Wykłady z Biofarmacji nie powstałyby w tej formie gdyby nie pomocna druga ręka - Wiktoria - dzięki za zeszyt!

Powodzenia na zaliczeniu - Agnieszka

NIEPEŁNE WYKŁADY z Biofarmacji a.d.2012

16.02.2012

Prof. Edmund Sieradzki

WYKŁAD- 1

BIOFARMACJA-WPROWADZENIE

Wykład z drugiej ręki - możliwe błędy.

BIOFARMACJA- bada zależność między rodzajem i intensywnością efektu biologicznego u człowieka i zwierząt na następujące czynniki:

-rodzaj sub leczniczej (ester, sól, kompleks, itd.)

-stanem fiz. Wielkością cząstek (rozdrobnienie) powierzchnią

-obecnością lub nie sub pomocniczych

-rodzajem postaci leku zawierającej sub. leczniczą

-sposobem postępowania przy formowaniu postaci leku (często użycie innego rozpuszczalnika może wpływać na powstanie innej postaci krystalicznej)

Różna forma leku może wpływać na dostępność biologiczną.

BIOFARMACJA - nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną leku u ludzi i zwierząt oraz wykorzystaniu tych informacji do optymalizacji farmakologicznej lub leczniczej aktywności postaci leku w zast klinicznym. Samodzielna dyscyplina, charakter interdyscyplinarny-zagadnienia: anatomii, fizjologii, farmakologii, chemii fizycznej, tpl. W Polsce początek biofarmacji koniec lat 60. Prof. Krówczyński.

Równoważność biologiczna produktów leczniczych-produkty są równoważne biologicznie jeśli są równoważne farmaceutycznie, i ich dostępność biologiczna po podaniu tej samej dawki molowej, jest podobna w takim stopniu, że ich działanie zarówno w odniesieniu do skuteczności jak i bezpieczeństwa będzie zasadniczo podobne.

Równoważność farmaceutyczna produktów leczniczych- spełniają to kryterium, gdy zawierają identyczną ilość tej samej substancji leczniczej lub innej sub lecz w tych samych postaciach podania leczniczego o porównywalnych parametrach.

Dostepność biologiczna - oznacza szybkość i stopień wchłaniania sub leczniczej lub ugrupowania czynnego terapeutycznie z postaci produktu leczniczego do krążenia ogólnego lub innych płynów ciała np. płyn rdzeniowy, ciecz wodnista przedniej komory.

Parametry podstawowe dostępności:

-AUC

-C max

-t max

Dostępność biologiczna bezwzględna - stosunek dostępności biologicznej po podaniu pozanaczyniowym do dostępności biologicznej po podaniu dożylnym. Wyznaczona jest ułamkiem procentowym wartości AUC.

Dostępność biologiczna względna - stosunek dostępności biologicznej 2 leków podanych inna drogą niż dożylna. Wyrażana jest procentowym ułamkiem wartości AUC.

Klasyfikacja sub leczniczej wg BCS -ma istotne znaczenie w ocenie dostępności biolog. leku

1klasa= dobra rozpuszczalność + dobre wchłanianie

2klasa=mała rozp + dobre wchł

3klasa=dobra rozp + słabe wchł

4klasa=mała rozp + słabe wchł

Stosuje się taką dawkę, by była w oknie terapeutycznym. Okno terapeutyczne różnica miedzy MEC działań niepożądanych i pożądanych.

PROCESY LADME:

Losy leku w ustroju, szereg procesów fiz ichem, które decydują o zachowaniu sub lecz w organizmie. Większość sub wchłania się w przednim odcinku jelita cienkiego np. Ibuprofen - rozpuszczalność zależy od pH, źle w kwaśnym przechodzi do dalszych odcinków pp +godzina

Przenikanie sub przez błonę na drodzę:

-dyfuzji biernej

-dyfuzji ułatwionej (wspomaganej przez nośniki)

-transport czynny

-pinocytoza lub fagocytoza

Pełno jakiś dziwnych wzorów i wykresów jak na farmakokinetyce

CO WPŁYWA NA DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ:

1.CZYNNIKI BIOLOGICZNE:

Czynniki fizjologiczne tj.

-masa ciała

-płeć

-wiek

-uwarunkowania genetyczne

-różnice w metabolizmie

-motoryka pp

-aktywność fizyczna

-pozycja ciała ( stojące, leżące)

Czynniki patologiczne - związane ze stanem chorobowym ustroju-zmieniające się często warunki fizjologiczne

Czynniki środowiskowe tj.

-sposób odżywiania

-ilość i rodzaj przyjmowanych płynów

-równocześnie lub uprzednio przyjmowane leki

-pH moczu (zależy od czynników powyżej)

Czynniki związane ze sposobem podania leku

-dawka (szczególnie ważna)

-częstość podawania

-droga podania

-typ podawanej postaci leku

-technologia formowania postaci leku

Dostępność biologiczna jest najlepsza po przyjęciu leku na pusty żołądek, ale nie wszystkie leki można tak przyjmować bo działają np. drażniąco.

2.CZYNNIKI TECHNOLOGICZNE:

-właściwosci sub lecz rozpuszczalność (zdolność do przechodzenia do roztworu), wielkość cząsteczek, pKa, pH (tworzymy takie by cofnąć dysocjacje)

-wpływ sub pomocniczych (część krystaliczna, amorficzne włókna celulozy)

-rodzaj aparatury użytej w procesie wytwarzania (cząstki większe niż 50 mikrom. Mogą zaczopować naczynia włosowate, może w niektórych częściach organizmu wystąpić krążenie oboczne)

Równoważność farmaceutyczna→ Równoważność biologiczna→ Równoważność farmakologiczna→ Równoważność farmaceutyczna→Zmienność terapeutyczna

Technologia postaci leku:

-modelowanie postaci leku (przejście fazy płaskiej w cylindryczną?)

-stworzenie tzw programu terapeutycznego

-tworzenie terapii zamiennej ( podanie donaczyniowe najpierw, potem przejście na doustne, ale muszą być wyniki biodostępności, lepsze podanie doustne bo tańsze i przyjemniejsze dla pacjenta)

-tworzenie systemów terapeutycznych (uwolnienie sub leczniczej w czasie- stężenie w przedziale terapeutycznym).

23.02.2012

Dr Hanna Piasecka

WYKŁAD - 2

BIODOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA

Wykład z drugiej ręki - możliwe błędy.

Cel podania leku- by wywołać najlepszy efekt terapeutyczny. Mechanizmy transportu, by działać muszą być poprzedzone:

- rozpadem postaci leku

-uwolnieniem środka leczniczego

-rozpuszczeniem sub. leczniczej

Uwalnianie następuje z każdej postaci leku oprócz r-rów rzeczywistych i podania dożylnego. W wielu postaciach leku uwalnianie zachodzi różnie - inaczej w płynnych niż w stałych lekach. Szybkość pojawiania się leku w kompartymencie centralnym i jego ilość rzutuje na szybkość działania leku. Dostępność biologiczna mówi o tym jaki ułamek sub. jest w kompartymencie centralnym. Kompartment centralny - krew żylna i tętnicza.

Dostępność biologiczna bezwzględna - ilość sub. lecz podanej w określonej dawce np. p.o. i pojawienie się jej we krwi, w stosunku do podania takiej samej dawki drogą dożylną (dr dożylna=100%); jaki % sub. znalazł się w określonym czasie.

Dostępność biologiczna względna - ilość sub.,która pojawia się w kompartymencie centralnym po określonym czasie, po podaniu określonej dawki np. p.o., w stosunku do podania takiej samej dawki leku wzorcowego taką samą drogą. Dotyczy leków odtwarzalnych ( znamy dawkę, ale substancje pomocnicze są nieznane), odtwórczych, jeśli są dobre parametry to koreluje z lekiem wzorcowym.

Szybkość pojawienia się sub. lecz we krwi zależy od:

-postaci leku

-drogi podania

-procesów technologicznych

-rodzaju sub. leczniczej- jej właściwości

-sub. pomocniczych.

Szereg postaci leków od najszybciej uwalniających sub. lecz do najwolniej:

Pierwsze 3 dlatego najszybciej, bo uwalnianie nie musi zachodzić

-injekcje dożylne

-wlewy dożylne

-roztwory

-emulsje

-zawiesiny

-proszki

-tabletki

-drażetki

-leki o przedłużonym działaniu

-systemy terapeutyczne.

Regulujemy uwalnianie tworząc formy leku, o bardzo szybkim/przedłużonym uwalnianiu. Badania uwalniania sub. lecz z postaci leku prowadzone „in vitro” noszą nazwę badań dostępności farmaceutycznej. Mogą prowadzić do oznaczenia rozpuszczalności lub umożliwić porównanie z warunkami naturalnymi organizmu np. przechodzenie przez bariery imituje błony biologiczne.

Dostępność farmaceutyczna - mierzona w warunkach „in vitro” ilość sub. lecz uwalniana z postaci leku rozpuszczającej się w otaczającym płynie i szybkość z jaką ten proces zachodzi.

Cel badań:

- wstępna ocena postaci leku - pod względem odpowiedniego doboru środka leczniczego, odp. doboru sub. pomocniczych, wyboru metodyki postępowania w technologii postaci leku, opracowania technologicznego

-ocena porównania leku wzorcowego z postacią odtworzoną z lekiem wzorcowym

-uzyskanie cennego parametru porównawczego dla badań biologicznych potwierdzający prawidłowy wybór postaci i składu użytkowanego leku. Do badań biologicznych (drogie) dopuszcza się dobrze przebadane leki.

Dla właściwej oceny postaci leku konieczna jest korelacja badań biologicznych z bad. „in vitro”

Korelacja in-vitro-in vivo : porównanie dostępności biologicznej z farmaceutyczną

Farmakopea Amerykańska wyróżnia:

POZIOM A - występuje gdy udowodniono równocenność profilu uwalniania i stężenia leku we krwi w całym przedziale czasu badania, gdy udowodnione- badania in vitro mogą zastąpić In vivo przy zmianie technologii

POZIOM B - występuje gdy średni czas uwalniania porównywalny jest ze średnim czasem przebywania w organizmie. Nie można zrezygnować z badań In vivo.

POZIOM C - liniowa zależność parametrów In vivo-in vitro. Nie można zrezygnować z badań In vivo w przypadku zmiany technologii.

OCENA BADAŃ IN VITRO - oznacza się ilość uwolnionego leku badanego w jednostce czasu, a warunki muszą być zbliżone do organizmu ludzkiego:

-37 stopni

-stos. płynów imitujących płyny ustrojowe np. sztuczne soki jelitowe o odpowiednim pH (+bufor)

-zastosowanie ruchu płynów dializujących

-w badaniu uwalniania stosuje się błony selektywnie przepuszczalne o parametrach porów 23 angstremy(?), o odpowiedniej grubości

-zastosowanie odpowiedniej metodyki oznaczania sub. Czynnej

Prawo Ficka:

b- szybkość dyfuzji

K - stała szybkości dyfuzji

h - grubość błony

A - powierzchnie błony

t - czas kontaktu z błoną

MECHANIZM TRANSPORTU:

DYFUZJA BIERNA-zgodna z gradientem stężeń, z wykorzystaniem kinetyki cząstek, małe cząstki przechodzą łatwiej, niezdysocjonowane lepiej, dobrze rozpuszczalne w tłuszczach łatwiej.

TRANSPORT AKTYWNY (CZYNNY)-przewodzenie jonów lub cząstek za pomocą nośników zachodzi wbrew gradientowi stężeń, wymaga energii- zużycie inhibitorów ATP-owych.

TRANSPORT UŁATWIONY - podobny do aktywnego lecz nie odbywa się wbrew gradientowi stężeń, wymaga nośników

TRANSPORT PRZEZ PORY JONOWE - przechodzą związki silnie zdysocjowane, w całym zakresie pH, jony sub. leczniczej tworzy z jonem w błonie kompleks i jako obojętna cząsteczka przechodzi przez błonę.

TRANSPORT KONWEKCYJNY - cząsteczki rozpuszczone w wodzie, przechodzą przez pory w błonie o średnicy 0,7-1

PINOCYTOZA - cząsteczki nie muszą być w roztworze, cząstka ciała stałego lub kropelka tłuszczu jest wsysana przez błonę, oddawana po drugiej stronie np. Wit. ADEK

90% transport bierny, w nerkach transport ułatwiony, czynny; inne rzadziej.

Do badań najczęściej wykorzystuje się błony selektywnie przepuszczalne, bł. celuloidowe, celofanowe stosowane w dializie. Próbowano utworzyć struktury białkowo-tłuszczowe zastępując tłuszcze układami warstwowymi rozpuszczalników organicznych, nośnik sub. lecz, wodę, ale zwykle zakłócony stosunek i próby zarzucono, przerzucono się na błony stałe. Błony stałe też poch. zwierzęcego odpowiednio wypreparowane ( ale krytyka bo mogą być zróżnicowane).

Maści metody oparte na ekstrakcji. Można badać sub. bakteriobójcze - metoda płytkowa. Płytka zaszczepiona bakteriami, podaje się lek i oznacza pole zahamowania wzrostu szczepu wzorcowego.

Ilościowe oznaczenie:

M- ilość sub. uwolnionej po czasie t

V-objętość płynów w ml znajdujących się w aparacie

v-objętość płynów w ml pobranych jednorazowo do analizy

-ilość sub w próbie badanej

-ilość sub znaleziona w próbkach poprzednio badanych

Można wykreślić krzywą mówi ona o długości uwalniania. Wynik dobry-czas po którym uwolni się 50% sub. np. sub. dobrze rozpuszczalne w wodzie, proces zachodzi szybko, im bardziej skomplikowana postać leku tym dłużej.

DOSTĘPNOŚĆ ZALEŻY OD - PARAMETRY:

1.ROZPADU POSTACI LEKU

-zależy od postaci leku (tabl.,drażetki)

-od sub. pomocniczych ( sub. rozsadzające, rodzaj podłoża)

-od procesu technologicznego (rodzaj sita, tabletkarki)

2.ROZPUSZCZALNOŚCI SUB. LECZNICZEJ

-powierzchnia rozpuszczania (większa przez rozkruszenie - moździerz, młyny-mikronizacja, rozpuszczenie w rozpuszczalnikach org. I odparowanie, stałe rozproszenie)

-współczynnik podziału o/w (lipid/woda)

-postać krystalograficzna

-hydratacja, solwatacja

-odczyn środowiska (cofnięcie dysocjacji)

-wysolenia

-wytworzenie prekursorów leku (pro-drugs)

-buforowanie (zmiana pH ale w miejscu podania leku, nie wpływa na całość)

Czynniki wpływające na rozpuszczalność pośrednio wpływają na wchłanianie leków.

Stałe rozproszenie- stopienie sub. pomocniczej z sub. leczniczą i ochłodzenie, lub zmieszanie z nośnikami i …. Np. glikol poliksyetylenowy z gryzeofulwiną - wzrost rozpuszczalności o 80%.

Modyfikowanie współczynnika podziału - znacznie ułatwia przechodzenie przez błony - cofniecie dysocjacji np. ampicylina rozpuszczalna w 50%, zablokowanie grupy karboksylowej zwiększa rozpuszczalność do 80%, później wraca do swojej poprzedniej postaci.

Hydraty - mają przyłączoną wodę, gorzej się rozpuszczają

Solwaty- przyłaczona cząsteczka rozpuszczalnika organicznego - rozpuszczają się lepiej

Wysolenie-leki nieelektrolity w obecności elektrolitów mogą zmieniać swoją rozpuszczalność, elektrolity mogą odciągać wodę i pozostają związki bezwodne lepiej rozpuszczalne.

3.SUBSTANCJI POMOCNICZYCH

Dzielimy je na grupy:

-sub. ułatwiające przygotowanie postaci leku ( wypełniające, rozsadzające, wiążące, podłoża)

Wypełniające-tlenek cynku, węglany- sub .niezalegające, nieadsorbujące zastępuje się sub trawionymi w p. pokarmowym, łatwo rozpuszczalnymi - laktoza; zależy od postaci leku

Rozsadzające-powodują rozpad postaci leku, pęczniejące- poch. celulozy, skrobia, agar, wydzielające gazy - nadtlenki, węglany

Wiażące- kleiki, woda etanol, syropy, zwiększają lepkość, ułatwiają rozpad

Podłoża-hydro- liofilowe, emulgatory, jaka emulsja powstaje, inkorporowanie sub lecz; zawiesiny, roztwory, emulsje.

-sub ułatwiające uwalnianie ( zw. powierzchniowo czynne, zw buforowe)

Ułatwiają uwalnianie, otaczają sub. nie pozwalają się jej łączyć, za gruba warstwa-utrudnione uwalnianie, dobór ilości i jakości, bufory-znane środowisko ułatwia uwalnianie

-sub ułatwiające rozpuszczanie (tenzydy, solubilizatory)

Rozproszenie, emulgatory, sub. pienne

-sub ułatwiające wchłanianie (DMSO, mocznik, fosforany)

Wchłanianie, często w kościach, niszczą strukturę białkową kom, błony kom -ułatwione przechodzenie sub.

-sub. opóźniające uwalnianie (błonotwórcze, zwiększające lepkość, adsorbujące, kompleksujące, tworzące łożysko)

Leki o przedłużonym działaniu lub długotrwałym uwalnianiu, sub powierzchniowo czynne, micele opóźniające uwalnianie, im większa lepkość tym gorsze uwalnianie (ale w zawiesinach trzeba +sub zwiększających lepkość, by zwiększyć trwałość) celulozy poch.,PWP. Łożysko-żywice jonowymienne, w porach sub. pokonuje drogą (gąbka). Adsorbujące-adsorpcja sub czynnej opóźnione uwalnianie. Kompleksy- trudnorozpuszczalne połączenia.

4.PROCESU TECHNOLOGICZNEGO - otrzymywanie postaci leku o szybkim/spowolnionym uwalnianiu, wykorzystanie różnych technik i sub pomocniczych.

Przyśpieszenie procesu rozpuszczania i uwalniania leku:

-wytworzenie łatwo rozpuszczalnej soli lub pochodnej

-dobór odpowiedniej odmiany krystalograficznej

-rozdrobnienie sub lecz - mikronizacja

-dodatek solubilizatora

-wytworzenie „stałego rozproszenia”

-naniesienie cienkiej warstwy sub lecz na odpowiedni nośnik

-dodatek zw. Powierzchniowo czynnego w odpowiednim stężeniu

-dodatek sub zwiększających przepuszczalność błony

-buforowanie, zmiana pH - cofnięcie dysocjacji

-zwiększenie lepkości środowiska

Opóźnienie procesu rozpuszczania i uwalniania leku:

-zwiększenie lepkości nośnika, podłoża, zawisiny

-wykorzystanie trudno rozpuszczalnych sub lecz

-wykorzystanie sub grubokrystalicznych

-wykorzystanie odpowiedniej postaci krystalograficznej

-modyfikacja chem - estry, sole trudno rozpuszczalne

-wiązanie sub w jonitach, kompleksowanie

-zamknięcie sub lecz w otoczce (kapsułkowanie, powlekanie, inkorporowanie do sub pomocniczej.

Dostępność czopków - sub dobrze rozp w wodzie dobrze uwalniają się z podłoży tłuszczowych.

01.03.2012

08.03.2012

Dr Chałasińska

WYKŁAD -3 i 4

BIOFARMACJA PRZEZSKÓRNEGO PODANIA

15.03.2012

Jolanta Duda

„Instytut Biotechnologii i Antybiotyków”

WYKŁAD-5

DOBRA PRAKTYKA LABORATORYJNA - DPL

Wykład z drugiej ręki - możliwe błędy.

W Polsce 2003 rok - Rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie DPL. 1986r. Dyrektywa UE; 1999 r. implementacja zasad DPL do systemu prawnego UE; 2010r. Rozporządzenie Ministra Zdrowia w sprawie kryteriów, które powinny spełniać jednostki organizacyjne wykonujące badania sub. i prep. chem., oraz kontroli spełniania tych kryteriów.

DPL - zapewniający jakość system, wymaganych prawem bad. laboratoryjnych służących ocenie właściwości sub. i prep. chem. z zakresu bezpieczeństwa i zdrowia dla człowieka i środowiska.

Badania:

-produktów lecz. i materiałów med.

-produktów dla środowiska - pestycydy i biocydy

-produktów chem. dla przemysłu

-dodatków chem. dla przemysłu

-bad. farmakokinetyczne, równoważności

-bad. z zakresu bezpieczeństwa i zdrowia człowieka i środowiska dla celów rejestracyjnych (farmakokinetyka, równoważność - ochotnikom pobiera się materiał biolog. i sprawdza stęż. leku referencyjnego i badanego - to nie są bad. kliniczne)

Biuro do spraw sub. chem. → DPL (nie używamy skrótu GLP); GLP= GSP + GMP; dobra praktyka zarządzania i organizacji. GMP - planowania , organizowanie, zakres odpowiedzialności, szkolenia, jakość ;GSP - określenie celów bad. i parametrów; kontrola warunków

GMP - ZASADY DOBREJ PRAKTYKI LABORATORYJNEJ

Zasoby - personel, wyposażenie, organizacja jednostki badanej, pomieszczenie.

Reguły - wytyczne, procedury, plan badania; Dokumentacja danych naukowych, raport końcowy, archiwizacja, zapewnienie jakości - audyty, inspekcje, szkolenia;

-organizacja jednostki badawczej i jej personel

* Zarządzający Jednostką Badawczą - zapewnia ,że zasoby DPL są spełnione

*Kierownik badania - odpowiedzialny za kierowanie całością badania i sporządzenie sprawozdania

*Personel - zna wymagania DPL i przeprowadza badania

-program zapewnienia jakości

*udokumentowany program zapewnienia jakości, zgodność przeprowadzenia badań z DPL

*prowadzony przez osoby wyznaczone przez zarządzającego jednostką badawczą

*personel przechowuje kopie planów badań, procedur roboczych, weryfikacja zgodnie z zasadami DPL

*przeprowadzenie inspekcji, sprawozdanie końcowe

*oświadczenie o stopniu zgodności przeprowadzonego badania z zasadmi DPL

-pomieszczenia badawcze

Rozdzielenie wykonywania różnych czynności w celu zagwarantowania właściwego wykonania, pomieszczenia:

* dla systemów badanych

*na materiały badane i odniesienia

*archiwum

*magazynowanie i usuwanie odpadów

-systemy badawcze (procedury)

*materiał badany i odniesienia (przychód - identyfikacja, oznakowanie, pobranie próbek materiału badanego, przechowywanie)

- przyrządy pomiarowe, materiały, odczynniki

* przyrządy pomiarowe - odpowiednie rozmieszczenie, odpowiednia konserwacja, sprawozdania z czyszczenia

*system skomputeryzowany

*odpowiednia dokumentacja

-materiały badane i odniesienia

*zapis

*procedury pracy

*przechowywanie

-standardowe procedury robocze - plan badania

*opisany tytuł, cel badania, materiał badany i odniesienia,

*nazwa i adres zleceniodawcy,

* nazwisko i adres kierownika badania,

*daty : zatwierdzenia planu, rozpoczęcia i zakończenia badania

*metody badań z odniesieniem do wyższych,

*zapiski do archiwizacji , dokumentacja zmian i odstępstw od badania

- przeprowadzenie badań

*jednoznaczne oznakowanie badania

*badania zgodne z planem

*bezpośrednia rejestracja danych, podpisywanie i datowanie zapisków

*zmiany w danych źródłowych - czytelnie datowane i podpisane

*dane bezpośrednio wprowadzane do komputera - umożliwiające identyfikację

-sprawozdanie

*opisowy tytuł

*tożsamość materiału badanego / odniesienia

*charakterystyka materiału badanego / odniesienia

*nazwisko i adres zleceniodawcy / kierownika badania

*daty

*opis materiałów, metody

*wyniki badań, dokumentacja

*spełnienie DPL

-archiwizacja

Dokumentacja : plan badania, dane źródłowe, sprawozdanie końcowe, raporty inspekcji , plany działania jednostki, zapisy dotyczące kwalifikacji, szkoleń i doświadczenia personelu oraz wykaz ich obowiązków, zapisy dotyczące kalibracji i konserwacji, kopie procedur roboczych.

Rola monitora w ocenie laboratorium:

- zapewnienie jakości programu

-transport próbek

-ocena tożsamości materiału

-warunki przechowywania próbek

-kwalifikacje personelu

-plan badania

-standardowe procedury robocze

Stosowanie DPL:

- względy etyczne - ochrona przed oszustwem

- względy ekonomiczne - unikanie straty pieniędzy i czasu

- względy naukowe - jakość danych

- względy urzędów aprobujących - zapewnienie o poprawności wyników (decyzja władz regulatorowych)

Monika Bogiel

WYKŁAD - 5

DOBRA PRAKTYKA KLINICZNA - GCP

Wykład z drugiej ręki - możliwe błędy.

GCP to międzynarodowy standard:

-medyczny

-etyczny

-naukowy

w zakresie planowania, prowadzenia, dokumentowania i ogłaszania wyników badań prowadzonych z udziałem ludzi.

Historia eksperymentu - dokonane odkrycia lub wprowadzenie do lecznictwa nowego sposobu leczenia:

*Herofilos -ojciec anatomii, prowadził sekcję zwłok i wiwisekcję, wprowadził naukowe metody do lekarskiej praktyki

*Santorio Santorii z Padwy XVI/XVII w. - spędził 30 lat na obserwacji tego co zjadł i wydalał, teoria „niedostrzegalnego oddychania”

*XVIII wiek - doświadczenia nad sokiem żołądkowym, obserwacje enzymów, eksperymenty na ochotnikach

*Pasteur - fermentacja, hodowla bakterii, odporność poszczepienna, szczepionka p-wściekliźnie, wąglikowi i cholerze.

*Ehrlich - aktywność p-krętkowa zw. arsenu

*firma Bayer - działanie bakteriobójcze sulfonamidów

*Forssman 1929r. - cewnikowanie serca na sobie

*Marshall 1984r. - związek ch. wrzodowej z zakażeniem H. pylori

Historia uregulowań prawnych:

1906- Kongres USA Food & Drug Act - nakaz wypisywania składu leków i żywności na etykiecie

1937-tragedia z sulfanilamidem 107 ofiar śmiertelnych

1938- Food Drug & Cosmetic Act - wyniki badań bezpieczeństwa

1960 - tragedia talidomidowa (wady wrodzone u ok. 5000 osób)

1962 - konieczność badań skuteczności i bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem

1965/66 - Dyrektywa Rady Europejskiej - zbliżanie przepisów prawnych

Przysięga Hipokratesa - najstarszy kodeks etyczny medycyny

Opracowanie zasad prowadzenia badań:

-1947 - Kodeks Norymberski - 10 zasad, m.in. trzeba mieć zgodą na badania

-1964 - Deklaracja Helsińska - często uaktualniana - ostatnio Seul 2008r.

-badanie musi mieć podstawy naukowe

-przed rozpoczęciem musi być plan badania

-protokół zatwierdzający przez niezależna komisję ds. etyki

-uczestnik zna cel, metodę, ryzyko badania, podpisuje zgodę

-badacze muszą posiadać kwalifikacje

-wyniki badania (nawet niekorzystne) muszą być opublikowane

-dobro uczestnika badania nadrzędne nad dobrem nauki lub społeczeństwa

Zasady prowadzenia badań klinicznych:

Deklaracja Genewska, Lizbońska, Wenecka; WHO, UNESCO

• Tuskeyee (USA) - obserwacja nieleczonej kiły , prowadzona od 1932r na 600 czarnoskórych Amerykanach w Alabamie, przerwana pod naciskiem prezydenta w 1972, odszkodowania od 1973 - 20mln $, przeprosiny prezydenta

• Gwatemala - badania nad STD, zakażenie 696 pacjentów szpitala psychicznie chorych, w 2010 odkrycie procederu, przeprosiny od prezydenta Obamy.

Opracowanie zasad GCP - deklaracja Helsińska, dokument GCP europejski 1991r., ostateczna wersja w 1996.

GCP w Europie

-Dyrektywa 2001 i 2004r. - wprowadzenie, implementacja zasad GCP

-Dyrektywa 2005 - zasady.

Polskie akty prawne:

- Ustawa Prawo farmaceutyczne z 06.09.2001r. (zmiany w 2008)

-Rozporządzenie Ministra Zdrowia - wymagania Dobrej Praktyki Klinicznej

-Projekt ustawy Prawo badań klinicznych produktów leczniczych i produktów leczniczych weterynaryjnych

Definicja GCP - zespół uznanych przez społeczność międzynarodową wymagań dotyczących etyki i jakości badań naukowych przy prowadzeniu badań klinicznych, gwarantujących ochronę praw, bezpieczeństwo, dobro uczestników tych badań oraz wiarygodność ich wyników.

Badania kliniczne wykonywane są zgodnie z wymaganiami Dobrej Praktyki Klinicznej. GCP określa odpowiedzialność podmiotów zaangażowanych w badania kliniczne: sponsora, badaczy, komisji etycznych, władz. Definiuje terminy związane z badaniem.

Badanie kliniczne:

-jest uzasadnione naukowo, wynikiem badań przedklinicznych i wcześniejszych klinicznych

-opisane protokołem

-zgoda komisji bioetycznej i władz

-wykwalifikowana kadra

-świadoma zgoda uczestników

- na każdym etapie badania prowadzona kontrola jakości

Obowiązki Badacza:

-odpowiedzialność za prowadzenie badania w ośrodku

-przygotowanie się do [prowadzenia badania, zapoznanie się z jego dokumentacją, zwłaszcza protokołem i jego akceptacja

-dysponowanie właściwymi warunkami, zespołem, sprzętem

-włączenie odpowiedniej liczby uczestników

-poinformowanie uczestników o badaniu

-prowadzenie dokumentacji

-zapewnienie opieki i ochrony danych

-uzyskiwanie i przechowywanie badanego produktu leczniczego

-archiwizacja dokumentacji

Obowiązki Sponsora:

-zorganizowanie i kierowanie

-kontakt z komisją bioetyczną

-szkolenia z GCP

-dokonanie wyboru badacza i ośrodka

-przygotowanie preparatu do badań

-dostarczenie dokumentów

-nadzór nad poprawnością badania - monitorowanie

Obowiązki Niezależnej Komisji Bioetycznej:

-zatwierdzenie protokołu

-tekst informacyjny dla uczestnika

-opiniuje kwalifikacje ośrodka / badacza

-ocenia ryzyko

-decyduje o wstrzymaniu, przerwaniu lub modyfikacji badania z przyczyn związanych z bezpieczeństwem uczestników

Inspekcje GCP:

-zapewniają i potwierdzają zgodność dokumentacji i procesu badawczego

- FDA - USA

-EMEA - Europa

-Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Materiałów Biobójczych - Polska

- GCP = wiarygodność , respektowanie praw.

22.03.2012

Dr Chałasińska

WYKŁAD-6

BIOFARMACJA PODANIA DOUSTNEGO

Wykład z drugiej ręki - możliwe błędy.

BUDOWA ANATOMICZNA PP:

JAMA USTNA - szybkie podanie, bez efektu pierwszego przejścia, ale mała dawka, trzeba brać pod uwagą przedłużone przebywanie w jamie ustnej, tabl. podjęzykowe, podpoliczkowe, gumy do żucia; sub. adhezyjne, pH-6,4.

PRZEŁYK - gładka rura transportująca pokarm i leki, nie ma znaczącego wpływu na biodostępność leków.

ŻOŁĄDEK - pH 1,3-3,5 , ale wartość zmienna osobniczo, zmiany w czasie (od północy do rana), po spożyciu pokarmu (może wzrosnąć nawet do pH=6), pojemność 2-3l, mała powierzchnia wchłaniania, błona śluzowa pokryta śluzem - bariera, ↑ lepkość w miejscu wchłaniania, stopień dysocjacji zależy od miejsca w pp, leki słabe kwasy wchłaniane w formie niezdysocjowanej; leki słabe zasady- zdysocjowanej; dyfuzja bierna - leki zdysocjowane wchłaniane w niewielkim stopniu, ważny stopień wypełnienie żołądka, opróżnianie żołądka - jak długo lek przebywa w żołądku, ile czasu jest na wchłonięcie sub.

Czas przebywania w żołądku:

-proszki, r-ry - 20-50 min.

-tabl. - 0,5- (5-7) h

JELITO CIENKIE- środowisko zasadowe (dwunastnica kwaśne), inne warunki niż w żołądku, duża powierzchnia wchłaniania, pofałdowane, kosmki, dobrze ukrwiona błona śluzowa, ↑ resorpcja leków, wchłanianie - zależne od stopnia dysocjacji, współczynnika podziału o/w; bardzo skomplikowany system wchłaniania jelito cienkie: dyfuzja bierna, transport aktywny, bierny, konwekcyjny, pory jonowe itd., szybkość uwalniania sub. lecz.-ważny parametr. leki wchłaniają się na różnych etapach pp, powstaje” okienko” wchłaniania; gł. dyfuzja bierna.

JELITO GRUBE - pH ok. 8, mała powierzchnie wchłaniania, flora bakteryjna np. BISAKODYL - lek drażniący, w otoczkach-powlekany, i jeśli wcześniej się rozpuści to…; leki resorbują się w pp od 5-15h (łącznie z okrężnicą). Wpływ na dział. leku: sekrecja, stany chorobowe, ukrwienie pp.

WPŁYW POŻYWIENIA NA EFEKT DZIAŁ. LEKU:

- w najlepszym stopniu wchł. lek na pusty żołądek, z dużą ilością płynów,

-pokarm może opóźniać, zmniejszać ilość wchł. leku - przyjęcie 1h przed jedzeniem, czy 2-3h po jedzeniu

- pokarm może ułatwiać wchłanianie np. GRYZEOFULWINA potrzebuje środowiska litofilnego, zalecane przyjmowanie z pokarmami tłustymi.

- KW. ACETYLOSALICYLOWEGO nie zaleca się przyjmować przed jedzeniem, bo działa drażniąco.

-pokarm zmienia pH : MLECZNE PRODUKTY ↑ pH - tabl. dojelitowe mogą uwolnić sub. wcześniej - dział. drażniące; SOKI OWOCOWE ↓ pH, ↓ wchł. antybiotyków np. AMPICYLINY ; HERBATA (garbniki -↓ wchł.); pożywienie z Fe, Mg, Ca - kompleksy np. TETRACYKLINY (stęż. wchł. leku ↓ o ok. 50%)→ ZALECENIE - POPIJAĆ LEKI WODĄ.

POSTACIE LEKU:

1. LEKI PŁYNNE

2. POSTACIE STAŁE (proszek, granulat, kapsułki, tabl.-zwykle powlekane, drażowane, o przedłużonym dział.)

Odcinek pp - uwalnianie sub. lecz.	Postać leku	Zachodzące zjawiska
Jama ustna	Tabl. do ssania	Powolne uwaln., dział. miejscowe, dezynfekujące
		Tabl. podjęzykowe	Szybkie wchł. przez bł. śluzową
Gardło	Płukanki	Działanie miejscowe dezynfekujące
Żołądek	Roztwory	Wchł. w żołądku i/lub jelicie cienkim
		Proszki, granulaty, Zawiesiny, emulsje, Kapsułki, tabl., Tabl. z powłoką rozp. w soku żoładkowym	Uwalnianie z różną szybkością w żołądku i/lub jelicie cienkim
		Tabl. i kapsułki o przedłużonym dział.	Powolne uwalnianie, wchł. w żołądku i j.cienkim
		Tabl. musujące
Jelito cienkie	Tabl. dojelitowe	Uwalnianie w j. cienkim

Losy leku w ustroju - LADME

Tworzenie postaci leku - wpływ rozpuszczania i wchłaniania.

PROCESY ZACHODZĄCE PO PODANIU PER OS:

GRANULAT PROSZEK

↓ ↓

Tabl., kapsułka →(rozpad)→granulki lub agregaty→(dezintegracja)→drobne cząstki→zawiesina

↓rozpuszczanie

roztwór → substancja lecznicza w roztworze←(uwalnianie)←emulsja

↓wchłanianie

substancja lecznicza we krwi

Badanie szybkości uwalniania - parametr kontroli jakości postaci leku szczególnie przy trudno rozp. sub.

CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ:

*WŁAŚCIWOŚCI SUB. LECZ.

-charakter chem. Zwiększenie rozpuszczalności - gdy sub. aktywna jest słabo uwolniona, rozp… ; wprowadzenie metodą syntezy grup z tlenem np. -OH, -COOH, ale trzeba przebadać sub.; utworzenie lepiej rozpuszczalnej soli, zasady tworzą sole w kwaśnym pH żoładka, kwasy- dodaje się sub. pomocnicze, buforujące, miejscowo rośnie pH- wytwarza się sól lepiej rozp. od kwasu; stos. pro leków- najczęściej estry, ale są to nowe leki wymagające przebadania; ↑ litofilność związku np. dla poch. ampicyliny w pp jest zdysocjowana, a jak zast. ester to litofilność rośnie i parametry…; dla leków unieczynnionych w soku żołądka np. erytromycyna w ciągu 2 minut traci aktywność - podaje się ja w powłoczkach dojelitowych lub jako prolek, uwalnianie po rozkładzie estru w pp.

-wykładnik stałej dysocjacji pKa pH 1-8 w pp, leki w różnych odcinkach pp ulegają dysocjacji, dyfuzja bierna - lepiej wchł. formy niezdysocjowane

Charakter sub. lecz.	Wchł. z żołądka pH = 1-3,5	Wchł. z j. cienkiego pH = 6-7
Bardzo silne kwasy	złe	złe
Silne kwasy pKa = 0-3	dobre	słabe
Słabe kwasy pKa>3	dobre	średnie
Zasady pKa<8	nieznaczne	dobre
Silne zasady pKa>8	złe	złe

Kwasy wchł. się w niewielkim stopnie, ale gdy powierzchnie duża to wchł może być dobre.

-współczynnik podziału o/w większość leków - dyfuzja bierna przejście do fazy liofilowej

współczynnik podziału o/w	Resorpcja
Wysoki	Dobra
Niski	Słaba
Bardzo niski	Nie wchł. się

współczynnik podziału o/w, słaba dysocjacja - wpływ na wchł. gdy sub. jest już rozpuszczona

-wielkość cząstek (powierzchnia właściwa)

-rozpuszczalność Szybkość rozpuszczania cząstek jest niższa niż szybkość uwalniania, i to rozpuszczalność decyduje o wchłanianiu sub. rozpuszczalność <0,5% - trudno rozp., szybkość rozpuszczania limituje wchłanianie. Leki nierozpuszczalne nie powinny być podawane p.o. (ewentualnie ↑ dyspersje)

szybkość rozpuszczania:

dC/dt = k * A * Cs

1. powierzchnia własciwa

Cs- rozpuszczalność

k- współczynnik rozpuszczalności

↑ powierzchni - ↑ szybkości rozpuszczania - ↑ szybkości wchłaniania

digoksyna wielkość kryształów 22µm - mikronizacja 3,7µm - ↑ stęż.

gryzeofulwina 10µm - mikronizacja 1,6µm - dawka leku ↑ 2,5x

Mikronizacja sub. trudno rozp. - ↑ rozpuszczalność, ale jest gorzej zwilżona, co wpływa na proces technologiczny.

-modyfikacja krystalograficzna Związki odmienny polimorfizm, hydratacja, solwatacja. Barbiturany, ASA, antybiotyki - odmiany polimorficzne różnią się właściwościami. Najmniejszą rozpuszczalność mają formy stabilne, najlepszą - metastabilne, ale są nietrwałe i mogą przekształcać się w inne formy. Forma amorficzna - bezpostaciowa, jest lepiej rozp.,ale nie ma sieci krystalograficznej. Forma leku - postać amorficzna - dawka inicjująca. Hydraty - rozp. się wolniej, mniejsza aktywność terapeutyczna, bud. cząst. wody w sieć. Solwaty - rozp. się lepiej, bud. cząstki rozpuszczalnika w sieć. Producent musi dbać by podczas produkcji nie nastąpiła zmiana formy metastabilnej.

*WŁASCIWOŚCI SUB. POMOCNICZYCH

-sub. ułatwiających przygotowanie postaci leku Zawsze muszą być użyte: sub. wypełniające, wiażące, rozsadzające. Zamiana skrobi na laktozę - 3x ↑ stęż. indometacyny. Sub. wypełniające rozp. w wodzie - lepsze parametry i działanie; nie rozp - adsorpcja, spadek szybkości rozpuszczania, czasami zablokowanie (zamiana siarczanu magnezu na laktozę-lepiej rozp. ↑ dział niepożądanych, bo ↑ rozpuszcalności). czasem smiana producenta sub. pomocniczej/leczniczej może zmieniać parametry. Wiążące - żelatyna, PEG ↓wchł. leku - stęż. po 5h uwalniania takie jak po 1h gdy stos. żelatyny kleik.

-sub. wpływających na uwalnianie i wchł. sub. lecz. solubilizatory, sub. hydrofilizujące, mocznik, EDA, cukry, ↑ rozpuszczalności zw. ułatwiają solubilizatory z gr. tenzydów - ↑ rozpuszczalności zw. amfifilowe; Promotory wchłaniania.

-sub. opóźniających uwalnianie sub. inkorporujące, adsorbujące, kompleksujące, błonotwórcze

*PROCES TECHNOLOGICZNY ZWIĄZANY Z WYTWORZENIEM POSTACI LEKU Siła zgniatania wyższa - mniej porów tabl. - trudniejszy rozpad (wymagane bad.); słabe dyspersje wpływ na uwalnianie sub.; wpływ granulacji (na mokro, fluidalnej) na wchłanianie

*POSTAĆ LEKU (TYP I OGÓLNY CHARAKTER FIZYKOCHEMICZNY) duże znaczeni e przy lekach podawanych p.o. Zawiesiny, proszki lepiej wchł, bo duża powierzchnia; ↑ lepkości to ↓ resorpcji.

29.03.2012

Prof. Sieradzki

WYKŁAD-7

BIOFARMACJA W LEKACH OCZNYCH

Wykład z drugiej ręki - możliwe błędy.

Oko - kompartyment zamknięty o powolnym przepływie. Rogówka, komora przednia i tylna, ciało szkliste. Bariery regulujące:

- rogówkowo - komorowa

- naczynia krwionośne - ciecz wodnista tylnej komory gałki

- naczynia krwionośne siatkówki - ciało szkliste: najtrudniejsza do pokonania przez sub. aktywne, trudniej leczy się schorzenia tylnej gałki ocznej.

Płyn łzowy - pojemność 10µl, pokrywa rogówkę, przekroczenie 30µl łza wypływa. Kropa do worka spojówkowego ma poj. 50µl, odruch rogówki i poj. zredukowana do 10 µl. Czas przebywania sub. w worku spojówkowym do 10min, podanie następnej kropli po 10min, nie powinno się wprowadzać od razu 2kropli. Trzeba zapoznać się ze sposobem podania kropli do worka spojówkowego - odchylona nieco głowa.

Suche krople - zalecane w geriatrii, bo występuje drżenie rąk u osoby starszej i trudniej wprowadzić kroplę - mały pasek 3-4cm końcówka nasączona, wprowadza się do worka, odrywa końcówkę po zamknięci u oka i sub. rozp się - właściwe dawkowanie. Bezpieczne dla struktury nabłonka.

Środki konserwujące - najlepiej, gdy nie trzeba ich dodawać, niektóre środki konserwujące niszczą strukturę nabłonka przedniego, dlatego jest skonstruować taką postać leku, aby nie trzeba było ich stos. Ale środki konserwujące poprawiają biodostępność np. pilokarpina ze środkiem konserwującym 20% więcej przejdzie barierę - lepsze leczenie; zabezpieczają przed zanieczyszczeniem.

Czas kontaktu leków ocznych z powierzchnią oka:

-krople do oczu - 10min

-krople o ↑ lepkości (MC, kw. hialuronowy) - do 1h

-maści - do 3h

-żele - do 5h;

Częstotliwość podawania:

-gdy kw. poliakrylowy - wprowadzany 1x na dobę inne częściej.

-krople co 4h

-maści - podawanę na noc, bo zaburzają jakość widzenia

Drogi podania leków do oczu:

-do worka spojówkowego - najczęściej

-ogólnie (tabl., injekcja) - tylko wolna, nie związana z albuminami frakcja leku pokonuje w/w bariery; stos. w okresie okołooperacyjnym,

- wstrzyknięcie podspojówkowe 0,5ml r-ru sub. lecz.- sub. przez rogówkę i przez twardówkę do przedniej komory gałki ocznej przechodzi.

- wstrzyknięcie do gałki ocznej 0,1ml - 20% biodostępność (penicylina, βlaktamy - t1/2=5h transport do siatkówki; gentamycyna T1/2=20h jest eliminowana z ciała szklistego na dr. dyfuzji biernej do komory tylnej gałki ocznej - takie właściwości sub. lecz. decydują o częstotliwości wstrzyknięć ).

Barwniki się wprowadza przy diagnostyce i wiemy, które miejsca są chore, a które zdrowe.

Równanie opisujące eliminację z płynu łzowego:




C - steż. w czasie t

Co - steż. początkowe

K- stała szybkości eliminacji z płynu łzowego.

Czynniki wpływające na rozpuszczalność sub. lecz.:

- wielkość cząstek → 5µm (ważne szczególnie przy zawiesinach)

-pKa

-pH płynu (sub. wnikająca do gałki ocznej musi być niezdysocjowana)

-lepkość.

Leczenie powierzchni oka - sub.hydrofilowe. Częste stos. kropli z konserwantami może uszkadzać epitelium, co może być niebezpieczne dla głębszych partii oka i uszkadzać gałkę oczną.

Systemy terapeutyczne - wkładka do oka OCURSERT zapewnia uwalnianie sub. lecz. przez tydzień - kinetyka przenikania 0 rzędu.

Równanie opisujące uwalnianie: (przekształcone równanie dyfuzji Ficka)




D- współczynnik dyfuzji

K- współczynnik podziału

ΔC - różnica stężeń

t- czas

x- grubość membrany

A-powierzchnia

System TTS - grubość i porowatość - udział pól powierzchni, a materiał wpływa na porowatość. Modelując formę leku od kropli → maści → żele → zawiesiny → suche krople → system terapeutyczny. System TTS w nim źródłem energii jest dyfuzja bierna, możemy modelować grubość i powierzchnię systemu (ograniczane do pojemności worka spojówkowego).

Z punktu widzenia klinicznego:

-krople 4x na dobę - dyskomfort

-leki lipofilne (propranolol) wywołują przy częstym stosowaniu działanie ogólne - nawet zgony.

-jeśli sub. się kumuluje to więcej dział. niepożądanych - więc forma o przedłużonym uwalnianiu, ↓ dawka - ↓ dział. niepożądanych (ale jeśli + śr. konserwujących - niszczenie epitelium i wzrost DN).

MINITABLETKI - postać leku do oczu, kształt kulisty bądź cylindryczny, możemy manipulować ilością przenoszonej sub. ze zbiornika, przy tej samej dawce - modulując kształtem można osiągnąć różne profile, przedział terapeutyczny, szybkość pojawienia się efektu dział. Formy te można stos. jako implanty (już nie do oczu), z implantu może się sub. uwalniać nawet rok.

LEKI DO OCZU:

-jałowe

-bez zanieczyszczeń mech.

-woda pro injectione; jeśli jest 1 sub. rozpuszczona, dodatek innej sub. - 10x większa ilość zanieczyszczeń nie będących sub. leczniczą, i tak samo przy kolejnych dodatkach.

- opakowanie może wpływać na obecność zanieczyszczeń

- pH 3,5-8 , żeby cofnąć dysocjację, poprawić biodostępność

-śr. konserwujące ostrożnie - niszczą nabłonek, ale poprawiają biodostępność

-osmolarne.

29.03.2012

05.04.2012

Dr Chałasińska

WYKŁAD - 7 i 8

DONOSOWE POSTACIE LEKU - BIOFARMACEUTYCZNE ASPEKTY.

Wykład z drugiej ręki - możliwe błędy.

Alternatywne drogi : przez skórne, podpoliczkowe, doustnie (zależy od rozkładu sub. w pp, metabolizmu w wątrobie i nerkach, efekt 1 przejścia, od dział. drażniącego na pp).

Dobre wchłanianie przez skórę i bł. śluzową.

PODANIE DONOSOWE:

-wstępny odc. dr. oddechowych; część zew. i wew; szkielet kostny i chrząstki, nabłonek cylindryczny, ruch migawek do nozdrzy tylnych - oczyszczanie dr. oddechowych w sposób permanentny. Główna rola oczyszczanie powietrza - śluz, ciągły ruch nabłonka migawkowego.

- odczyn kwaśny pH 5,5-6,5

-w stanach zapalnych, odczynach alergicznych - odczyn zasadowy, ↑ przepuszczalność, ↑ wydzieliny surowiczej, śluzowo-surowiczej, ropnej.

-zdrowa bł. śluzowa nosa może bardzo szybko wchłaniać sub. rozpuszczone w wodzie i lipidach. (kokaina wdychanie)

ZALETY PODANIA DONOSOWEGO:

- bł. śluzowa pokryta jednowarstwowym nabłonkiem - kom. cylindryczne połączone desmosomami, przestrzenie miedzy komórkowe luźne, kom. mogą mieć wypustki, wnęki; pokryta śluzem (glikoproteiny, białko, enzymy proteolityczne - aminopeptydazy)aktywność enzymatyczna mniejsza niż skóry

-bł. śluzowa z nabłonkiem migawkowym z rzęskami ↑ powierzchni 150cm3

-błona jest porowata

-nabłonek bardzo silnie unaczyniony - znaczny przepływ krwi, krew żylna odpływa bezpośrednio do krążenia ogólnego

-można podać r-ry i drobny proszek.

Fizjologia - ochronna rola nosa:

-gł. choroby - stany zapalne, alergia, nieżyty

-śluz - bariera fizjologiczna

-bariera czasowa -ruch nabł. migawkowego rzęskowego 10-25 ruchów/s, przesuwanie cząstki obcej parę mm/minutę - cząstka usunieta w ciągu 15-20min.

-enzymy rozkładające cząstki peptydowe

Przenikanie ↑ 10-20x niż przez skórę. Progesteron, estradiol ulegają przejściu, a dr. doustna nieefektywna.

PODANIE DONOSOWE - PROFIL PORÓWNYWALNY Z I.V. , uzasadnione stos. dla:

-białek i peptydów

-związków polarnych

-sub. ulegających efektowi 1 przejścia

-zw. nietrwałych w soku trawiennym pp.

Mechanizmy transportu:

1. duża szybkość - liofilowe szybciej niż hydrofilowe

2. zależy od masy molowej, ale wystarczająco szybki, by cząstki o małej masie molowej wchłonęły się.

Wchłanianie z nosa - niespecyficzna dyfuzja z nabłonka.

Wiele peptydów - porównywalne z podaniem i.v.

CO WPŁYWA NA RUCHLIWOŚĆ RZĘSEK:

-zmiany chorobowe - polipy ↓ ruchomość

-leki

-alergiczny niezyt nosa ↑ ruchomości

-charakter fiz-chem sub. lecz.

DODATEK SUB. POMOCNICZYCH - PROMOTORY WCHŁANIANIA

-nie mogą wykazywać własnego dział. fizjologicznego

-nie toksyczne, nie drażniące

-hamują ruch nabłonka, ale w sposób odwracalny

-zgodnosć fizykochemiczna z sub. lecz.

-właściwości powierzchniowo czynne (Tween, poch kw. żółciowych) ↑ penetracji i wchłaniania

-fosfolipidy, saponiny, zw. chelatujące, EDTA, cyklodekstryny, poch. kw. glicyryzynowego.

DZIAŁANIE W PODANIU DONOSOWYM:

-wkstrakcja składników bł. kom - białek, fosfolipidów - przejściowe uszkodzenie

-powstanie porów w bł. kom - dla sub. o dużej masie molowej

-hamowanie peptydaz

-hamowanie nabł. migawkowego

-hydrofilizacja/solubilizacja lipidów bł. kom.

-zmiana potencjałów błon śluzówki nosa

EDTA i kw. poliakrylowy - chelatujące dział wyłapuję jony Ca rozluźniają strukturę błony

-zmiana lepkości błony - upłynnienie sluzu

Ambroksol i ACC - mukolityczne

POSTACIE LEKÓW DONOSOWE (FP NASALIA)

-płynne - r-ry do przemywania nosa; krople i płyny aerozolowe

-półstałe - maści i żele

-stałe - pręciki do nosa

WYMAGANIA DLA PŁYNNYCH POSTACI:

-rozpuszczalnik (wehikulum) odczyn 6,5 (5,5-7,5)

- słabe właściwości buforujące

-ciśń. osmotyczne zbliżone do osmotycznego

śr. konserwujący:

- nie powinien wpływać na lepkość śluzu i ruch migawek

- nie powinien być przyczyną dział. niepożądanych

-zapewniać trwałość

-wyszczególnione śr. konserwujące : 0,1% chlorek benzalkoniowy w 0,9% NaCl

PREPARATY MIEJSCOWO STOSOWANE:

-p- bakteryjne : sulfatiazol, bactroban, mupirocyna

- leki obkurczające mięśniówkę naczyń krwionośnych : sympatykomimetyki (nieżyt obrzęk błon śluzowych nosa stos. nie dłużej niż 5dni; w jaskrze zakaz stos.; mogą działać ogólnie ustrojowo) Krylometazolin, Nafazolina, Nasivin

-leki mukolityczne - rozerwanie mostków siarkowych Mucosolvan, Ambroksol

-leki stos w alergicznym nieżycie górnych dr. oddechowych - l. p-histaminowe kromoglikan disodowy i GKS (buderonit)

-homeopatyczne - nieżyty o różnym podłożu - Euphorbim

-olejki eteryczne

CHOROBY, W KTÓRYCH LECZENIU MOŻNA ZAST. PODANIE DONOSOWE I SUB.:

-osteoporoza

-migrena

-łagodzenie menopauzy

-endometrioza

-narkotyczene leki p-bólowe

-hormon wzrostu

-midazolam

-ch. ukł. moczowego

-antagoniści … - ułatwiają zapłodnienie In vitro

-BADANIA INSULINA

05.04.2012.

Krzysztof Jop

radca prawny NIL

WYKŁAD - 8

PRAWO FARMACEUTYCZNE

Wykładowca miał przesłać wykład

---