W dniu 25.09.2009 r. odbyło się I Poznańskie Spotkanie z Endokrynologią Dziecięcą (1 PSED). Zostało one zainicjowane przez prof. UM dr hab. Marka Niedzielę i zorganizowane przez Klinikę Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. W spotkaniu uczestniczyli lekarze z ośrodków zajmujących się endokrynologią dziecięcą z całej Polski. 1 PSED miało charakter warsztatowy, a podjęta na nim tematyka dotyczyła zaburzeń wzrastania. Jednym z głównych celów konferencji była dyskusja na temat diagnostyki niskorosłości w wieku rozwojowym oraz podjęcie próby wypracowania wspólnego stanowiska w sprawie postępowania diagnostycznego u dzieci z podejrzeniem niedoczynności przysadki. Podjęte wspólne decyzje na spotkaniu mogłyby być pomocne w dokonaniu ewentualnych zmian w obecnie obowiązującym programie terapeutycznym leczenia hormonem wzrostu (GH) dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP).
Na 1 PSED został przedstawiony szereg wykładów na temat niskorosłości, jej definiowania i etiologii oraz postępowania diagnostycznego w przypadku zaburzeń wzrastania. Szeroko omówiono rodzaje testów hormonalnych stosowanych w ocenie wydzielania i działania hormonu wzrostu. Tematyka wykładów została również poświęcona diagnostyce niskorosłości w szczególnych sytuacjach klinicznych takich jak cukrzyca i przewlekła sterydoterapia.
Poniżej zostaną zaprezentowane najważniejsze tematy, które były przedmiotem dyskusji w trakcie 1 PSED.
Zgodnie z wytycznymi programu terapeutycznego rozpoznanie somatotropinowej niedoczynności przysadki i kwalifikowanie do leczenia rekombinowanym GH jest oparte o uzyskanie niskiego maksymalnego wyrzutu GH (<10 ng/ml) w trzech testach stymulacyjnych; teście nocnym z oceną wydzielania hormonu wzrostu w pierwszych 120 min. snu oraz dwóch różnych testach farmakologicznej stymulacji. Poddano dyskusji, czy dla rozpoznania SNP konieczna jest liczba trzech testów, czy też wystarczające są dwa testy farmakologiczne.
Przedstawiciele kilku ośrodków endokrynologii pediatrycznej w Polsce zgłaszali, że przeprowadzenie testu nocnego wiąże się z trudnościami technicznymi w ich oddziałach. Zgłaszano, że dzieci budzą się w trakcie testu, lub moment zaśnięcia jest przeoczony. Takie sytuacje obniżają wiarygodność wyniku testu, ponieważ oznaczanie hormonu wzrostu musi odbywać się w trakcie snu nieprzerywanego, w fazie snu wolnofalowego non-REM czyli w pierwszych godzinach spoczynku nocnego.
Jednak w wielu innych ośrodkach przeprowadzanie testu nocnego przebiega bezproblemowo i test ten cieszy się dużym zaufaniem. Badania przeprowadzone w Klinice Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego UM w Poznaniu udowodniły, że test nocny sprawdza się jako test pierwszego rzutu w diagnostyce niedoczynności przysadki. Jest to test fizjologiczny, mało obciążający dla pacjenta. W porównaniu do testów farmakologicznej stymulacji, sen okazał się najmocniejszym czynnikiem stymulującym maksymalny wyrzut GH [1].
W trakcie dyskusji zasugerowano, że rozpoznanie somatotropinowej niedoczynności przysadki może być oparte wyłącznie o dwa różne testy farmakologiczne oraz pomiar stężenia IGF-1. Jest to ogólnie przyjęta zasada w krajach Europy i Ameryki. Test nocny powinien być testem nieobowiązkowym i jego przeprowadzenie powinno być indywidualną decyzją lekarza. Ocena wydzielania GH po zaśnięciu oraz pomiar stężenia IGF-1 mogą stanowić pierwszy etap diagnostyki funkcji przysadki, a uzyskane wyniki ukierunkowywać dalsze postępowanie. W przypadku obniżonego maksymalnego wyrzutu GH w teście po zaśnięciu, obniżonego maksymalnego wyrzutu GH w 1 teście farmakologicznym i klasycznym obrazie klinicznym niedoboru hormonu wzrostu, wydaje się, że nie jest zasadne wykonywanie 3 testu stymulacyjnego (2-go farmakologicznego).
Istnieją sytuacje kliniczne, w których diagnostykę niedoboru GH można by ograniczyć do jednego testu stymulacyjnego ze względu na wysokie prawdopodobieństwo występowania niedoczynności przysadki. Do takich sytuacji należy z pewnością stan po operacji guza okolicy przysadkowo-podwzgórzowej. U dziecka po operacji guza omawianej okolicy, przy współistnieniu charakterystycznego obrazu auksologicznego ze spadkiem tempa wzrastania i/lub niedoczynnością przysadki w zakresie innych osi hormonalnych należy założyć, że niski maksymalny wyrzut GH w jednym teście stymulacyjnym wraz z niskim stężeniem IGF-1 pozwalają jednoznacznie rozpoznać niedobór hormonu wzrostu.
Growth Hormone Research Society stoi na stanowisku, że u pacjentów z patologią ośrodkowego układu nerwowego, radioterapią OUN w wywiadzie, wielohormonalną niedoczynnością przysadki lub genetyczną przyczyną niedoboru GH, wystarczające jest przeprowadzenie jednego testu [2]. Natomiast Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society uważa, że u chorych z niedoborem wzrostu i organicznym uszkodzeniem okolicy przysadkowo-podwzgórzowej niedobór GH można rozpoznać w oparciu o niskie stężenie IGF-1/IGFBP-3 bez wykonywania testów prowokacyjnych [3].
Na 1 PSED podkreślono, że testy stymulacyjne z użyciem środków farmakologicznych są niedoskonałym narzędziem w ocenie wydzielania hormonu wzrostu, są niefizjologiczne i obarczone wysokim odsetkiem wyników fałszywych, jak również wiążą się z objawami ubocznymi w trakcie przeprowadzenia testu.
Testem, w czasie którego najczęściej obserwujemy objawy niepożądane jest test z insuliną. Hipoglikemia, która występuje po podaniu insuliny może powodować wiele niebezpiecznych objawów. Przedstawiciele kilku ośrodków zgłaszali przypadki dzieci, u których w trakcie testu z insuliną obserwowano utratę przytomności i napad drgawek.
Zasugerowano szczególną ostrożność w przeprowadzaniu tego testu, który jest przecież „złotym standardem” w diagnostyce funkcji przysadki (GH, ACTH).
Na spotkaniu podkreślono, iż wobec wielu niedoskonałości testów prowokacyjnych najważniejszym elementem diagnostyki SNP jest ocena auksologiczna dziecka. Podstawą rozpoznania niedoboru GH powinien być charakterystyczny obraz kliniczny dziecka z niskim wzrostem, obniżonym tempem wzrastania i stopniowym odchylaniem się krzywej wzrastania, z jednocześnie opóźnionym wiekiem kostnym. W sytuacjach z wysokim prawdopodobieństwem niedoboru GH należy ograniczać ilość przeprowadzanych testów. Jest to ogólna tendencja w diagnostyce niedoczynności przysadki na świecie.
Wykład o testach z zastosowaniem fizjologicznej stymulacji jak sen lub wysiłek fizyczny sprowokował uczestników do dyskusji na temat stosowanego punktu odcięcia GH w teście nocnym. Badania Smyczyńskiej i wsp. wykazały, że wartość progowa GH dla tego testu powinna być wyższa niż dla testów farmakologicznych [4]. Najwyższą dokładność testu po zaśnięciu uzyskano dla wartości granicznej 16 ng/ml, czyli wyższej niż obecnie stosowana. Badania Obary-Moszyńskiej i wsp. wykazały, że uzyskiwane maksymalne wyrzuty hormonu wzrostu w pierwszych dwóch godzinach snu znacznie przekraczają stężenia GH po farmakologicznej stymulacji [1]. Jednak najwyższą dokładność testu po zaśnięciu z optymalnym zbilansowaniem czułości i swoistości otrzymano dla wartości GH równej 17 µIU/ml (8,5 ng/ml) [5]. Nasuwa się pytanie, czy dla spontanicznej stymulacji powinno się stosować wyższy próg niż dla farmakologicznej? Jaką podjąć decyzję w przypadku braku zgodności między testem nocnym a testami farmakologicznymi, szczególnie gdy spontaniczny maksymalny wyrzut GH przekracza 10 ng/ml, a w obu testach farmakologicznych otrzymaliśmy maksymalne stężenie GH poniżej tej wartości? Które testy są bardziej wiarygodne? Wiele zależy od wybranego punktu odcięcia dla GH. Niestety w doniesieniach literaturowych nie ma zgodności na temat wartości granicznej GH w teście nocnym. Wydaje się więc, że w przypadku obrazu auksologicznego sugerującego niedobór GH uzyskanie maksymalnego wyrzutu hormonu wzrostu po zaśnięciu w granicach nawet 10-15 ng/ml nie powinno być powodem do odstąpienia od farmakologicznych testów. Być może w tych przypadkach z jednocześnie obniżonym stężeniem IGF1 oraz IGFBP3, należałoby wykonać wyłącznie test generacji IGF1 i rozważyć zasadność leczenia rhGH bądź rhIGF1.
W trakcie dyskusji na PSED mówiono również, o roli pomiaru stężenia IGF-1 w diagnostyce niedoczynności przysadki. Oznaczanie tego parametru, szczególnie w warunkach ambulatoryjnych, może być stosowane jako test pierwszego rzutu w przypadku podejrzenia niedoboru GH. Niskie wartości stężenia IGF-1 z dużym prawdopodobieństwem sugerują somatotropinową niedoczynność przysadki. Przedmiotem rozmów była konieczność ustalenia jednego zakresu norm dla IGF-1, który obowiązywałby we wszystkich ośrodkach w Polsce. Dyskutowano również o wyborze właściwego punktu odcięcia dla IGF-1, poniżej którego istniałoby wysokie prawdopodobieństwo niedoczynności przysadki. Wiadomo jest bowiem, że wartość -2SD dla IGF-1 jako wartość graniczna w rozpoznawaniu niedoboru GH nie sprawdza się. By zwiększyć czułość pomiaru należy podnieść próg. W trakcie rozmów stwierdzono, iż wartość -1SD dla stężenia IGF-1 mogłaby być traktowana jako punkt odcięcia. Uzyskanie wówczas stężenia IGF-1 poniżej -1SD w odniesieniu do stosowanych norm sugerowałoby niedobór GH i byłoby wskazaniem do dalszej diagnostyki. Wspominano również o konieczności stosowania restrykcji kalorycznej w diecie przed oznaczeniem IGF-1 u osób z otyłością. Jest to niezbędna procedura w celu uniknięcia wyników fałszywie ujemnych.
Kolejnym ważnym zagadnieniem poruszanym na 1 PSED była wiarygodność oznaczeń stężenia GH w laboratorium oraz ujednolicenie jednostek pomiaru GH w różnych ośrodkach w Polsce. Stężenie GH wyrażane jest najczęściej w ng/ml, a obowiązująca wartość graniczna w testach stymulacyjnych równa się 10 ng/ml. W wielu ośrodkach hormon wzrostu oznaczany jest za pomocą zestawów, które mierzą stężenie GH w µIU/ml. Problematyczne staje się przeliczanie jednostek na nanogramy. Na podstawie analizy przedstawionej w trakcie wystąpienia na 1 PSED przelicznik, w którym 1 ng/ml równa się 2 µIU/ml nie zawsze jest właściwy. Pokrajac i wsp. [6] wskazali, że stosuje się zarówno współczynnik konwersji 2,0, jak i 2,6, lub 3,0. Bardzo istotne jest więc, aby oddziały, w których GH oznaczany jest w µIU/ml przeanalizowały metodę pomiaru oraz właściwie przeliczały stężenie GH na nanogramy/ml wg współczynnika podanego przez producenta zestawu. W Pracowni Izotopowej SK im. K. Jonschera UM w Poznaniu współczynnik ten wynosi 3:1 (1 µIU = 0,33 ng). Nieprawidłowe przeliczanie może być źródłem błędnego diagnozowania, szczególnie w przypadkach granicznych wartości hormonu wzrostu.
Omówiono również zasadność podawania rekombinowanego hormonu wzrostu w sytuacjach potwierdzonej somatotropinowej niedoczynności przysadki z jednocześnie prawidłowym przebiegiem procesu wzrastania. Wspomniano o ważnej roli hormonu wzrostu w regulacji metabolizmu człowieka w zakresie gospodarki lipidowej, wpływu rhGH na układ mięśniowy i kostny. Wydaje się w pełni uzasadnione prowadzenie substytucji rhGH u dzieci z SNP i współistniejącymi zaburzeniami metabolicznymi jak np. hiperlipidemia, zwiększona ilość tkanki tłuszczowej czy też obniżona masa mięśniowa, osteopenia nawet w przypadku prawidłowego wzrastania, gdyż w literaturze można spotkać informacje o wzrastaniu bez hormonu wzrostu via insulina czy  lektyna, hormony związane szczególnie z otyłością [7].
Na spotkaniu poznańskim omawiano również diagnostykę pierwotnego niedoboru IGF-1. Ustalono, iż w celu rozpoznawania tego zespołu chorobowego powinno się stosować czterodniowy test generacji IGF-1, powszechnie stosowany w wielu ośrodkach europejskich. Jego sposób przeprowadzenia oraz interpretacja uzyskanych wyników zostały szczegółowo opisane w artykule Prof. Tomasza E. Romera pt. „Test generacji IGF-1 w rozpoznawaniu zespołu całkowitej niewrażliwości na hormon wzrostu”, w suplemencie Endokrynologii Pediatrycznej, wydanym z okazji 1 PSED [8].
Na 1 PSED omówiono również zagadnienie dotyczące przewlekłej sterydoterapii, jej wpływu na organizm człowieka, a w szczególności na przebieg wzrastania. Poddano analizie celowość stosowania GH u dzieci z niskorosłością w przebiegu przewlekłych procesów chorobowych, w których stosuje się leczenie sterydami. Uznano, iż nie należy redukować dawki sterydów przed planowaną diagnostyką sekrecji GH. Testy stymulacyjne mają na celu oceniać rzeczywisty stan chorobowy dziecka jaki występuje w czasie stosowania sterydów. Nie jest bowiem możliwe aby przewidzieć czas redukcji czy odstawienia sterydów, i kiedy można byłoby ponownie oznaczyć oś GH/IGF-1. Być może jest możliwe wówczas wykorzystanie endogennego potencjału w zakresie wydzielania GH/IGF-1 [9].
Na koniec wyrażono opinie, że najlepszym wykładnikiem prawidłowej diagnozy oraz zasadności leczenia rhGH jest odpowiedź dziecka na takie leczenie. Do oceny reakcji pacjenta na podawanie rhGH mogą służyć najnowsze programy predykcji wzrostu Ranke prezentowane na ostatnim kongresie ESPE/LWPES w Nowym Jorku [10].

Wnioski

1. Przy podejrzeniu niedoboru hormonu wzrostu badaniem pierwszego rzutu może być oznaczenie stężenia IGF-1.
2. Do rozpoznania somatotropinowej niedoczynności przysadki wystarczające jest przeprowadzenie dwóch różnych testów farmakologicznej stymulacji oraz pomiar stężenia IGF-1.
3. U dzieci po operacji usunięcia guza przysadki dla potwierdzenia niedoboru hormonu wzrostu wystarczające jest wykonanie jednego testu farmakologicznej stymulacji oraz oznaczenie IGF-1.
4. Przy przeprowadzaniu testu stymulacyjnego z insuliną należy zachować szczególną ostrożność.
5. Test oceniający sekrecję GH po zaśnięciu powinien być testem nieobowiązkowym, o którego wykonaniu decyduje klinicysta.
6. W rozpoznawaniu SNP test po zaśnięciu może być jednym z dwóch obowiązkowych testów łącznie z testem farmakologicznym, stężeniem IGF-1, IGFBP3 oraz obrazem klinicznym.
7. Obowiązującym testem generacji IGF-1 jest test czterodniowy z dawką GH 0,033 mg/kg m.c. na dobę.
8. U dzieci w trakcie przewlekłej sterydoterapii nie powinno się redukować dawki sterydów przed planowaną oceną wydzielania hormonu
wzrostu.
9. W procesie diagnostycznym somatotropinowej niedoczynności przysadki najważniejszym elementem powinna być ocena auksologiczna dziecka.

porność na hormon wzrostu jako przyczyna niedoboru wzrostu

1Katarzyna Doleżal-Ołtarzewska, 1Agata Zygmunt-Górska 1
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Niedobór wzrostu może być spowodowany różnymi zaburzeniami funkcjonowania osi hormon wzrostu-IGF1. Niedobór hormonu wzrostu (GHD), podobnie jak niewrażliwość na hormon wzrostu (GHI), prowadzi do zaburzenia produkcji IGF1 i w rezultacie do niedoboru wzrostu. Fenotyp pacjentów z ciężkim GHD, jak i GHI jest bardzo podobny. Ocena kliniczna i badania hormonalne pozwalają na wyodrębnienie GHI spośród dzieci z niedoborem wzrostu, jednak ustalenie etiologii tych zaburzeń wymaga genetycznych badań molekularnych. Do kryteriów rozpoznania GHI należą: niedobór wzrostu określany jako pozycja centylowa wzrostu lub w SDS w odniesieniu do norm populacyjnych i/lub w odniesieniu do średniej wysokości rodziców wyrażonej w SDS; stężenie hormonu wzrostu (GH) w surowicy - podstawowe, po stymulacji lub w teście spontanicznego wyrzutu (wyrzut po zaśnięciu, profil dobowy); stężenie krążącego białka wiążącego GH (GHBP), co odzwierciedla obecność zewnątrzkomórkowej części receptora GH (GHR); test generacji IGF1 czyli stężenie podstawowe oraz po stymulacji GH białek zależnych od GH: IGF1 i/lub IGFBP3.
W rozpoznaniu GHI najbardziej wartościowe jest badanie testu generacji IGF1. Badanie to polega na podaniu GH w celu pobudzenia wytwarzania i wydzielania IGF1. Brak wzrostu IGF1 lub wzrost niedostateczny według przyjętych kryteriów jest podstawą do rozpoznania zespołu niewrażliwości na hormon wzrostu (GHI), obecnie określanego również jako pierwotny niedobór IGF1. Test generacji IGF1 został wprowadzony do diagnostyki zaraz po odkryciu, że czynność biologiczna, w tym wzrostowa GH wymaga obecności IGF1.
W oparciu o prezentowany przypadek przedstawiono etiologię, diagnostykę różnicową oraz postępowanie terapeutyczne w zespole niewrażliwości na hormon wzrostu. Omówione zostały również wątpliwości i pytania dotyczące sposobu leczenia pacjentów z pierwotnym niedoborem IGF1 - czy stosować jedynie leczenie rhIGF1, czy w połączeniu z rhGH i rhIGFBP-3.

iedobór IGF-I jako przyczyna niskiego wzrostu

1Andrzej Kędzia 1II Katedra Pediatrii, Klinika Endokrynologii i Diabetologii Wieku Rozwojowego, Katedra Pielęgniarstwa Pediatrycznego, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Prawidłowa sekrecja i aktywność biologiczna hormonu wzrostu (GH) stanowi o prawidłowym przebiegu procesów wzrostowych. W wyniku związania cząsteczki GH przez receptor dla hormonu wzrostu (GHR) dochodzi do dimeryzacji receptora. Powoduje to fosforylację kinazy tyrozynowej (JAK2), ta z kolei fosforyluje białka STAT, które dimeryzują, wnikają do jądra komórkowego, stając się czynnikami transkrypcyjnymi. Wiążą się z promotorem P1 genu IGF-1, w wyniku czego dochodzi do uruchomienia produkcji insulinopodobnego czynnika wzrostu-I (IGF-I). Ten schemat osi wzrostowej stanowi z pewnością uproszczenie, ale dobrze obrazuje transdukcję sygnału wzrostowego. Pewne wątpliwości budzi fakt, że działanie wywierane przez hormon wzrostu nie tylko dotyczy produkcji IGF-I w wyniku uaktywnienia receptora wątrobowego GHR. Wydaje się, że hormon wzrostu może także działać bezpośrednio na tkanki docelowe. Okazuje się, że IGF-I może także być produkowany w tkankach docelowych.
Do niedoboru IGF-I może prowadzić wiele stanów chorobowych, także tych niezwiązanych z hormonem wzrostu. Okazuje się, że stan odżywienia może wpływać w sposób znaczący na stężenie IGF-I. W niedożywieniu stężenia IGF-I pozostają obniżone. Również choroby wątroby, ograniczające jej wydolność, prowadzą do niskich wartości stężeń IGF-I. Podobnie niskie stężenia IGF-I występują w przewlekłych chorobach zapalnych tkanki łącznej i chorobach alergicznych.
Podstawową przyczyną niedoboru IGF-I jest niedobór hormonu wzrostu. W somatotropinowej niedoczynności przysadki (SNP) i w zespole neuroendosekrecyjnym (NSD) mamy do czynienia z deficytem IGF-I. Mutacje genów odpowiadających za prawidłowy rozwój przysadki są także powodem deficytu IGF-I, nieaktywna biologicznie cząsteczka GH nie powoduje pobudzenia receptora GHR. W tych wszystkich sytuacjach metodą leczenia z wyboru jest podawanie rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH).
Do pierwotnego ciężkiego niedoboru IGF-I prowadzą mutacje genów odpowiedzialnych za kodowanie czynników biorących udział w transdukcji sygnału wzrostowego. Najbardziej znanym przykładem jest mutacja genu kodującego receptor dla hormonu wzrostu. Mutacja tego typu została opisana po raz pierwszy w roku 1962 przez Larona. Od tego czasu wykryto wiele innych typów mutacji genu receptora i to nie tylko w rejonach kodujących domenę zewnątrzbłonową odpowiedzialną za wiązanie cząsteczki GH. Typowe uznawane przez Larona parametry diagnostyczne, jak na przykład stężenie białka wiążącego hormon wzrostu (GHBP), pozwalające na postawienie rozpoznania, przestały być w części przypadków aktualne. W ostatnich latach zaczęto też odkrywać mutację genów kodujących pozostałe elementy wewnątrzkomórkowej drogi transdukcji sygnału wzrostowego, co umożliwiło wykazanie przyczyny pierwotnego niedoboru IGF-I także u wcześniej niezdiagnozowanych pacjentów. Spowodowało to konieczność zmiany określenia zespołu Larona na zespół niewrażliwości na hormon wzrostu.
Od ponad roku także w Polsce istnieje realna możliwość leczenia pacjentów z ciężkim pierwotnym niedoborem IGF-I poprzez terapię rekombinowanym ludzkim insulinopodobnym czynnikiem wzrostu-I. Coraz częściej jednak pojawiają się dodatkowe pytania związane z tą terapią. Po pierwsze, czy powinno stosować się leczenie samym rhIGF-I, czy też należy stosować łączone podawanie rhIGF-I i rhGH? Czy podawać sam rhIGF-I, czy też z rekombinowanym głównym białkiem wiążącym (rhIGFBP-3)? Duże wątpliwości budzi też prowadzona diagnostyka pierwotnego niedoboru IGF-I. Istnieje pogląd, że przynajmniej w części przypadków należy prowadzić 1-3-miesięczne, a nawet
1/2-roczne leczenie rhGH poprzedzające ocenę stężenia IGF-I.

Zaburzenia wzrastania u dzieci i młodzieży obejmują dwie grupy nieprawidłowości, a mianowicie nadmierną wysokość ciała oraz niskorosłość

1Mieczysław Walczak 1Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Nadmierną wysokość ciała rozpoznaje się wtedy, gdy wysokość ciała dziecka przekracza 97 centyl wysokości ciała dla dzieci odpowiedniej płci i wieku, a patologiczną niskorosłość - gdy wysokość ciała dziecka jest poniżej 3 centyla. Wysokość ciała każdego dziecka powinna być przy tym określona jako średnia trzech pomiarów dokonanych przy użycia precyzyjnego miernika, optymalnie stadiometru typu Harpender, odniesiona do odpowiednich norm populacyjnych. Obecnie za taki punkt odniesienia uważać można siatki według Palczewskiej i Niedźwieckiej. Wysokość ciała powinna być także odniesiona do wysokości ciała rodziców dziecka i jego rodzeństwa. Każdorazowo uwzględnić należy również tempo wzrastania dziecka, jego dojrzałość płciową oraz dojrzałość szkieletu, na podstawie badania radiologicznego kości śródręcza, z bliższymi przynasadami kości przedramienia ręki niedominującej. Dziecko z nadmierną wysokością ciała, jak również dziecko z patologiczną niskorosłością, po wykluczeniu najczęstszych zależnych od wieku przyczyn niskorosłości, jak np. niedokrwistość, zaburzenia wchłaniania i trawienia jelitowego, powinno być skierowane do poradni endokrynologii wieku rozwojowego i/lub oddziału dziecięcego o takim profilu działalności. Diagnostyka nadmiernej wysokości ciała, jak i patologicznej niskorosłości nierzadko wymaga zastosowania precyzyjnych, wysokospecjalistycznych procedur.
Do patologicznej wysokorosłości prowadzą bowiem zarówno hormonalnie czynne guzy przysadki, wydzielające nadmierną ilość hormonu wzrostu (najczęściej gruczolaki) i nadmierną ilość GH-RH, jak i guzy mieszane, wydzielające nie tylko nadmierną ilość hormonu wzrostu, ale także prolaktyny, tyreotropiny i/lub LH czy też FSH. Nadmierną wysokością ciała objawiało się także pheochromocytoma, przedwczesne pokwitanie, wrodzony przerost nadnerczy, zespół Klinefeltera, czy też inne choroby genetycznie uwarunkowane, takie jak np. zespół Marfana i kruchego chromosomu X. Wysokorosłość pojawia się również w przebiegu niektórych chorób metabolicznych, np. homocystynurii. Terapia wysokorosłości ukierunkowana będzie zatem na przyczynę nadmiernej wysokości ciała. Po wykluczeniu przyczyn patologicznych wysokorosłość uznać możemy jako fizjologiczny wariant procesów wzrastania, rozpoznając konstytucjonalnie wysoki wzrost.
W diagnozowaniu niskorosłości niezbędna jest także ocena rozwoju somatycznego dziecka z odniesieniem do wysokości ciała jego rodziców i rodzeństwa, a ponadto określenie tempa wzrastania dziecka na podstawie co najmniej 6-miesięcznej obserwacji, jak również określenie dojrzałości płciowej dziecka i jego wieku szkieletowego. W diagnozowaniu przyczyny niskorosłości pomocne jest także określenie stanu odżywienia dziecka, optymalnie na podstawie wielkości wskaźnika BMI, jak również ocena proporcji ciała dziecka. W diagnozowaniu tej patologii niezwykle istotne jest poszukiwanie nawet niewielkich cech dysmorfii.
Zaburzeń funkcji gruczołów wydzielania wewnętrznego poszukiwać należy przede wszystkim u niskich, proporcjonalnie zbudowanych dzieci z nadmierną masą w porównaniu z wysokością ciała. Wśród chorób gruczołów endokrynnych najczęstszą przyczyną niskorosłości jest niedoczynność tarczycy, najczęściej subkliniczna. Przyczyną tej patologii jest także nadmiar glikokortykoidów, najczęściej pochodzenia egzogennego, stosowanych przewlekle m.in. w terapii młodzieńczego reumatoidalnego zapalenia stawów czy też zespołu nerczycowego. Niskorosłość towarzyszy również opóźnionemu dojrzewaniu płciowemu i niewyrównanej cukrzycy.
Bezwzględny niedobór hormonu wzrostu w następstwie somatotropinowej niedoczynności przysadki jest stosunkowo rzadką przyczyną niskorosłości, ponieważ dotyczy jedynie ok. 1% niskorosłych dzieci. Lekiem z wyboru w takim przypadku jest zastosowanie rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu. Poza niskorosłością w następstwie somatotropinowej niedoczynności przysadki refundowaną z budżetu państwa terapią preparatami rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu objęte są także niskorosłe dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek oraz z niskorosłością w przebiegu zespołu Turnera i zespołu Prader-Willi. Od roku możliwa jest także w Polsce terapia niskorosłych dzieci z ciężkim, pierwotnym niedoborem IGF-I w następstwie zespołu Larona oraz mutacji lub polimorfizmu genu IGF-I i/lub promotora tego genu.
Należy pamiętać ponadto, iż rodzinnie uwarunkowaną niskorosłość oraz tzw. konstytucjonalnie wolny przebieg wzrostu i rozwoju rozpoznać można u dziecka tylko po wykluczeniu innych patologicznych przyczyn niskorosłości.

„Łagodne” warianty niskiego wzrostu a somatotropinowa niedoczynność przysadki

1Maciej Hilczer 1Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Wśród niskorosłych dzieci - czyli takich. których wzrost mieści się poniżej wartości -2 odchyleń standardowych od średniej dla wieku i płci (hSDS < -2,0) - jedynie niewielki odsetek, rzędu kilku procent, wymaga leczenia preparatami hormonu wzrostu. Zdecydowaną większość w tak zdefiniowanej grupie pacjentów stanowią dzieci z konstytucjonalnie opóźnionym wzrastaniem i dojrzewaniem (KOWD), niskim wzrostem rodzinnym lub z połączeniem obu tych przyczyn. Szczególnego znaczenia nabiera różnicowanie przypadków KOWD oraz tzw. częściowego niedoboru hormonu wzrostu - to jest takiego, kiedy wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych (ustalone arbitralnie) mieści się pomiędzy 5 a 10 ng/ml. Należy również pamiętać, że możliwe jest przynajmniej w około 20% przypadków uzyskanie fałszywie dodatnich wyników testów stymulacyjnych wydzielania hormonu wzrostu. Ogromnie ważną rolę w procesie diagnostycznym odgrywa analiza rzetelnie przeprowadzonych pomiarów wysokości dziecka w perspektywie czasu. Uważa się, że minimalny okres, który należy analizować, to okres półroczny, a jeszcze lepiej - gdy to możliwe - okres roczny, gdyż pozwala to eliminować wpływ sezonowości na proces wzrastania. Należy też zebrać dane z wywiadu rodzinnego, gdyż podobnie mogło się kształtować wzrastanie i dojrzewanie płciowe rodziców. Wartości stężeń hormonu wzrostu w przypadku dziecka z KOWD mogą być w okresie przeddojrzewaniowym przejściowo obniżone. Według badania Sultana i wsp. (2008) KOWD jest najczęstszą przyczyną niskorosłości stwierdzanej u chłopców. Charakteryzuje się dłuższym czasookresem wzrastania, wolniejszym tempem wzrastania w czasie skoku pokwitaniowego, opóźnieniem pojawienia się cech płciowych skojarzonym z opóźnieniem wieku kostnego. W przypadku rodzinnego niskiego wzrostu krzywa wzrastania dzieci przebiega poniżej wartości 3 centyla, nie wykazują one opóźnienia wieku kostnego w stosunku do kalendarzowego, tempo wzrastania jest niskie, ale w dolnym zakresie wartości prawidłowych. Końcowy wzrost tych dzieci wykazuje dodatnią korelację ze średnim wzrostem rodziców.
W części interaktywnej wykładu przedstawione są dwa przypadki dzieci prezentujących „łagodne” warianty niskiego wzrostu w różnicowaniu z somatotropinową niedoczynnością przysadki.

Test generacji IGF-1 w rozpoznawaniu zespołu całkowitej niewrażliwości na hormon wzrostu

1Tomasz E. Romer 1Emerytowany Profesor Zwyczajny, były Kierownik Kliniki Endokrynologii Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe: całkowity pierwotny niedobór IGF-1, test generacji IGF-1

Zespół niewrażliwości na hormon wzrostu (GHIS) jest heterogennym zespołem, którego rozpoznanie laboratoryjne jest oparte na teście generacji IGF-1 (TGI). Rozpoznanie wymaga opracowania powtarzalnej metody oznaczania IGF-1 i wartości normatywnych dla wieku i płci oraz stadiów dojrzewania płciowego. Nie ma przyjętego powszechnie jednolitego protokołu wykonania TGI, ale najczęściej dla rozpoznania GHIS stosuje się tzw. test standardowy z 4-dniowym podawaniem GH w dawce 0,033 mg/kg masy ciała
w godzinach wieczornych z oznaczaniem stężenia IGF-1 lub IGF-1 i IGFBP3 przed testem i następnego dnia rano po podaniu GH. TGI jest testem oceniającym wrażliwość na GH i stosuje się go także do oceny innych sytuacji klinicznych niż GHIS.

Wprowadzenie

Zespół niewrażliwości na hormon wzrostu (GHIS) jest zespołem niejednorodnym, jeśli chodzi o etiologię i stopień niewrażliwości. Przeciwnie, przyczyny, a tym samym mechanizmy patogeniczne są bardzo zróżnicowane, a stopień niewrażliwości stanowi ciągłość - od stanów niewielkiej niewrażliwości, trudnej do uchwycenia klinicznego, do całkowitej (kompletnej, klasycznej) niewrażliwości, nazywanej ostatnio w Polsce ciężką dla podkreślenia konieczności zastosowania leczenia. Jest to niewątpliwie niezręczność, jeśli nie błąd językowy, ponieważ ciężka może być choroba, ale nie niedobór czy niewrażliwość.
Ocena kliniczna i badania hormonalne (badania podstawowe) pozwalają na wyodrębnienie GHIS spośród dzieci niskich, jednakże rozpoznanie etiologiczne wymaga genetycznych badań molekularnych. Badania podstawowe są wystarczające do rozpoznania GHIS (bez określenia etiologii) i do podjęcia decyzji o sposobnie leczenia. Do kryteriów stosowanych w rozpoznawaniu GIHS należą [1, 2]:
1. niedobór wzrostu określany jako pozycja centylowa wzrostu lub w SDS w stosunku do norm populacyjnych i/lub w stosunku do średniej wysokości rodziców wyrażonej w SDS,
2. stężenie hormonu wzrostu (GH) w surowicy, wartość podstawowa, stymulowana lub badana jako wydzielanie spontaniczne w czasie snu nocnego lub w profilu dobowym,
3. stężenie krążącego białka wiążącego GH (GHBP) - odzwierciedlającego obecność zewnątrzkomórkowej części receptora GH (GHR),
4. badanie stężeń podstawowych i stymulowanych białek zależnych od GH: IGF-1, IGFBP3 i ALS [2, 3] - badanie stymulowanego IGF-1 i/lub IGFBP3 przez podanie GH nazywamy testem generacji IGF-1.
Z wymienionych badań najwartościowsze diagnostycznie dla oceny wrażliwości na hormon wzrostu jest badanie IGF-1 po stymulacji GH, zwane testem generacji IGF-1. Wskazaniem do przeprowadzenia testu generacji IGF-1 (TGI) jest niski wzrost u dzieci z objawami klinicznymi przemawiającymi za niedoczynnością osi GH-IGF-1, przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu GH (w testach przesiewowych i stymulacyjnych), i niskie stężenie IGF-1.
TGI polega na badaniu stężenia IGF-1 w surowicy przed i w trakcie parodniowego podawania GH. Podawanie GH ma na celu pobudzenie wytwarzania i wydzielania IGF-1. Brak wzrostu IGF-1 po podawaniu hormonu wzrostu lub wzrost niedostateczny według przyjętych kryteriów (dodatni wynik testu) jest podstawą do rozpoznania zespołu niewrażliwości na hormon wzrostu (GHI). Obecnie często używanym terminem dla określenia stanów charakteryzujących się niewrażliwością na GH jest pierwotny niedobór IGF-1 (PIGF-1D) w odróżnieniu od wtórnego niedoboru IGF-1, który klasycznie występuje w niedostatecznym wydzielaniu GH (w somatotropinowej niedoczynności przysadki - SNP).
Badanie stężenia IGF-1 po podaniu GH rozpoczęto stosować jako test diagnostyczny wkrótce po odkryciu, że czynność biologiczna, w tym wzrostowa GH wymaga obecności IGF-1 [4, 5]. IGF-1
początkowo był opisywany w literaturze jako sulfation factor, następnie jako somatomedyna C i ostatecznie ze względu na podobieństwo w budowie oraz powinowactwo do receptora insulinowego jako insulino podobny czynnik wzrostowy -1, czyli IGF-1.

Przyczyny braku jednolitego, powszechnie przyjętego protokołu testu - przyjęte rozwiązania

Ponad czterdzieści lat stosowania TGI nie doprowadziło do ustalenia jednolitego sposobu przeprowadzania testu ani do jednolitej interpretacji uzyskiwanych wyników. Przyczyną nieustalenia jednolitej procedury diagnostycznej są przede wszystkim trudności metodyczne w oznaczaniu IGF-1. Oznaczenia w zależności od stosowanej metody, a także w zależności od laboratorium, które badanie wykonuje, różnią się na tyle, że nie można porównywać wyników uzyskanych w różnych laboratoriach. Ustalenie kryteriów diagnostycznych przez określenie punktu odcięcia wyrażonego w poziomie stężenia IGF-1 w ng/ml, w SDS czy odsetku wzrostu Ig-GF-1 w stosunku do wartości wyjściowej jest w takim przypadku mało pomocne, ponieważ pacjent może być zakwalifikowany do leczenia na podstawie przyjętych kryteriów w jednym laboratorium, a wyniki uzyskane w innym, stosującym te same kryteria diagnostyczne, nie upoważnią do rozpoznania niedoboru IGF-I i rozpoczęcia leczenia.
Poruszony tu problem jest przedstawiany przez wielu autorów, ostatnio przez Larona i wsp., Bouhours-Nouet i wsp. [6, 7] i innych [8, 25]. Z tego powodu nie ma danych normatywnych, które można by powszechnie przyjąć. Wyniki badań wskazują na znaczne rozbieżności. Badając podstawowe stężenia IGF-1 w grupie dzieci w okresie prepubertalnym z idiopatycznym niedoborem wzrostu, wyselekcjonowanych na podstawie jednolitych kryteriów, uzyskiwano rozbieżne wyniki w ośrodkach korzystających z różnych laboratoriów. Np. średnie wartości IGF-1 uzyskane w laboratorium uniwersyteckiego szpitala w Angers (Francja) wynosiły 203 ng/ml [7], a w laboratorium szpitala klinicznego w Sao Paulo (Brazylia) 97 ng/ml [9].
 Jeszcze większe różnice występowały pomiędzy laboratoriami przy porównaniu średniego wzrostu IGF-1 po podaniu GH w teście TGI. Średnia różnica pomiędzy wartością podstawową a stymulowaną IGF-1 w pracy ze szpitala św. Bartłomieja w Londynie (St. Bartholomew's Hospital) wynosiła 48,8 ng/ml u dzieci z SNP, 42,7 ng/ml u dzieci z ISS i 45,5 ng/ml u dzieci z wysokim poziomem GH po stymulacji [10]. Łącznie oceniono 37 pacjentów, z których tylko jeden spełnił przyjęte kryteria rozpoznania klasycznego PIGF-1D (różnica pomiędzy podstawową a stymulowana wartością IGF-1 poniżej 15 ng/ml - „punkt odcięcia”). W badaniach z Cincinnati (GH Insensitivity Syndrome Collaborative Group), sygnowanych takimi nazwiskami jak Chernausek i Underwood, do TGI wyselekcjonowano dzieci na podstawie badań GH, IGF-1 i obrazu klinicznego. Rozpoznano PIGF-1D i zakwalifikowano do leczenia rekombinowanym IGF-1 (rIGF-1) 76 dzieci na podstawie punktu odcięcia 50 ng/ml, zgodnie z wartościami normatywnymi w tym laboratorium [11]. Te dwie prace pozwalają na porównanie wyników dwóch laboratoriów o wieloletnim doświadczeniu w oznaczeniach IGF-1. Wyniki oznaczeń w wymienionych grupach dzieci zostały potwierdzone wieloletnią obserwacją i wynikami leczenia, a jednak różnią się na tyle, że przyjęcie jednakowych kryteriów rozpoznania dla obu tych ośrodków jest niemożliwe. Innym przykładem prawdopodobnie wiarygodnego laboratorium oznaczającego IGF-1 jest laboratorium uniwersytetu w Stambule. Tam wartością odcięcia w rozpoznaniu klasycznego PIGF-1D jest wzrost wartości IGF-1 poniżej 115 ng/ml [12].
W badaniach klinicznych, których celem było ustalenie kryteriów rozpoznania i leczenia PIGF-1D, zasadą jest wykonywanie oznaczeń IGF-1 w jednym laboratorium specjalizującym się w oznaczeniach IGF-1 i posługującym się własnymi wartościami referencyjnymi dla płci i wieku. Jak dotychczas jest to jedyne, powszechnie przyjmowane rozwiązanie celem pokonania trudności wynikających z małej powtarzalności oznaczeń IGF-1 pomiędzy różnymi laboratoriami. Niestety, nie przewiduje takiego rozwiązania Departament Gospodarki Lekami Narodowego Funduszu Zdrowia w programie terapeutycznym pt. Leczenie niskorosłych dzieci z ciężkim pierwotnym niedoborem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 rekombinowanym, ludzkim insulinopodobnym czynnikiem wzrostu 1 (patrz WWW.nfz.gov.pl). Przewiduje się oznaczanie IGF-1 we wszystkich jednostkach uprawnionych do diagnozowania i leczenia zaburzeń osi GH-IGF-1, tzn. w kilkunastu laboratoriach, z przyjęciem wartości normatywnych i punktu odcięcia uzyskanych w laboratorium w Tybindze (Niemcy) w ramach badań działającego w Europie zespołu ds. leczenia PIGF-1D rekombinowanym IGF-1 [1]. Skutki tak prowadzonej selekcji pacjentów do leczenia daje się łatwo przewidzieć.
Należy dodać, że zasada „jednego laboratorium” nie jest wystarczająca, dopóki laboratorium nie uzyska wysokiej powtarzalności wyników i własnych wartości normatywnych w wąskich przedziałach wieku dla obu płci w okresie prepubertalnym oraz dla poszczególnych stadiów rozwoju w okresie pubertalnym z uwzględnieniem takich czynników, jak centyl czy SDS masy ciała [7, 13] i SDS wysokość ciała badanych [7]. Uzyskiwanie niediagnostycznych wyników w oparciu o badania wykonane przez laboratorium niedostatecznie przygotowane ilustruje praca pochodząca z Sao Paulo, gdzie krytyczni klinicyści powtórzyli TGI u tych samych pacjentów po paru miesiącach [9]. Aż w 41% diagnoza ustalona na podstawie punktu odcięcia 15 ng/ml nie została potwierdzona w drugim teście. Praca sugeruje, że TGI był mało wartościowy w ustaleniu diagnozy PIGF-1D.
W odpowiedzi na tę publikację autorzy z uniwersytetu w Portland (USA), ośrodka zajmującego się od lat problematyką diagnozy PIGF-1D, wykazali powtarzalność wyników TGI z użyciem dwu różnych protokołów wykonanych u tych samych 198 pacjentów z rozpoznaniem klinicznym SNP, ISS i GHIS. Satysfakcjonującą powtarzalność uzyskano we wszystkich grupach pacjentów [14].
W obecnej sytuacji, kiedy w Polsce rozpoczęto leczenie dzieci z PIGF-1D bez odpowiedniej bazy laboratoryjnej, rozwiązaniem jest oparcie diagnozy na obrazie klinicznym, a w wątpliwych przypadkach po przeprowadzeniu 6-miesięcznej próby leczenia GH. Spodziewana dla SNP odpowiedź wzrostowa (patrz liczna literatura dotycząca odpowiedzi wzrostowej na leczenie GH u pacjentów z SNP) i odpowiedni wzrost stężenia IGF-1 nie potwierdzałby wstępnego rozpoznania PIGF-1D. Takie postępowanie byłoby szczególnie ważne u dzieci młodszych w wieku 2-5 lat, ponieważ w tej grupie wiekowej występuje więcej powikłań terapii rIGF-1. U dzieci młodszych częściej też otrzymuje się fałszywie dodatnie wyniki w rozpoznawaniu PIGF-1D [15].
Zastosowania kliniczne testu generacji IGF-1, protokoły i interpretacja testu TGI jest testem mającym odpowiedzieć na pytanie, jaka jest wrażliwość badanego na GH. Jednakże ma różne zastosowania kliniczne. Najważniejsze i najczęstsze służy rozpoznawaniu PIGF-1D. Test stosowano także celem predykcji odpowiedzi wzrostowej na GH [16, 17], celem diagnozy neurosekrecyjnego zaburzenia wydzielania GH [18], wykrywania częściowej niewrażliwości na GH u dzieci klasyfikowanych jako ISS [19], w otyłości i chorobie Cushinga [20], w menopauzie [21], w procesie starzenia się [22] i w badaniu wpływu składu ciała, leptyny hormonów płciowych w okresie dojrzewania [12, 23].
W zależności od celu badawczego lub diagnostycznego stosowano różne protokoły przeprowadzania TGI. W ośrodkach zajmujących się diagnozowaniem i leczeniem niedoboru PIGF-1D badano protokoły wykonania TGI najbardziej przydatne do różnicowania pomiędzy niedoborem wzrostu niezależnym od zaburzeń hormonalnych (ISS), somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) a IGF-1D. Szukano odpowiedzi na pytania: 1) jaką dawkę GH stosować?, 2) przez ile dni należy podawać hormon wzrostu?, 3) jakie białka czynne zależne od GH oznaczać (IGF-1, IGFBP-3, ALS)?, 4) jak wyrażać różnice pomiędzy wartością podstawową a stymulowaną (w jednostkach wagowych, molarnych, w odchyleniach standardowych, w odsetkach wzrostu w stosunku do wartości podstawowej)?
W każdym stosowanym protokole szukano interpretacji wyników, pozwalających uzyskać wysoką czułość i specyficzność testu celem prawidłowego zakwalifikowania dzieci podejrzanych o IGF-1D do leczenia rekombinowanym IGF-1. Ghigo E i wsp. [24] badali u zdrowych ochotników zakres wzrostu IGF-1 w ciągu czterech dni podawania GH w różnych dawkach w porównaniu z placebo. Autorzy stwierdzili, że dzienna dawka GH 0,001 i 0,0025 mg/kg masy ciała jest dawką podprogową niepowodującą zwiększenie stężenia IGF-1 w porównaniu z placebo. Znamienną różnicę wzrostu IGF-1 w stosunku do placebo stwierdzono po zastosowaniu dawki GH 0,005 mg/kg masy ciała. Odpowiedź zwiększała się po zwiększeniu dawki do 0,010 i 0,020 mg/kg masy ciała. Ustalono w ten sposób minimalną skuteczną dawkę, natomiast dawka maksymalna, po której nie następuje dalszy wzrost stężenia IGF-1, nie została w tej pracy określona.
W pracy Buckway i wsp. [25] zastosowano dawkę GH o 25% większą niż najwyższa stosowana przez Ghigo oraz dwukrotnie większą: 0,025 oraz 0,05 mg/kg. Autorzy nie stwierdzili różnicy w odpowiedzi IGF-1 zależnie od stosowanych dawek, badając zarówno osobników zdrowych, jak i z ISS, z SNP i z GHI. Wyniki tej pracy wskazują więc na to, że dalsze zwiększanie dawki w stosunku do maksymalnej stosowanej przez Ghigo i wsp. nie wpływa na wzrost stężenia IGF-1. Buckway i wsp. badali również wpływ liczby dni podawania GH na wzrost IGF-1 w TGI [25], stwierdzając, że zwiększenie liczby dni podawania GH z czterech do siedmiu dni tylko nieznacznie zwiększa odpowiedź IGF-1.
Początkowo w TGI badano tylko IGF-I, potem wprowadzono równoległe oznaczanie IGFBP-3, a ostatnio też ALS. Co do użyteczności oznaczania dodatkowo IGFB-3 nie ma pełnej zgodności [15, 26], jednakże jeśli celem wykonania testu jest rozpoznanie klasycznej postaci PIGF-1D (całkowity, pełny pierwotny niedobór IGF-1) wystarczające jest oznaczanie wyłącznie IGF-1 [2].
Sposób wyrażania wartości IGF-1 jest ważny w interpretacji TGI. W celu rozpoznawania całkowitego niedoboru IGF-1 najbardziej przydatne jest wyrażenie różnicy stężenia podstawowego i stymulowanego w wartościach bezwzględnych (np. ng/ml czy nmol/L), a przy badaniu pacjentów z podejrzeniem częściowego pierwotnego niedoboru IGF-1 lepsze jest wyrażenie różnicy w odsetku wzrostu stężenia IGF-1.
W wyborze sposobu wyrażenia wzrostu IGF w TGI należy wziąć pod uwagę, że tylko absolutne zwiększenie w ng/ml (lub nmol/L) wskazuje na liczbę cząsteczek krążącego IGF-1, które mogą działać na receptor. Ocena procentu wzrostu może prowadzić do błędnych wniosków, jeśli się nie uwzględni wielkości wartości podstawowej. Charakterystyczna dodatnia korelacja wzrostu IGF-1 w teście TGI z wiekiem u dzieci w okresie prepubertalnym [27] i z BMI występuje tylko, jeżeli jest on wyrażony w wartościach bezwzględnych, a nie w odsetkach.
Tak więc w interpretacji wyników (szczególnie u pacjentów z częściowym niedoborem) należy wziąć pod uwagę, że odpowiedź jest dodatnio skorelowana z BMI i odsetkiem masy tłuszczowej ciała jak również z wiekiem i stopniem dojrzałości płciowej dziecka, co jest przyczyną konieczności uzyskania wartości normatywnych w klasach wieku i zależnie od stopnia zaawansowania dojrzewania.
Interesująca pracę przedstawili Petcovic i wsp. [28]. Stwierdzili, że zmutowana cząsteczka GH (R77C) nie tylko jest przyczyną niskorosłości i obniżonego IGF-1, ale też obniżonej odpowiedzi w TGI.
 Ocena znaczenia klinicznego TGI wymaga uwzględnienia, że istnieje frakcja wytwarzanego i wydzielanego IGF-1 niezależnego od GH, jak również to, że IGF-1 w surowicy nie odzwierciedla IGF-1 wytwarzanego w tkankach [7].

Podsumowanie

W celach rozpoznania klasycznego (całkowitego, kompletnego) pierwotnego niedoboru IGF-1 przedstawione powyżej badania przemawiają więc za tym, aby stosować test standardowy, opisany przez Bluma [1], Savage [2], Cotterilla [10] i stosowany przez większość autorów cytowanych w pracy.
Sposób przeprowadzenia:
•    Dzień pierwszy, drugi, trzeci i czwarty - pobranie krwi na oznaczenie IGF-1 godz. 9.00, na czczo. Podskórne podanie preparatu hormonu wzrostu o godz. 18.00, w dawce 0,033 mg/kg masy ciała (0,1 jedn.).
•    Dzień piąty - pobranie krwi na oznaczenie IGF-1 godz. 9.00, na czczo.
•    Oznaczenie wszystkich próbek na IGF-1 w jednej serii.

Interpretacja:
•    Maksymalny przyrost stężenia IGF-I ≤ 15 ng/ml po podawaniu hormonu wzrostu przemawia za całkowitym pierwotnym niedoborem IGF-I.
•    Przyrost stężenia IGF-I >15 i <160 ng/ml przemawia za częściowym pierwotnym niedoborem IGF-I.
•    Przyrost stężenia >160 ng/ml wyklucza pierwotny niedobór IGF-I.

Sposób przeprowadzenia testu jest przedstawiony na ryc. 1.

Ocena odpowiedzi wzrostowej w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) w zależności od wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych

1Ewelina Witkowska-Sędek, 1Anna M. Kucharska, 1Beata Pyrżak, 1Anna Majcher 1Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Adres do korespondencji: Ewelina Witkowska-Sędek, Klinika Pediatrii i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Marszałkowska 24, 00-576 Warszawa, e-mail: [e-mail] Słowa kluczowe: niedobór hormonu wzrostu, leczenie, predykcja, dzieci

Wstęp. Efekt leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki jest zmienny osobniczo. Dostępne metody predykcji nie pozwalają dokładnie przewidzieć indywidualnej odpowiedzi wzrostowej u wszystkich leczonych pacjentów. Cel pracy to ocena odpowiedzi wzrostowej u dzieci z SNP w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu w zależności od wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych. Materiał. 53 dzieci (17 dziewcząt i 36 chłopców) w wieku od 5,08 lat do 16,0 lat (średnia 11,79 lat) zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu według obowiązujących kryteriów. Metody. Dane dostępne z wywiadu (masa ciała urodzeniowa, długość ciała urodzeniowa, średni wzrost rodziców), maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych, pomiary antropometryczne, ocena wieku kostnego, oznaczenia biochemiczne - IGF-I, ALP, b-ALP, ICTP. Wyniki. Parametrami istotnie różnicującymi grupę dobrze odpowiadającą na leczenie (DO, szybkość w pierwszym roku leczenia SDS > 1) i grupę słabo odpowiadającą na leczenie (SO, szybkość wzrastania w pierwszym roku leczenia SDS ≤ 1) były różnica pomiędzy niedoborem wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia (SDS) i w roku poprzedzającym leczenie (SDS) oraz stopień opóźnienia wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia. Na podstawie funkcji dyskryminacji liniowej już w momencie rozpoczęcia leczenia można wytypować pacjentów DO i SO. Parametry biochemiczne nie różniły się istotnie statystycznie w grupach DO i SO. Wnioski. Opóźnienie wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu i narastanie niedoboru wysokości ciała przed leczeniem są najlepszymi parametrami zapowiadającymi dobrą odpowiedź na leczenie u dzieci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu przed okresem dojrzewania

Wstęp

Odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki jest zmienna osobniczo. Dostępność metody dokładnej predykcji indywidualnej odpowiedzi wzrostowej u każdego leczonego pacjenta jest bardzo cennym narzędziem, pozwalającym na optymalizację prowadzonego leczenia i osiągnięcie jak najlepszych efektów terapeutycznych przy mniejszych kosztach leczenia. Na podstawie analizy statystycznej dużych grup pacjentów leczonych hormonem wzrostu sformułowano modele matematyczne, pozwalające z dość dużym prawdopodobieństwem prognozować indywidualną odpowiedź wzrostową u pacjentów jeszcze przed rozpoczęciem leczenia lub w pierwszych miesiącach podawania hormonu wzrostu [1-5]. Większość tych modeli dotyczy dzieci w okresie przedpokwitaniowym z idiopatyczną somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP) i opiera się na analizie danych auksologicznych i biochemicznych dostępnych przed rozpoczęciem leczenia. Wśród parametrów warunkujących odpowiedź wzrostową na leczenie autorzy brali najczęściej pod uwagę stopień niedoboru wysokości ciała, opóźnienie wieku kostnego, maksymalny poziom hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych, a wśród biochemicznych zmiennych: poziom IGF-I [6] oraz markery obrotu kostnego, jak fosfataza alkaliczna i jej frakcja kostna [7] lub bardziej specyficzne, jak propeptydy prokolagenu typu I i III czy osteokalcynę [8-11].

Cel pracy

Za cel postawiono sobie ocenę odpowiedzi wzrostowej u dzieci z SNP w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu w zależności od wybranych parametrów auksologicznych i biochemicznych.

Materiał i meody

Badaną grupę stanowiło 53 dzieci z SNP zakwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu według obowiązujących kryteriów (programy terapeutyczne MZiOS). W badanej grupie było 17 dziewcząt i 36 chłopców w wieku od 5,08 lat do 16,0 lat (średnia 11,79 ± 2,93, mediana 12,58 lat). Wszystkie dzieci były przed okresem dojrzewania płciowego.
U wszystkich pacjentów stwierdzono częściowy niedobór hormonu wzrostu, a maksymalny wyrzut hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych wahał się od 5,0 do 9,6 ng/ml. Praca miała charakter prospektywny i obejmowała rok poprzedzający rozpoczęcie leczenia i pierwszy rok leczenia hormonem wzrostu.
Na podstawie danych z piśmiennictwa wybrano 14 parametrów antropometrycznych i biochemicznych uznanych za istotne w prognozowaniu efektów leczenia hormonem wzrostu (tab. 1). Urodzeniową masę ciała przedstawiono w SDS w oparciu o dane Słomko [12], a długość ciała podano w centymetrach. Dla każdego pacjenta wyliczono średni wzrost rodziców wg wzoru: (wysokość ciała ojca [SDS] - wysokość ciała matki [SDS]) / 1,6.

Maksymalne wydzielanie hormonu wzrostu oceniano w dwóch testach stymulacyjnych. Średnia wartość maksymalnego wydzielania hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych wynosiła 6,87 ng/ml (mediana 6,2). Pomiary antropometryczne wykonano z uwzględnieniem obowiązujących standardów. Wysokość ciała mierzono za pomocą stadiometru typu Harpenden z dokładnością do 0,1 cm, podając średnią arytmetyczną z trzech pomiarów. Masę ciała mierzono przy pomocy wagi lekarskiej z dokładnością do 0,1 kg. Wyniki odnoszono do siatek centylowych opracowanych przez Instytut Matki i Dziecka z 2001 roku [13]. Standaryzację pomiarów somatycznych wykonano według średnich arytmetycznych i odchyleń standardowych populacji warszawskiej, uzyskując dane znormalizowane. Szybkość wzrastania przed rozpoczęciem leczenia została wyliczona na podstawie pomiarów wykonanych co najmniej w odstępie sześciu miesięcy przed rozpoczęciem leczenia. Na podstawie pomiarów wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia i po roku leczenia obliczono szybkość wzrastania w pierwszym roku leczenia. Wiek kostny w momencie rozpoczęcia leczenia oceniano na podstawie rentgenogramu nadgarstka i ręki niedominującej według atlasu Greulich & Pyle [14].
W dniu rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu oznaczano we krwi stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu typu I (IGF-I), fosfatazy
alkalicznej (ALP), frakcji kostnej fosfatazy alkalicznej (b-ALP) i C-końcowego telopeptydu kolagenu typu I (ICTP). Stężenia IGF-I i ICTP oznaczano metodą radioimmunologiczną, a stężenia ALP i b-ALP metodą suchej chemii na aparacie Vitros.
Otrzymane wyniki analizowano statystycznie z zastosowaniem testu t-Studenta, testu Chi-kwadrat oraz metody wieloczynnikowej analizy dyskryminacji liniowej.

Wyniki

Na podstawie tempa wzrastania w pierwszym roku leczenia z badanej grupy wyodrębniono dwie podgrupy: dobrze odpowiadającą (DO) i słabo odpowiadającą (SO) na leczenie. Kryterium określającym dobrą odpowiedź na leczenie było zwiększenie szybkości wzrastania > 1 SDS dla wieku. W podgrupie DO było 42 dzieci, a w podgrupie SO - 11 dzieci. Pacjenci DO mieli istotnie większy niedobór wysokości ciała [SDS] w roku poprzedzającym leczenie i w momencie rozpoczęcia leczenia. Przyrost wysokości ciała już w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia [cm] był istotnie większy w podgrupie DO (tab. 2, tab. 3).

Przy użyciu testu Chi-kwadrat i t-Studenta wyłoniono dwa parametry istotnie statystycznie różnicujące podgrupę DO i SO [test Chi-kwadrat = 9,99 (df = 2) p < 0,01]. Były to różnica pomiędzy niedoborem wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia i 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia [SDS] oraz stopień opóźnienia wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia [lata] (tab. 4).

Parametry biochemiczne: poziom ALP, b-ALP, ICTP oraz stężenie IGF-1 oznaczone przed rozpoczęciem leczenia nie wykazywały różnic u pacjentów DO i SO. W badanej grupie odpowiedź na leczenie hormonem wzrostu była lepsza u pacjentów, u których niedobór wysokości ciała pogłębił się w ciągu roku poprzedzającego rozpoczęcie leczenia i opóźnienie wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia było większe.
Według tych parametrów wyznaczono funkcję dyskryminacji liniowej (FDL), na podstawie której można było wytypować pacjentów DO i SO przed leczeniem: FDL = 1,64 - 0,86 x (NWstart [SDS] - NW-12[SDS])+ 0,55 x OWK [lat]
gdzie:
FDL - Funkcja dyskryminacji liniowej,
NWstart - niedobór wysokości ciała w momencie rozpoczęcia leczenia,
NW-12 - niedobór wysokości ciała 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia,
OWK - opóźnienie wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia.

Przy ujemnej wartości funkcji dyskryminacji liniowej pacjenta należy zaliczyć do podgrupy SO, a przy wartości dodatniej do podgrupy DO. Wartości funkcji dyskryminacji liniowej zostały użyte do wyznaczenia tablicy klasyfikacyjnej służącej do sprawdzenia zgodności klasyfikacji według rzeczywistych pomiarów szybkości wzrastania w pierwszym roku leczenia i według funkcji dyskryminacji liniowej. Czułość metody wynosiła 43,8%, specyficzność 96%, PPV (positive predictive value) równało się 87,5% i NPV (negative predictive value) 83,3% (tab. 5).

Dyskusja
Według danych opartych na analizie dużych grup pacjentów z SNP leczonych hormonem wzrostu szybkość wzrastania jest największa w pierwszym roku leczenia. Jest to okres nadrabiania niedoboru wysokości (ang. catch-up growth) i decyduje on o ostatecznym efekcie leczenia. Najlepszy efekt leczenia jest obserwowany u pacjentów z ciężkim niedoborem hormonu wzrostu [15, 16]. Natomiast u pacjentów z częściowym niedoborem hormonu wzrostu odpowiedź na leczenie jest bardzo zmienna. W naszej grupie badanej wszystkie dzieci to pacjenci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu. Do badania zakwalifikowano wyłącznie pacjentów przed okresem dojrzewania, aby wyeliminować nakładanie się skoku wzrostowego na efekt leczenia hormonem wzrostu. W pracy poszukiwaliśmy zależności pomiędzy odpowiedzią wzrostową uzyskaną w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu a wybranymi na podstawie danych z literatury parametrami
auksologicznymi i biochemicznymi dostępnymi w momencie rozpoczęcia leczenia. Miało to na celu znalezienie najlepszych wskaźników, które pozwoliłyby przewidzieć odpowiedź na leczenie.
Najbardziej wartościowym materiałem do tworzenia matematycznych modeli predykcji odpowiedzi na leczenie hormonem wzrostu są wieloośrodkowe lub ogólnoświatowe bazy danych. Na podstawie takich danych Ranke opublikował w roku 1993 wzór do obliczania przewidywanej szybkości wzrastania u pacjentów z SNP w pierwszym roku leczenia hormonem wzrostu [2]. Według tego modelu matematycznego o efekcie leczenia decydowały: wiek metrykalny przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu, dawka leku i częstość iniekcji na tydzień, a także różnica pomiędzy wzrostem docelowym a wysokością ciała przed rozpoczęciem leczenia, urodzeniowa masa ciała i stosunek rzeczywistej masy ciała do należnej masy ciała przed rozpoczęciem leczenia (ang. weight-for-height index - WHI) Czynnikiem o największej wartości prognostycznej była różnica pomiędzy wzrostem docelowym [SDS] a wysokością ciała [SDS] przed rozpoczęciem leczenia [2].
W roku 1999 Ranke zaproponował kolejny model matematyczny predykcji efektu leczenia hormonem wzrostu na podstawie analizy prawie 600 dzieci w wieku przedpokwitaniowym z idiopatycznym niedoborem hormonu wzrostu [3]. Wzór ten uwzględniał sześć najistotniejszych parametrów: wiek metrykalny przed rozpoczęciem leczenia hormonem wzrostu, dawkę hormonu wzrostu, różnicę pomiędzy wysokością ciała przed rozpoczęciem leczenia [SDS] a średnim wzrostem rodziców [SDS], masę ciała urodzeniową [SDS] i masę ciała przy rozpoczęciu leczenia [SDS], a także wartość maksymalnego wyrzutu hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych [GH max]. Z wymienionych parametrów właśnie log GH max miał decydujący wpływ na efekt leczenia hormonem wzrostu, a więc pacjenci z cięższym niedoborem hormonu wzrostu zdecydowanie lepiej odpowiadali na leczenie [3]. Potwierdzili to także inni autorzy[15, 16].
Podobną analizę opublikowali Südfeld i wsp. [5]. Wśród czynników wpływających na efekt leczenia hormonem wzrostu brali pod uwagę: czas trwania ciąży, masę ciała urodzeniową [SDS], wiek metrykalny i wysokość ciała [SDS] przy rozpoczęciu leczenia, stosunek rzeczywistej masy ciała do należnej masy ciała przed rozpoczęciem leczenia [%] (ang. weight-for-height index - WHI), wzrost docelowy [SDS], różnicę pomiędzy wzrostem docelowym [SDS] a wysokością ciała [SDS] przy rozpoczęciu leczenia i dawkę hormonu wzrostu w pierwszym roku leczenia. Parametrem o największym znaczeniu prognostycznym w ich badaniu okazała się różnica pomiędzy wzrostem docelowym [SDS] a wysokością ciała [SDS] przy rozpoczęciu leczenia. Z kolei Schönau i wsp. w podobnej analizie stwierdzili, że najistotniejszym czynnikiem prognozującym dobrą odpowiedź na leczenie jest stopień opóźnienia wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia, natomiast wartość maksymalnego wydzielania hormonu wzrostu w testach stymulacyjnych (GH max), a także parametry obrotu kostnego, jak stężenie ALP i b-ALP, były mniej istotne [4].
Uzyskane przez nas wyniki były zgodne z obserwacjami grupy Schönau. W naszym badaniu markery obrotu kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia nie różniły się w grupie dobrze i słabo odpowiadającej na leczenie i nie pozwalały na wytypowanie pacjentów z lepszym efektem wzrostowym. Natomiast były one dobrym narzędziem do wczesnej oceny odpowiedzi wzrostowej w trakcie leczenia [7-11, 17, 18], co zgodnie z obserwacjami innych autorów opisaliśmy w naszej wcześniejszej pracy [19]. W badanej przez nas grupie efekt wzrostowy w pierwszym roku leczenia był tym lepszy, im większe było opóźnienie wieku kostnego przed rozpoczęciem leczenia i im bardziej niedobór wysokości ciała pogłębił się w ciągu roku poprzedzającego leczenie. Nasze wyniki sugerują, że metodą dyskryminacji liniowej można z dużym prawdopodobieństwem już w momencie rozpoczęcia leczenia przewidzieć indywidualną odpowiedź wzrostową u pacjentów przed okresem dojrzewania. Niestety wysoka specyficzność (96%) i niska czułość metody (43%) powodują, że o ile można wytypować z dużym prawdopodobieństwem pacjentów dobrze odpowiadających na leczenie, to wytypowanie pacjentów, którzy odpowiedzą słabo, może być obciążone większym błędem.

Wnioski
Opóźnienie wieku kostnego w momencie rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu i narastanie niedoboru wysokości ciała przed leczeniem są najlepszymi parametrami zapowiadającymi dobrą odpowiedź na leczenie u dzieci z częściowym niedoborem hormonu wzrostu przed okresem dojrzewania.

Cukrzyca noworodkowa

1Anna Noczyńska 1Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego, UM, Wrocław
Adres do korespondencji: Słowa kluczowe:

Nazwą tą określa się cukrzycę, która ujawnia się w pierwszych 3 miesiącach życia dziecka. Najczęstszą przyczyną choroby jest genetycznie uwarunkowany defekt komórki β. Cukrzyca noworodkowa często przemija przed ukończeniem 6 miesiąca życia dziecka, natomiast jej utrzymywanie się (PNDM - permanent neonatal diabetes mellitus) w ok. 50% spowodowane jest mutacją w genie KCJN11 kodującym wrażliwą na ATP podjednostkę Kir 6.2 kanału potasowego. Cechą charakterystyczną choroby są: niska masa urodzeniowa, początek zachorowania < 3 mies. życia (średnio 7 tydzień), znaczna hiperglikemia z kwasicą, duże zapotrzebowanie na insulinę (średnio 0,8 U/kg (0,3-1,3/kg)) oraz brak autoprzeciwciał. Obecnie znanych jest > 30 mutacji tego genu prowadzących do PNDM, a najczęstsze to mutacje V59M i R201H. Rodzaj występującej mutacji warunkuje mechanizm upośledzonej wrażliwości kanału na ATP, a co za tym idzie - fenotypowy obraz choroby i wrażliwość na leczenie SU. U dzieci, u których stwierdza się mutację w podjednostce Kir 6.2 kanału potasowego, spotyka się różne anomalie pozatrzustkowe, z których najczęściej wymienia się: zaburzenia dysmorficzne, opóźnienie rozwoju umysłowego, padaczkę, osłabienie mięśniowe. Ekspresja Kir 6.2 poza komórkami β występuje także w mięśniu sercowym, mięśniach szkieletowych oraz w tkance nerwowej. Lekiem z wyboru jest terapia pochodnymi sulfonylomocznika (SU), których mechanizm działania polega na interakcji z podjednostką SUR1 kanału potasowego komórki β, pozostającą w fizycznej i funkcjonalnej łączności z Kir 6.2. SU zwiększają wydzielanie insuliny poprzez zamknięcie i czynnościowe zahamowanie kanałów potasowych komórek β. U dzieci, u których stwierdza się zaburzenia neurologiczne, zalecana jest terapia glibenklamidem, wiążącym się z podjednostką SUR1 kanału potasowego w mózgu i nerwach obwodowych oraz SUR2A w mięśniach szkieletowych. Prezentujemy dwie pacjentki (17 i 24 lata) z PNDM spowodowaną mutacją w genie KCJN11, którą rozpoznano w 2006 r. U dziewczynek cukrzycę rozpoznano w 2 dobie oraz 3 mies. życia. Przed rozpoznaniem PNDM dzieci były leczone insulinami HM w dawce wielokrotnej, od 2006 r. do chwili obecnej Glibenklamidem w 3 dawkach/dobę. U dziewczynek stwierdzono opóźnienie rozwoju psychoruchowego w stopniu znacznym - IQ < 50. Pacjentka 17-letnia nie mówi, leczona jest z powodu EPI oraz napadów agresji. HbA1c przed rozpoznaniem PNDM od 7,99% do 12,11%, obecnie 5,7-5,8%. Po 3 miesiącach terapii SU poziom peptydu C w 6' testu po glukagonie = 12,3 i 5,01 ng/ml. Według matek w trakcie leczenia SU zmniejszyło się łaknienie. Nie obserwowano poprawy stanu neurologicznego.

Cukrzyca u dzieci i młodzieży

1Wojciech Młynarski 1Klinika Pediatrii, Onkologii, Hematologii i Diabetologii, I Katedry Pediatrii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi
Zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia cukrzyca diagnozowana u dzieci to przede wszystkim cukrzyca typu 1 z autoimmunologicznymi markerami destrukcji komórek beta wysp trzustkowych (80-85%). Rzadziej rozpoznaje się idiopatyczną cukrzycę typu 1 (< 5%), cukrzycę typu 2 (około 5%) oraz inne określone typy cukrzycy (typ 3 - < 5%). Tę ostatnią grupę stanowią przede wszystkim pacjenci z cukrzycą uwarunkowaną defektem pojedynczego genu (cukrzyca monogenowa). Z danych epidemiologicznych wiadomo, że obserwuje się globalny wzrost częstości zachorowania na cukrzycę w wieku rozwojowym. W Polsce szacuje się, że choruje około 20 tys. dzieci i młodzieży. W ciągu 15 lat zaobserwowano trzykrotny wzrost zachorowań. Co więcej, ostatnie dane wykazują, że w Polsce obserwuje się ponad 9% wzrost zachorowalności na cukrzycę wśród populacji do 18 r.ż. liczony rok do roku, co stawia nasz kraj na pierwszym miejscu w Europie. Tak istotny wzrost liczby zachorowań w Polsce powoduje potrzebę rozwoju zarówno diagnostyki, jak i poprawy opieki diabetologicznej nad dzieckiem z cukrzycą. Wykorzystanie nowoczesnych metod diagnostycznych, uwzględniających badania genetyczne i immunologiczne, pozwala na ustalenie rozpoznania typu cukrzycy u dziecka, jak i rozpoczęcie optymalnego sposobu leczenia. Zastosowanie metod biologii molekularnej pozwoliło na zdefiniowanie nowych typów cukrzycy, takich jak cukrzyca noworodkowa (np.
defekty ATP-zależnego kanału potasowego) i cukrzyca typu MODY (np. defekty syntezy insuliny i funkcji glukokinazy). W większości będzie to zastosowanie intensywnej, funkcjonalnej insulinoterapii, ale też w blisko 10% przypadków można stosować skutecznie leczenie doustne lekami hipoglikemizującymi (pochodne sulfonylomocznika, metformina) lub leczenie dietą i zmianą sposobu życia.

W terapii dziecka z cukrzycą na największą uwagę zasługuje utrzymanie świadomości, że leczenie to jest postępowaniem kompleksowym, uwzględniającym na pierwszym miejscu edukację oraz insulinoterapię i opiekę psychologiczną. W ostatnich latach obserwuje się istotny rozwój technologiczny w insulinoterapii i monitorowaniu wyrównania metabolicznego cukrzycy. W terapii insuliną na czoło wysunęła się metoda ciągłego podskórnego wlewu insuliny (CSII) z zastosowaniem coraz to nowocześniejszych pomp insulinowych. W monitorowaniu wyrównania metabolicznego pojawiła się opcja ciągłego monitorowania stężenia glukozy (CGM). Postęp technologiczny w tym zakresie prawdopodobnie pozwoli w najbliższych latach na stworzenie układu zamkniętej pętli, który będzie mógł w pełni protezować niewydolne hormonalnie komórki beta wysp trzustkowych.
Te wszystkie nowoczesne narzędzia w rękach wykwalifikowanych zespołów diabetologicznych z pewnością pozwolą na poprawę wyników leczenia dzieci z cukrzycą oraz uchronią je przez występowaniem późnych powikłań choroby.

---