadzie i nadciśnieniem tętniczym

Działania niepożądane:

• hepatotoksyczny, ale tylko u osób z indukcją CYP 450, po znacznym przekroczeniu dawek maks

• metabolit jest hepatotoksyczny, w przypadku indukcji tych enzymów ulega on kumulacji

• swoista odtrutka: n-acetylocysteina

• w fazie ostrego zatrucia paracetamolem stosuje się też leki blokujące CYP450, np. cimetidynę

Propacetamol:

• prolek paracetamolu

• podawany pozajelitowo (sól sodowa)

• z 1,0g powstaje 500mg paracetamolu

• po 15min wlewie przez 1h stężenie we krwi jest 3xwyższe niż po podaniu p.o. równoważnej ilości paracetamolu

Pochodne pirazolonu

Działanie:

• triada działania

• silne działanie urikozuryczne ( zwiększaja wydalanie kw moczowego z moczem, np. azapropazon, fenylbutazon), przez co stosuje się je w leczeniu ostrych napadów dny moczanowej

Przedstawiciele:

• fenylbutazon

• azapropazon

• fenazon (znaczenie tylko w bad farmakokinetycznych)

• metamizol

• propyfenazon (mieszanki p/bólowe)

• aminofenazon (aminopiryna) - wycofany z lecznictwa

• oksyfenbutazon (mniejsza aktywność, w większości krajów wycofany)

Działanie niepożądane:

• nie mogą być stosowane długotrwale

• bardzo toksyczne, wywołują zgony częściej niż inne, nawet najbardziej niebezpieczne NLPZ (np. piroksikam)

	Działanie	Działanie niepożądane	Interakcje
Fenylbutazon	Silny lek p/zap i p/bólowy W chorobach reumatycznych i dnie stosowany w napadach ostrych, gdy inne leki są nieskuteczne T ½ to 50-65h Związ z bb w 98% Jego metabolit oksyfenylbutazon ma b.zbliżone działanie biologiczne i także długi okrez biologicznej aktywności	Identyczne jak innych NLPZ Gł uszk ppok (45%!) Uszkodzenia szpiku Niedokrwistość aplastyczna Agranulocytowa Niekiedy zgony	Nasila toksyczność metotreksatu Wypiera z poł bb HT Miejscowe stos w stłuczeniach, pourazowych zmianach zap, zakrzepowym zap żż ma nieudokumentowana skuteczność
Metamizol	Silne działanie p/bólowe (gł jako sól sodowa podana pozajj)	Wstrząs (po podaniu iv i p.o) Potencjalnie mielotoksyczny Jeśli kobieta przyjmowała ten lek w ciąży, to u potomstwa stwierdza się 10x częściej niż w populacji ogólnej guz Wilmsa-nephroblastoma
Propyfenazon	Stosunkowo słabe działanie p/bólowe Najczęściej w preparatach łączony w paracetamolem i kofeiną	Niedokrwistość hemolityczna NIE uszkadza szpiku!!!

NLPZ I generacji

Salicylany

- pochodne kwasu salicylowego

- z gorzkiego glikozydu salicyny uzyskiwanego z kory wierzby (Salix alba, S. fragilis, S.purpuranea) pod wpływem hydrolizy i utleniania uzyskano kwas salicylowy

- pochodna to kwas acetylosalicylowe (ASA)

- sam kwas salicylowy ze wzgl na silne działanie drażniące jest stosowany tylko miejscowo na skórę (stężenia 2-20%): działa keratolitycznie oraz stosujemy go w grzybicy paznokci

- preparaty wzbogacone o smołę pogazową lub ditranol: leczenie łuszczycy

- kw salicylowy wchłania się przez skórę, może wywierać działanie ogólne, a nawet wywoływać zatrucia

- związki stosowane miejscowo:

• dietyloacetylosalicylan metylu

• salicylan choiny (na bł śluzową jamy ustnej, choroby przyzębia, pleśniawki)

• salicylan fenylu

• salicylami (rzadko stos, bo wchłanianie uwarunkowane jest osobniczo)

- salsalat i diflunisal (nie stos w Polsce):

• diflunisal nie ulega przemianie do wolnego kwasu salicylowego

• wydalany gł jako glukuronianów

• w przeciwieństwie do ASA odwracalnie hamuje COX (działanie antyagregacyjne jest przejściowe i uwidacznia się dopiero w dużych dawkach ok. 1,0g)

ASA

- acidum acetylosalicylicum

- słaby kwas

- nieodwracalny inhibitor COX

Wskazania:

• umiarkowane bóle

• stany nadkrzepliwości

• zawał 375-500mg (wtedy następuje inaktywacja >80% płytek)

• kojarzenie ASA z kumarynianami zmniejsza liczbe zawałów, ale nie wpływa na śmiertelność

• zapobieganie zawałom i powtórnym zawałom w ch niedokrwiennej serca

• zapobieganie nawrotom częściowych napadów niedokrwienia

P/wskazania:

• Choroby wirusowe (grypa, Odra, ospa, rózyczka) poniżej 18rż (ryzyko zespołu Reya)

• Nadwrażliwość na lek

• Astma oskrzelowa

• Cukrzyca

• Mocznica

• Tężyczka

• Podatność na krwawienia

• Choroba wrzodowa

• Ciąża III trymestr

Toksyczność:

• Szum, dzwonienie w uszach

• Zaburzenia OUN

• Poty

• Nudności, wymioty

• Hiperwentylacja przy dawce powyżej 350 ug/ml (alkaloza oddechowa, kwasica metaboliczna przy >460 ug/ml, śpiączka)

• DL: 10-30g

Pochodne kwasu aminosalicylowego

• stosowane w chorobach zapalnych jelit

• terapia ostrych rzutów Colitis Ulcerosa

• profilaktyka nawrotów

• ch.Leśniewskiego-Crohna

• inny mechanizm działania (nie blokują COX)

• blokują LOX

• ham syntezę IL-1, TNFalfa, blokują IL-2R, hamują NFkB

Sulfalazyna (AS+sulfapirydyna)

Mesalazyna (Mesalamina, sam kwas 5-aminosalicylowy)

Olsalazyna (diner tego kwasu)

Wszystkie w/w leki mają podobną skuteczność terapeutyczną, są lepsze w leczeniu CU niż choroby L-C.

Różnią się miejscem działania:

• Sulfalazyna - j.grube

• Mesalazyna - uwalniana na dłuższym odcinku jelita (dolne j.cienkie, okrężnica, j.grube)

Różnią się też w działaniach niepożądanych:

• Sulfalazyna: 10-40% , sulfonamid odpowiada za działania niepożądane (ból głowy, nudności, zmęczenie, przejściowa oligospermia, rzadko agranulocytoza - ryzyko rozwoju anemii hemolitycznej, gł chorzy ze spadkiem dh G-6-P)

• Mesalazyna i Olsalazyna: biegunki u 10-20%, należy kontrolować czynność nerek (zdarza się upośledzenie ich funkcji)

Pochodne kwasu fenylooctowego

- grupa poch kwasów arylowych

Diklofenak (diclofenacum)

Działanie:

• p/zap i p/bólowe

• pułap działania: pozajj podanie 75mg odpowiada podaniu 50mg petidyny (dlatego diklofenak to jeden z najsilniejszych NLPZ)

• po podaniu p.o diklofenak ma 50% dostępność biologiczną w następstwie tzw. efektu pierwszego prześcia

• T ½ to ok. 1-2h

• Działanie utrzymuje się 8h

• hamuje silniej (4-6x) COX1 niż COX 2

Wskazania:

• Silne bóle (dna, bolesne miesiączki, bóle pooperacyjne)

• Długotrwałe stosowanie (choroby reumatyczne: RZS, choroba zwyrodnieniowa stawów)

• Jako żele stosowany na skórę, np. Voltaren (stłuczenia, zwichnięcia, stany zapalne stawów i ściągien) - nieustalona skuteczność

Działania niepożądane:

• Typowe dla NLPZ

• Zależą od postaci leku (retencja sodu częstsza po postaciach o modyfikowanym uwalnianiu)

• Często uszkadza wątrobę

Pochodne kwasu indolooctowego

Indometacyna

- prolek: acemetacyna

Działanie:

• Niemal wybiórczy inh COX1

• b.silne działanie p/zapalne

• względnie słabe działanie p/bólowe

• obok azapropazonu, najczęściej wśród NLPZ I generacji wywołuje uszk ppok i zgony

Działania niepożądane:

• Objawy ze strony OUN (bóle i zawroty głowy, uczucie znużenia, zaburzenia słuchu, nawet depresje i stany splątania)

Wskazania:

• Zamykanie przetrwałego przewodu tętniczego u wcześniaków

• Stosowana też miejscowo: stany zap tk miękkich, ścięgien, torebek stawowych, po urazach (1% aerozol)

P/wskazania:

• oliguria

• anuria

Sulindak

• Działa dopiero po przekształceniu się w postać aktywną (siarczek( w wątrobie

• T ½ 8h dla leku, a 1,5h dla siarczku

• Wydala się z moczem w postaci nieczynnych metabolitów i przyjmuje się, że najrzadziej ze wszystkich NLPZ uszkadza nerki

• Może powodować zmiany barwy moczu

Tolmetyna

• Podobne do indometacyny właściwości

• Okresowe badania obrazu krwi

• Wywołuje zaburzenia widzenia

• Miejscowo: 5% żel w drobnych urazach, stanach zap tk miękkich

Pochodne kwasu fenylopropionowego

Ibuprofen

Działanie

• Ibuprofen ze wszystkich NLPZ I generacji ma najkorzystniejszy stosunek stężeń hamujących aktywność COX2/COX1 (IC₅₀COX2: IC₅₀COX1 =/< 2)

• Najrzadziej uszkadza ppok

• Silniejszy lek p/bólowy niż paracetamol czy ASA

• Maks działanie p/bólowe w dawce 400mg

• Synergizm z kodeiną

Metabolizm:

• Dobrze się wchł z ppok

• Maks stęż w surowicy w 1-2h po podaniu

• Szybkość wchł jest większa po podaniu w syropie lub roztworze

• B silnie (w 95%) wiąże się z bb krwi

• Maks stęż w płynie maziowym po 7-8h

• Prawie w całości wydalany z moczem (hydroksylowanie i karboksylowane pochodne i ich postacie sprzężone)

Wskazania:

• Choroby reumatyczne (RZS, ch zwyrodnieniowa stawów, ZYSK, rwa kulszowa, zespół bolesnego barku) - lek I rzutu przy braku p/wskazań

• Choroby gorączkowe u dzieci

• Bóle (w tym pooperacyjne, miesiączkowe)

Deksibuprofen:

• Właściwe działanie p/bólowe i p/zapalne

• Stosowany jako osobny lek

• Postać prawoskrętna ibuprofenu

Działania niepożądane:

• Typowe dla NLPZ

Naproksen

-siła działania p/bólowego jak diklofenak lub ketoprofen

-częściej niż ibuprofen uszkadza ppok

szybko, prawie w całości wchł z ppok, maks stęż po 2-4h po podaniu p.o, t ½ 12h, 70% wydalane w postaci niezmienionej, reszta ulega demetylacji

- odwracalnie hamuje agregację płytek krwi w stopniu istotnym klinicznie

Ketoprofen

-b silnie działa przeciwbólowo

-częstsze uszk ppok

Flurbiprofen

- silnie, ale odwracalnie, hamuje agregację płytek

- T ½: 3h

Oksaprozyna

-b szybkie dziłanie p/bólowe

-pełny efekt p/zap uzyskuje dopiero w stanie stacjonarnym

Kw.tiaprofenowy

-reklamowany jako chondroprotekcyjny - bzdura! (żaden NLPZ nie ma takiego działania!)

-nefrotoksyczny

-powoduje zapalenia pęcherza moczowego

-p/wsk u chorych z jakimikolwiek ch dd moczowych

NLPZ II generacji (leki preferencyjnie hamujące COX2)

Etodolak

- pochodna kwasu piranokarboksylowego

Metabolizm:

• szybko się wchł z ppok

• maks stęż po 1h

• >95% związ z bb surowicy

• T ½ 7h (krążenie wątrobowo-jelitowe)

• Wydala się gł w postaci nieczynnych glukuronianów

Działanie:

• urikozuryczne

• p/bólowo (wzgl silnie- po dużej dawce, ok. 400mg, wywiera łagodzi bóle pooperacyjne na ok. 6h)

• długotrwale stos w ch. reumatycznych

Działania niepożądane:

• Typowe

Meloksikam

-grupa oksikamów, pochodne kwasów enolowych

• T ½ 20h (krótszy niż w przypadku tenoksikamu i piroksikamu)

• B dobrze wchł się z ppok (90%)

• Dobrze przenika do stawów objętych procesem zapalnym (stęż= 50% stęż w surowicy)

• Metabolity w 50% wydalane z moczem i w 50% z kałem

• Prawie całk metabolizowany

• Typowe działania niepożądane

• P/wsk u osób uczulonych na sulfonamidy

• Wskazanie: lecznie ch reumatycznych i ch stawów

Nabumeton

• Prolek

• Aktywność wykazuje jego metabolit: kw 6-metoksynaftylooctowy (6-MNA)

• Nabumeton nie podlega pułapce jonowej, 6-MNA nie wchodzi do krążenia wątrobowo-jelitowego

• T ½ 23h

• W 99% metabolizowany, sprzęgany i wydalany z moczem

• Rzadko uszkadza ppok i nerki (bo tylko 1% jest wydalany przez nerki w postaci czynnej)

• Szybciej działa p/zapalnie niż p/bólowo (dlatego w początkowym okresie terapii stos razem z paracetamolem)

Nimesulid

• b słaby inh COX !

• silny inh metaloproteinaz (są bardzo aktywne w procesach zwyrodnieniowych w przebiegu ChZS)

• pośrednie działanie hamujące na PLA2

• dobrze wchł się z ppok, ale też po podaniu per rectum

• T ½ 3h

• nie wpływa na agregację płytek krwi

• działania niepożądane występują u 5-10% leczonych przewlekle i dot gł ppok

NLPZ III generacji: selektywne inhibitory COX2

Celekoksib

- powinowactwo do COX 2 jest 375x większe niż powinowactwo do COX1

-sulfonamid

Metabolizm

• lek dobrze, choć wzgl wolno wchłania się zz ppok

• maks stęż i biodostępność sa proporcjonalne do dawki w zakresie 100-200mg, potem kinetyka nieliniowa

• w 97% związany z bb

• pozorna obj dystrybucji to 400L

• metabolizowany w wątrobie przez CYP2C9 do nieczynnych metabolitów (alkohol i kwas karboksylowy, ten ostatni sprzęgany z kw glukuronowym, dlatego mówi się o trzech metabolitach)

• T ½ to 11h

• wydalanie z kałem 57%, z czego 3% w postaci niezmienionej, jak i z moczem, gdzie dominuje glukuronian

• umiarkowana przewlekla niewydolność nerek zmniejsza AUC (biodostępność), a marskość wątroby ją zwiększa (wymagane zmniejszenie dawek)

Działania niepożądane:

• podobne do innych NLPZ

• gł uszk ppok (krwawienia, owrzodzenia i perforacje)

• częstość uszkodzeń porównywalna z ibuprofenem

• częstość uszkodzeń zależy od okresu stosowania leku (gdy krótko-uszkodzenie rzadziej niż przy diklofenaku i ibuprofenie)

• czynniki zwiększające ryzyko uszkodzeń ppok: RZS, palenie tytoniu, nadużywanie alkoholu, zaawansowany wiek, niektóre leki, w tym kortykosteroidy, leki p/zakrzepowe, inne NLPZ, nawet ASA w dawkach kardiologicznych

• zaburzenia czynności wątroby (rzadko)

• uszkodzenie nerek (upośl czynności nerek to p/wsk względne do stosowania koksybów)

• nie wpływa na agregację płytek i nie zwiększa ryzyka zawału (w przeciwieństwie do rofekoksibu)

Przeciwwskazania:

• p/wsk u chorych z astmą, choć nie wykazano napadów astmy aspirynopochodnej

• p/wsk u chorych z uczuleniem na sulfonamidy (reakcje anafilaktyczne)

• p/wsk u kobiet w ciąży, gł w III trymestrze (prawdopodobieństwo przedwczesnego zamknięcia przewodu tętniczego i wystąpienie nadciśnienia u płodu)

Wskazania:

• RZS i ChZS u osób, u których z różnych przyczyn nie wolno stosować innych NLPZ

• NIE powinien być stosowany w doraźnym leczeniu bólu (dawka niewspółmierna do efektu!)

Rofekoksib

-sulfonamid

- powinowactwo do COX 2 jest 800x większe niż powinowactwo do COX1

Metabolizm

• Wchł się niemal w całości (>90%) z ppok

• Maks stęż po 2-3h

• Pokarm opóźnia nieco wchłanianie

• Jego biodostępność zmniejszają środki zobojętniające HCl

• W wątrobie ulega głównie redukcji przy użyciu enzymow cytozolowych

• 72% wydalane z moczem, pozostała część z kałem

• T ½ 17h

• U osób w zaawansowanym wieku eliminacja jest upośledzona, a AUC 30% wyższa niż w młodszej populacji

• Niewydolność nerek zmniejsza jego eliminację

Interakcje

• Środki zobojętniające HCl - zmniejszenie biodostępności rofekoksibu

• Rifampicyna - nasilenie eliminacji rofekoksibu

• Midazolam - rofekoksib nasila eliminację midazolamu

• Metotreksat w wyniku interakcji z rofekoksibem zwiększa swoja toksyczność

• Kumaryny zwiększają swoje działanie przeciwzakrzepowe

Działanie niepożądane:

• Typowe dla NLPZ uszkodzenia ppok i upośl czynności nerek i wątroby

• Zwiększenie częstości epizodów zakrzepowo-zatorowych

• Reakcje anafilaktyczne

Wskazania:

• RZS i ChZS

• Bolesne miesiączkowanie

Parekoksib

• Przeznaczony do stosowania pozajelitowego

• Bóle pooperacyjne, kolka nerkowa

• Niektórzy mówią, że w bólach pooperacyjnych nie powinno się go stosować, bo może wystąpić oliguria lub bezmocz (skojarzenie stresu z działaniem leku)

• Prolek waldekoksibu

Waldekoksib

- Powoduje:

• Ciężkie reakcje skórne

• Rumień wielopostaciowy

• Złuszczające zapalenie skóry

• Potencjalnie zespoły Stevensa-Johnsona i Lyela

Leki modyfikujące przebieg chorób reumatycznych

Istnieją dwa modele leczenia chorób reumatycznych:

1. tradycyjny, bardziej zachowawczy, przewidujący początkowe stosowanie NLPZ, następnie, w miarę postępu choroby, dołączenie leków modyfikujących jej przebieg i wreszcie wprowadzenie glikokortykosteroidów

2. stosowanie od początku glikokortykosteroidów, do których dołącza się NLPZ, a nastepnie leki modyfikujące przebieg choroby (tzw odwrócona piramida)

Metotreksat

• grupa antymetabolitów kw foliowego

• złoty standard

• skuteczność 60%

• hamuje przekształcanie dihydrofolianów w tetrahydrofoliany wskutek blokowania reduktazy dihydrofolianowej

• zmniejsza biosynt białek poprzez interferencję z syntezą DNA

• hamuje, w pewnym uproszczeniu, reakcję nadwrażliwości typu III obecna w patomechanizmie RZS

• leczenie RZS i łuszczycy

• wydalany gł z moczem, tylko w 10% z kałem

• T ½ to 3-10h

• Działanie leku ujawnia się po 4-6 tyg

• Jako cytostatyk na szereg działań niepożądanych: upośl odporności, zwłóknienie płuc, światłowstręt, uszk szpiku ( z eozynofilią i neutropenią), zwiększenie aatransferaz, zwiększona częstość zakażeń, uczynnienie gruźlicy

Leflunomid

• Alternatywa, gdy nie możemy podać metotreksatu

• Nieco bardzij toksyczny niż metotreksat

• Hepatotoksyczny

• Hamuje biosynteze do novo pirymidyn

• Pochodna izoksazolu i przez to inhibitor dehydrogenazy dihydroorotanu

• Prolek, właściwe działanie ma jego metabolit (M₁)podlegający intensywnemu krążeniu wątrobowo-jelitowemu, o bardzo długim biologicznym okresie półtrwania

• W równych częściach wydalany z kałem i z moczem

• Częste działania niepożądane: nudności, wymioty, bolesne skurcze jelitowe, biegunki, zap żołądka i jelit, utrata łaknienia, rzadziej uszkodzenia wątroby, uszkodzenia szpiku z leukocytopenią, zwiększenie częstości zakażeń (gł dd oddechowych), przejściowe łysienie, podwyższenie ciśnienia tętniczego

• Bezwzględnie przeciwwskazany kobietom w ciązy (kategoria X), przyjmowanie leku musi być przerwane na minimum 2 miesiące przed planowana ciążą

Inne leki immunosupresyjne

• Kortykosteroidy

• Sulfsalazyna i pochodne aminocholiny (stosowane przy łagodniejszym przebiegu choroby)

• Antagoniści TNFalfa

• Antagoniści IL-1R

Leki stosowane w przypadku RZS o ciężkim przebiegu

• Ciklosporyna: powszechnie stosowany lek w zapobieganiu reakcji odrzucania przeszczepu, AZS i w łuszczycy, lek z drugiego wyboru w RZS jeśli metotreksat/leflunomid są nieskuteczne; działa p/zap, hamując wytwarzanie INF gamma, TNF alfa i IL-1 przez limfocyty T; najczęstsze powikłania to niewydolność nerek, uszkodzenie szpiku, spadek odporności i zwiększone stężenie kwasu moczowego - mogą wystapić napady dny

• Azatiopryna: antagonista puryny; RZS i stany po przeszczepach; duża toksyczność (nudności, wymioty, biegunki, uszkodzenia szpiku, neutropenia, trombocytopenia, nasilenie zakażeń, gł wirusowych wirusowych półpaścem włącznie); stosowana w ostateczności

Starsze leki modyfikujące przebieg choroby

• Sulfsalazyna: powszechnie stosowana w lekkich postaciach RZS i colitis ulcerosa; lek modyfikuje aktywność limfocytów T, NK, kom nabłonkowych i tucznych oraz hamuje syntezę NO (iNOS) i IL-12 wywołaną przez LPS i INF gamma; p/wsk w nadwrażliwości na salicylany jak i sulfonamidy oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią; z działań niepożądanych występuje najczęściej zaburzenie czynności ppok, wysypka skórna, rzadziej objawy hematologiczne (neutron-, leuko- i trombocytopenia), upośledzenie czynności wątroby

• Pochodne aminocholiny: leki przeciwzimnicze, RZS o umiarkowanym nasileniu; nie mogą być stosowane łuszczycowym zap stawów, bo nasilają proces chorobowy; hydroksychlorchina bezwzgl p/wsk u kobiet w ciąży, ale chlorchinę można stosować w ciąży do leczenia zimnicy; tolerowana lepiej niż związki złota i penicylamina; ostrożne stosowanie u osób z upośledzoną czynnością wątroby i nerek; podstawowy problem to uszkodzenia narządu wzroku, w tym zwyrodnienie siatkówki oraz objawy ośrodkowe (ostrożne stosowanie u chorych chorych padaczką i objawami neurologicznymi); ostrozne stosowanie u osób z niedoborem dh G-6-P i zaburzeniami czynności ppok; podczas leczenia niezbędne okresowe bad krwi (spr, czy nie został uszkodzony szpik)

• Związki złota: związki metaloorganiczne; gł sole sodowe, rozpuszczalne w wodzie; straciły na znaczeniu po wprowadzeniu innych leków immunosupresyjnych; obecnie czasem stosowany aurotiojabłczan sodu; działania niepożądane u 40% (złuszczające zapalenie skóry, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie jelit, rogówki, uszkodzenie nerek i ukł krwiotwórczego, zapalenie nn obwodowych); p/wsk to ciąża, uszk szpiku, rumień wielopostaciowy, choroby nerek, wątroby i skóry

• Penicylamina: podobne do preparatów złota działanie, choć ma mniejszą skuteczność; objawy niepożądane to skórne rr alergiczne, brak łaknienia, nudności, wymioty, zaburzenia smaku, poważne uszk ukł krwiotwórczego, agranulocytoza, trombocytopenia, uszkodzenia nerek, osłabienie siły mm; stosowana jako lek podstawowy w chorobie Wilsona

• Glikokortykosteroidy: stos w gorączce reumatycznej, ukł ch tk łącznej, rzadziej w RZS; gł prednizon i prednizolon, rzadziej deksametazon; hamuja PLA2, unieruchamiają zarówno szlak COX, jak i LOX;

Nowsze leki modyfikujące przebieg choroby

Entanercept

• Tzw. Humanizowane, chimeryczne przeciwciało

• „rozpuszczalny receptor TNFalfa”

• wiąże TNFalfa, przez co zmniejsza jego ilość dostępną do reakcji łączenia się z receptorem p75

• wiąże się z trymerem błonowym , przez co uniemożliwia łączenie się TNFalfa z receptorem

• oba mechanizmy blokują przekazanie sygnału i blokują syntezę IL-1 i IL-6

• może być kojarzony z metotreksatem

• łagodne działania niepożądane: objawy grypopodobne, uczucie rozbicia, bóle głowy

Infliksimab

• chimeryczne ab, skierowane bezpośrednio przeciwko TNFalfa

• szybkie działanie (spadek OB., zmniejszenie b C i amyloidu A, złagodzenie porannej sztywności, zmniejszenie obrzęku i bolesności stawów)

• działania niepożądane: objawy grypopodobne, bakteryjne zap gardła, górnych górnych dolnych dd oddechowych, odczyny immunologiczne (pokrzywki, wypryski skórne, uaktywnienie gruźlicy, zespół zbliżony do tocznia)

Anakinra

• antagonista IL-1R, analog endogennego antagonisty

• rekombinowany, nieglikozylowany analog IL-1alfa i beta

• lek pomocniczy w leczeniu RZS

• działania niepożądane: odczyny miejscowe (70%), bóle głowy (12%), zmiany w obrazie krwi (eozynofilia, neutropenia), ciężkie zakażenie bakteryjne (ropnie, zap płuc, zakażenie kości i stawów)

Leki stosowane w leczeni dny

- dna to ostre, nawrotowe zapalenie stawów wywoływane odkładaniem się kryształów kw moczowego, które nieleczone lub leczone niewłaściwie przechodzi w postać przewlekłą, z częstymi ostrymi napadami, deformacją stawów i wystepowaniem guzków dawnych

- pierwszy napad gł w stawie śródstopno-paliczkowych gł w nocy (podagra)

- mężczyźni 40-50rż, kobiety po menopauzie

- przyczyny: wrodzone (np. zesp Lesh-Nyhana), nieprawidłowa dieta bogata w puryny, nieprawidłowe wydalanie przez nerki

- leki z wyboru w zwalczaniu ostrego napadu dny to NLPZ z wyłączeniem salicylanów (gł naproksen i diklofenak), wyjątkowo pochodne fenylopirazolonu

Kolchicyna

• Alkaloid z nasion zimowitu jesiennego ( Colchicum autumnale)

• Tzw. Trucizna wrzeciona mitotycznego

• Hamuje podziały kom w metafazie

• Hamuje fagocytozę kryształów kw moczowego przez leukocyty, co zapobiega ich rozpadowi i uwalnianiu enzymów lizosomalnych

• Nie ma bezpośredniego działania p/bólowego

• Znaczna toksyczność - lek rezerwowy

• Działania niepożądane: nudności, wymioty, biegunki (80-100% leczonych), zawroty głowy, oszołomienie, neuromiopatie, zaburzenia czynn szpiku (aż po agranulocytozę), zahamowanie spermatogenezy

• T ½ 1h, ale ulega kumulacji w tkankach

• Metabolizowana w wątrobie przez CYP3A4

Leki hamujące synt kw moczowego

Allopurinol

• Izomer hipoksantyny

• Inhibitor oksydazy ksantynowej

• Nie może być stos w ostrych napadach

• Zapobiega napadom i zmniejsza niebezpieczeństwo odkładania się złogów moczanowych

• T ½ to 2-3h, a jego metabolitu, oksypurinolu 18h

• p/wsk u kobiet w ciąży i u dzieci <3rż

• dolegliwości: ze str ppok, bóle głowy, skórne odczyny alergiczne i hipertermia polekowa, rzadko uszk wątroby

• stosowany w zespole Lesh-Nyhana i w zapobieganiu hiperurykemii podczas chemioterapii białaczek, chłoniaków i niektórych guzow litych

• interakcje: hamuje metabolizm azatiopryny i merkaptopryny, a także teofiliny; tiazydowe leki moczopędne hamują allopurinol

Leki urikozuryczne

- hamują resorpcję zwrotna kw moczowego w kanalikach nerkowych, zwiększają jego wydalanie

- przy ich stosowaniu niezbędne jest zwiększenie podaży płynów oraz alkalizacja moczu

-tylko zapobiegawczo, w ostrym napadzie mogą nasilać i przedłużać dolegliwości

Sulfinpyrazon

• pochodna pirazoliny

• słabe działanie p/bólowe

• p/wsk: ch wrzodowa, kamica nerkowa, wszk ukł krwiotwórczego

• interakcje: z lekami p/zakrzepowymi i doustnymi srodkami hipoGlc

• rr alergiczne

Benzbromaron

• p/wsk u kobiet w ciąży, w kamicy nerkowej, niewydolności nerek

• czasem powoduje nudności, wymioty i biegunki

Probenecid

• Hamuje dodatkowo wydalanie nerkowe antybiotyków beta-laktamowych, zwiększa się ich stężenie we krwi

• Leczenie zapobiegawcze

• Nie ma działania p/bólowego

• Mniej toksyczny niż sulfinpyrazon

• Niekiedy wywołuje zaburzenia ze strony ppok, skórne odczyny alergiczne, rzadko uszk nerek, wątroby, ukł krwiotwórczego

Leki stosowane w zapobieganiu i zwalczaniu hiperurykemi wywołanej podaniem cytostatyków

- TLS tumor lysis syndrom, rozpad wielu kom naraz, przy stos chemioterapeutyków p/npl w białaczkach, ziarnicy, chłoniakach

- kiedys allopurinol

Rasburikaza

• 100% skuteczności

• rekombinowana oksydaza moczanowa

• szybko (w ciągu 4h) i długotrwale (do 21h) zmniejsza stęż kw moczowego

• p/wsk u chorych chorych niedoborem dh G-6-P, w ciąży, w okresie karmienia piersią

• działania niepożądane: odczyny gorączkowe, nudności, wymioty, rzadziej bóle głowy, biegunki, odczyny w miejscu podania (zap żył)

• -rr nadwrażliwości: wysypki, skurcze oskrzeli i niedokrwistość hemolityczna

• -może zafałszować wyniki testów oceniających stęż kw moczowego

22

---