SULFONAMIDY
Pochodne p-aminobenzenosulfonamidu (sulfanilamidu). Pierwsza grupa leków, spełniająca kryteria środka skierowanego przeciwko bakteriom i nie szkodzącego człowiekowi. Działanie p/bakteryjne, moczopędne i hipoglikemizujące.
1932 r. - I.G. FarbenIndustrie - PRONTOSIL
1938 r. - Domagk - Nagroda Nobla
Mechanizm działania
Antagonizm konkurencyjny wobec PABA, niezbędnego niektórym bakteriom do syntezy kwasu foliowego (syntetaza dihydropteroilowa). Prowadzi to do zahamowania syntezy nukleotydów i uniemożliwia namnażanie bakterii. BAKTERIOSTATYKI.
Działanie
szczególnie stosowane w nokardiozie (Nocardia asteroides) i wrzodzie miękkim (H. ducreyi)
Staphylococcus aureus, S. saprophyticus, Streptococcus pyogenes, S. pneumoniae, S. viridans
Bacillus anthracis, Clostridium tetani i perfringens
E. Coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Yersinia, Salmonella, Shigella, N. meningitidis, H. influenzae
niektóre beztlenowce: Bacteroides fragilis
Actinomyces, Calymmatobacterium, Chlamydia; Plasmodium, Toxoplasma i Pneumocystis carinii
Oporność
produkcja PABA w ilości wystarczającej do uniezależnienia bakterii od dostępności tego związku z zewnątrz
zmiana struktury syntetazy kwasu foliowego prowadzącej do utraty powinowactwa sulfonamidów
transportowa - utrudnione przenikanie leku do wnętrza komórki
Podział sulfonamidów
Sulfonamidy szybko wchłaniane z przewodu pokarmowego i szybko wydalane przez nerki:
ZUM: sulfafurazol, sulfakarbamid (zabiegi urologiczne), sulfizoksazol, sulfametoksazol
miejscowo (zasypka): sulfafurazol, sulfakarbamid, sól srebrowa sulfatiazolu/sulfadiazyny (nadkażone owrzodzenia, oparzenia, odleżyny)
rzadko stosowane: sulfizomidyna, sulfafenidol, sulfadimidyna, sulfatiazol
Sulfonamidy szybko wchłaniane o zwolnionej eliminacji (zwykle silnie wiążą się z albuminami):
sulfadimetoksyna (toksyczna!), sulfafenazol (krople do oczu), sulfametoksydiazyna, sulfametoksypirazyna, sulfadoksyna, sulfaproksylina, sulfamerazyna, sulfalen
Sulfonamidy nie wchłaniane z przewodu pokarmowego lub wchłaniane w niewielkim stopniu (praktycznie niestosowane): sukcynylosulfatiazol, ftalilosulfatiazol, sulfaguanidyna (wchłaniana w 50%), sulfanilamid [Pabiamid] (zasypka → ropne zakażenia skóry), sulfacetamid (krople do oczu → zapalenie spojówek), sulfadikramid (maść do oczu), sulfasalazyna, olsalazyna i mesalazyna → choroby autoimmunologiczne, mafenid (maść na oparzenia)
Sulfasalazyna = kwas 5-aminosalicylowy + sulfapirydyna
kwas 5-aminosalicylowy hamuje aktywność PGE2 i LTs w jelicie, stymuluje produkcję IgA i IgG
działanie bakteriostatyczne, p/zapalne, immunosupresyjne, korygujące gospodarkę sodową i wodną w jelicie
stosowana w łagodnych postaciach: choroby Crohna, ziarniniakowego zapalenia okrężnicy, colitis ulcerosa; RZS, ZZSK
działania niepożądane: utrata łaknienia, nudności, bóle brzucha, włókniejące zapalenie płuc, niedobór IgA, przejściowa niepłodność u mężczyzn, anemia hemolityczna, gorączka, bóle stawów
inne: mesalazyna (kwas 5-aminosalicylowy), olsalazyna (2x 5-ASA) → RZS
Farmakokinetyka
wchłaniane z przewodu pokarmowego (jelito cienkie, żołądek) w 70-90% (oprócz miejscowo działających)
maksymalne stężenie w surowicy krwi 2-4h po podaniu, im ↓ pKa tym ↑ wiązanie z albuminami
łatwo przenikają do wielu tkanek i narządów (płyn opłucnowy, otrzewnowy, oczny), przez łożysko (50-80%) słabo (?) do CSF (sulfadiazyna, sulfizoksazol - dobrze: 10-80%, ale często oporne szczepy bakterii)
są rozmieszczone w płynie pozakomórkowym (sulfizoksazol) lub TBW (sulfadiazyna)
metabolizowane w wątrobie (N4-acetylacja, utlenianie, sprzęganie z kwasem glukuronowym)
pochodne acetylowe nie działają bakteriostatycznie (ale są toksyczne), produkty utleniania działają alergizująco na skórę
wydalane całkowicie z moczem w postaci niezmienionej, częściowo jako pochodne acetylowe lub glukuroniany
trudno rozpuszczalne, zwłaszcza w kwaśnym pH (sulfizoksazol dobrze rozpuszczalny)
podawane zwykle p.o., rzadko i.m., i.v. lub miejscowo
Działania niepożądane (ok. 5%)
biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha, żółtaczka (ogniskowa/rozlana martwica wątroby)
bóle, zawroty głowy, zaburzenia psychiczne, nawet psychozy toksyczne, senność, bezsenność, koszmarne sny, zaburzenia świadomości, depresja, ataksja, zapalenie nerwów obwodowych, odczyny hipertermiczne
żółtaczka jąder podkorowych (konkurowanie z albuminą o miejsce wiążące albumin osoczowych)
reakcja nadwrażliwości o charakterze idiosynkrazji lub alergii - częściej u wolnych acetylatorów; krzyżowa alergia!
wysypki o charakterze plamisto - grudkowym, a także rumień guzowaty, złuszczające zapalenie skóry
zespół Stevensa - Johnsona - rumień wielopostaciowy z owrzodzeniami spojówek, jamy ustnej i cewki moczowej
niedokrwistość aplastyczna, hemolityczna, megaloblastyczna, agranulocytoza, leukopenia oraz trombocytopenia
skąpomocz, krwinkomocz, białkomocz, uszkodzenie nerek związane z krystalurią (może być też objawem nadwrażliwości)
objawy toczniopodobne, reakcje płucne z kaszlem, dusznością i eozynofilią
Interakcje
nasilają działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych (ciężka hipoglikemia), antykoagulantów (krwawienia) i leków p/drgawkowych poprzez wypieranie z wiązania z białkami surowicy
nienarkotyczne środki p/bólowe → nasilenie działań nefro-, mielo- i hepatotoksycznych
leki miejscowo znieczulające działają antagonistycznie w stosunku do sulfonamidów
alkohol → nasilenie działań nefro-, neuro-, hepatotoksycznych
leki zobojętniające → spowolnienie wchłaniania
Przeciwwskazania
nadwrażliwość, ekspozycja na światło
niewydolność nerek/wątroby
zmiany w układzie krwiotwórczym
kobiety w ciąży, noworodki
Wskazania
rzadko ostre niepowikłane infekcje dróg moczowych (raczej chinolony, kotrimoksazol, fosfomycyna lub ampicylina)
ziarniniak weneryczny pachwin i wrzód miękki
zakażenia Nocardia asteroides, Mycobacterium kansasii w skojarzeniu z lekami przeciwprątkowymi, Plasmodium falcipare
toksoplazmoza (z pirymetaminą), malaria (długo działające, np. sulfadoksyna, T1/2 = 100-230h)
melioidoza
dermatitis herpetiformis
zapalenie ucha środkowego u dzieci (sulfizoksazol + erytromycyna) → pomarańczowy mocz (fenazopirydyna)
profilaktyka zakażeń paciorkowcowych i choroby reumatycznej przy alergii na penicylinę
TRIMETOPRIM
Zsyntetyzowany w 1956 r. inhibitor bakteryjnej reduktazy kwasu dihydrofoliowego stosowany jest wyłącznie w skojarzeniu z sulfametoksazolem. Miał nasilać bakteriostatyczne działanie sulfonamidów. Uważano, że stosowanie z sulfametoksazolem utrudnia narastanie oporności. Teratogenny u zwierząt
Działanie
Staphylococcus aureus, S. epidermidis, S. saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans
Listeria monocytogenes
E. Coli, Enterobacter, Proteus, Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, Klebsiella, Aeromonas, Neisseria, Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, Serratia marcescens
Farmakokinetyka
biodostępność 90-100%, łatwiej przenika do CSF
maksymalne stężenie w surowicy po 40min-4h po podaniu doustnym
pokarm zmniejsza wchłanianie o ok. 20%
wiąże się z białkami surowicy w ok. 70%
wydalany głównie z moczem poprzez wydzielanie kanalikowe, bardzo wysokie stężenia w moczu (postać aktywna
metabolizowany w wątrobie w 10-20% do kilku nieaktywnych metabolitów (efekt acetylacji)
T1/2 = 9-11h, u dzieci 3-5,5h
analog - tetraoksoprim; T1/2 = 6,5h, zwykle łączony z sulfadiazyną
KOTRIMOKSAZOL = sulfametoksazol + trimetoprim (5:1)
Okresy biologicznego półtrwania sulfametoksazolu i trimetoprymu w osoczu wynoszą odpowiednio 8-10 i 1h. Przy upośledzonej czynności nerek okres półtrwania każdego z tych składników wydłuża się do 20-30h (lub więcej).
Działanie: S. aureus (niektóre MRSA), S. epidermidis, S. pyogenes, S. viridans, E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Yersinia, Neisseria, Chlamydia, Nocardia, Brucella, Alcaligenes, Pasteurella, Legionella, Pseudomonas pseudomallei, pierwotniaki: Pneumocystis, Toxoplasma
Oporne są: Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus, Bacteroides fragilis i większość innych bezwzględnych beztlenowców, Mycobacterium tuberculosis, Campylobacter, Treponema pallidum, riketsje, grzyby, wirusy, prątki
Farmakokinetyka
biodostępność 90-100%
maksymalne stężenie w surowicy po 2-4h po podaniu doustnym
wiąże się z białkami surowicy w ok. 44-60% (T-S)
bardzo wysokie stężenia w moczu (postać niezmieniona i nieczynne pochodne acetylowe)
wydalany głównie z moczem poprzez wydzielanie kanalikowe
Wskazania
ostre zapalenie zatok przynosowych
zapalenie płuc wywołane przez Legionella pneumophila
zapalenie gruczołu krokowego, jąder i najądrzy
profilaktyka zakażeń u chorych z neutropenią i u osób zakażonych HIV
zakażenia w ziarniniaku Wegenera
nokardioza, wrzód miękki, bruceloza (ost. → zwykle doksycyklina + streptomycyna/gentamicyna)
toksoplazmoza, pneumocystoza, izosporoza
zakażenia układu moczowego, pokarmowego, oddechowego i narządów płciowych
dury, paradury, zwalczanie nosicielstwa
Przeciwwskazania
ciąża, okres karmienia, u noworodków
uczulenia, uszkodzenie układu krwiotwórczego
niewydolność nerek i / lub wątroby
Działania niepożądane
nudności, wymioty, brak łaknienia, biegunka, zapalenie błony śluzowej języka i jamy ustnej
reakcje nadwrażliwości, zespół Stevensa Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka (z. Lyella)
hiperkalemia, wzrost kreatyniny, uszkodzenie nerek
niebakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, objawy ośrodkowe (prowadzenie samochodu)
niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza, plamice małopłytkowe, sulfohemoglobinemia
piorunująca martwica wątroby
przy AIDS → wysypka, neutropenia, z. Stevensa-Johnsona, z. Sweeta, nacieki w płucach
Inne
kotrimazyna = sulfadiazyna + trimetoprim
kotrifamol = sulfamoksol + trimetoprim
kozoltrim = sulfametrol + trimetoprim
kelfiprim = sulfometapirazyna + trimetoprim
SULFONY (dapson, aldesulfon)
Działanie bakteriostatycznie: G(+) i G(-). Ograniczone stosowanie ze względu na działania niepożądane.
Wskazania
trąd (Mycobacterium leprae)
zakażenia oportunistyczne u chorych z AIDS (Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii)
Oporność
mechanizmy chromosomalne związane z modyfikacją struktury reduktazy kwasu foliowego lub jej nadprodukcją
modyfikacja szlaku metabolicznego syntezy DNA lub utrudniona przenikalność ściany bakteryjnej
oporność transportowa
oporność u bakterii, które utraciły zdolność produkcji tyminy i pobierają ją z zewnątrz
produkcja reduktazy opornej na trimetoprim - przekazywana między bakteriami za pomocą plazmidów
w celu uniknięcia oporności stosuje się łącznie z rifampicyną lub klofazyminą
Farmakokinetyka
wolno, ale prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego
maksymalne stężenie we krwi po 2-4 h, wiązanie z białkami surowicy w 50%, okres półtrwania ok. 17 h
wydalany przez nerki w 70-80%, głównie w postaci glukuronianów
Działania niepożądane
zaburzenia łaknienia, nudności i wymioty
bóle głowy, bezsenność, parestezje, psychozy
skórne odczyny alergiczne, hipertermia
zaburzenia układu krwiotwórczego (hemoliza, methemoglobinemia, niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza)
reakcja Jarisha-Herxheimera (po 5-6 tygodniach stosowania)