chlorodiazepoksyd 4-tlenek 7-chloro-5fenylo-2metyloamino 3H-1,4-benzodiazepiny

poch.benzofenonu chlorek benzolu-zw.reaktywny

3-tlenek-6chloro-2chlorometylo4fenylochinolina

Klonazepam

7-nitro-5-(2chlorofenyo)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepi-2-on

Zmieniamy tylko końcowe etapy lini produkcyjnych gdy kończy się ochrona patentowa.

ester etylowy HCl Gly diazepam

7-chloro-2,3-dihydro5fenylo-1-metylo-1H-1,4-benzodiazepin-2-on

P-dobry akceptor tlenu, dlatego jest używany w tym celu

oksazepam

działanie nasenne -Triazolam

Clobazepam 7-chloro-5-fenylo- 1-metylo-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-1,5benzodiazepin-2,4-dion

CHLORAMFENIKOL

p-nitroetofenon jednorodnikowe urotropina

bromowanie

wytąca się osad nierozp.w rozp. niepolarnych

acetylowanie dołączanie at. C

redukcja gr. C=O zdejmowanie gr. ochronnej

Schemat ideowy produkcji chloramfenikolu

Kondensacja p-nitroacetofenonu z urotropiną w 50ºC→odwirowanie kondensatu→hydroliza połączenia addycyjnego rozt. HCl w etanolu w temp. 25ºC→odwirowanie HCl p-nitro-α-aminoacetofenonu→ acetylowanie chlorowodork. bezwodnikiem octowym wobec octanu Na w temp.20ºC→kondensacja p-nitro-α-acetamidoacetofenonu z formaldehydem w temp.35ºC w etanolu wobec NaHCO3→redukcja p-nitro-α-acetamido-β-hydroksypropiofenonu metodą Meerweina-Ponndorfa-Verley'a→odfiltrowanie Al(OH)3 zagęszczenie i filtracja D,Ltreo-p-nitrofenylo-2-acetamido-1,3-propanodiolu→hydroliza 5% HCl w temp 90-95º do HCl D,L-treo-p-nitrofenylo-2amino-1,3propanodiolu→strącenie zasady oczyszczonej przez ogrzewanie chlorowodorku z węglem→rozdzielenie racematu kwasem D-kamforosulfonowym→wydzielanie NaOH wolnej zasady D-treo-p-nitrofenylo-2-amino-1,3-propanodiolu→suszenie w podciśnieniu→dichloroacetylowanie gr. aminowej w temp.90-95º dichlorooctanem metylu→krystalizacja chloramfenikolu→suszenie w podciśnieniu

Nowsza metoda syntezy chloramfenikolu

metoda ta ma wyższą wydajność

Halogenowanie

•mechanizm rodnikowy

-chlor gazowy, chlorek sulfurylu, N-bromoimid kw. bursztynowego

-inicjatory reakcji rodnikowych ( nadtlenek benzolu, wodoronadtlenek

t-butylowy, azodiizobutyrylonitryl )

-reakcja Sandmeyera i Schiemanna

•mechanizm jonowy

-podstawienie elektrofilowe związków aromatycznych ( chlor gazowy)

-wapno chlorowane,odchloryn sodowy (ładunek + jest na chlorowcu

-podstawienie nukleofilowe gr. -OH ( chlorki fosforu, tlenochlorek

fosforu, chlorek tionylu, HCl )

-chlorowcowanie związków karbonylowych ( np. amfepramon )

Mechanizm rodnikowy:

Cl2↔2Cl• ; SO2Cl2↔SO2Cl• +Cl• ;

inicjatory reakcji rodnikowych:

nadtlenek benzoilu wodoronadtlenek t-butylowy azodizobutyrolonitryl

Reakcja Sandmeyera

ArN2+CL- + CuCl → Ar• + N2 + CuCl2

Ar• + CuCl2→ ArCl + CuCl

Reakcja Schiemanna

ArN2+BF4- →(temp) ArF + N2 + BF3

Halogenowanie jonowe nukleofilowe

2NaOH + Cl2 → NaCl + NaOCl

C6H5-NH-CO-CH3 →(NaOCl, HCl) Cl-C6H4-NH-CO-CH3

SO2 + Cl2 → SO2Cl2 chlorek sulfurylu

SO3 + S2Cl2 → SOCl2 + SO2 + S

SO3 + SCl2 →(AlCl3) SOCl2 + SO2

PCl3 + SO2 + Cl2 → POCl3 + SOCl2

R-OH + SOCl2 → R-Cl + SO2 + HCl

R-COOH + SOCl2 → R-CO-Cl + SO2 + HCl

R-SO3H + SOCl2 → R-SO2-Cl + SO2 + HCl

Chlorator (chlorowanie benzenu) budowa:

obudowa, pokrywa, hełm, płaszcz do chłodzenia zewnętrznego, dopływ czynnika chłodzącego, chłodzenie od wewnątrz, półki z katalizatorem, doprowadzenie chloru, bełkotka rozprowadzająca chlor, odprowadzenie produktów chlorowania, płynowskaz, zawór spustowy

P4 + 6Cl2 → 4PCl3

PCl3 + Cl2 → PCl5

PCl3 + SO2Cl2 → POCl3 + SOCl2

3Cl-CH2-COOH + PCl3 → 3Cl-CH2-CO-Cl + H3PO3

CH3-COOH + C6H5-CCl3 → CH3-CO-Cl + C6H5-CO-Cl + HCl

chlorek benzylidynu chlorek acetylu chlorek benzoilu

α-chlorometylo- α-cyjanometylo- kw. α-naftylo

naftalen naftalen octowy

chlorek p-metoksybenzylowy

Ar-N2+•Cl- →( HCl, Cu2Cl2) Ar-Cl + N2 r. Sandmeyera

Ar-N2+•Cl- →(HCl, Cu) Ar-Cl + N2 r. Gattermanna

Bromowanie: N-bromoamidy, N-bromoimidy

R-OH + NaBr + H2SO4 → R-Br + NaHSO4 + H2O

R-OH + HBr →(H2SO4) R-Br + H2O

Jodowanie: C-I wiązanie nietrwałe

CH3COOH + I2 ↔ CH2I-COOH + HI

CH3-CO-CH3 →(3NaOI) CI3-CO-CH3 →(NaOH) CHI3

Fluorowanie:

CaF2 + H2SO4 → CaSO4 + 2HF

-przy użyciu fluorków metali np. fluorku kobaltu (II)

-addycja fluorowodoru do wiązania podwójnego

-wymiana Cl na F przy użyciu fluorku antymonu (III)

halotan

metoksyfluran

octan 9/3-11β-epoksy-17α- octan 9α-fluorohydroksykortyzonu

hydroksyl-11-deoksykortykosteron Cortineff

chlorek m-nitrobenzylidynowy fluorek m-aminobenzylidynowy

ArN2+•BF4- → Ar-F + N2 + BF3 metoda Schiemanna

ArN2+•X + H+•BF4- → ArN2+•BF4- + HX

Alkilowanie:

1. O-alkilowanie

a) Halogenki alkilowe

R1X + NaOR2 → R1OR2 (eter) + NaCl

reakcje te przebiegają w rozpuszczalnikach które dobrze solwatują kationy tj. aprotonowe rozpuszczalniki polarne

b) siarczany jako czynniki alkilujące

najsilniejsze właść. alkilujące - chlorosulfonian metylu

2. N-alkilowanie

a) przy użyciu siarczanów:

teofilina kofeina

b) halogenki alkilowe ( np. pochodne fenotiazyny )

c) alkohole

CH3OH →(NH3,350-450º,50atm) CH3NH2 + (CH3)2NH + (CH3)3N

d) redukcyjne alkilowanie amin zw. karbonylowymi

Inne redukujące układy: Zn/HCl, NaBH4, LiAlH4, HCOOH, Pt/H2

R-NH2 + 2CH2O + 2HCOOH → R-N(CH3)2 + 2CO2 + 2H2O

3. C-alkilowanie:

I. a) alkenami

katalizatory: kw.Lewisa ( AlCl3, BF3, ZnCl2, FeCl3, H2SO4, H3PO4)

naturalne i syntetyczne glinokrzemiany

b) alkilowanie związków karbonylowych związkami Griniarda - aby

na C był ładunek - połączenie z metalem np. Mg

c) alkilowanie siarczanami

d) alkilowanie chlorkami alkilowymi

II. alkilowanie aktywnych związków metylenowych

szereg grup aktywujących ( R1, R2 ):

-NO2 > -CO-R > -SO2-R > -CO-OR > -C≡N > -SOR > -C6H5

RX-siarczany lub chlorki alkilowe

CH3I > CH3Br > (CH3O)2SO2 > CH3O-SO2-C6H4-CH3 ester metylowy kwasu p-tolueno sulfonowego

NaH > NaNH2 > (CH3)3C-ONa > C2H5ONa > CH3ONa > NaOH

←wzrost właściwości zasadowych

kwas L-askorbinowy

2,3-dehydro-L-treo-heksano-1,4-lakton

D-glukoza sorbitol L-sorboza

2,3,4,6-di(izopropylideno) kw.2,3,4,6-diizopropylideno-glukonowy

-L-sorboza

chlorpromazyna 10-(3-dimetyloaminopropylo)-2-chlorofenotiazyna

KPF-kataliza przeniesienia fazowego

NaCN + C4H9Cl → NaCl + C4H9CN

C6H6 C4H9OH granica faz

H2O NaCN ↔ Na+ + CN- solwatacja jonów CN- cząst.H2O i nie mogą przenikać do fazy organicz.

związki mogące przekraczać granice faz układu C6H6 / H2O

ogólnie R4P+X- lub R4N+X- gdzie R-rodnik alkilowy lub arylowy, X- Cl lub Br; sole przenikają przez granice faz olej/woda, Są rozp. w wodzie ale posiadają gr.niepolarne dlatego słabo są solwatowane i łatwo przenikają do fazy organicznej;

w przypadku chlorpromazyny:

Tranylcypromina

siarczan trans-(+-)-2-fenylocyklopropyloaminy

diazooctan etylu 2-fenylocyklopropanokarboksylan etylu

Karbeny

etoksykarbonylokarben

Otrzymujemy:

1.w reakcji chlorowcopochodnych

HCCl3 + NaOH → NaCl + H2O + :CCl2

2. z diazozwiązków

:N-=N+=CH2 →(∆t) :CH2 + N2

Reaktywność:

1. addycja do wiązań podwójnych

granica faz HCCl3 + NaOH ↔ H2O + Na+CCl3-

Na+CCl3- + R4N+X- → NaX + R4N+ CCl3-

faza organiczna R4N+ CCl3- → R4N+ Cl- + ICCl2

PhCH=CH2 + ICCl2 →

2. addycja do wiązana pojedynczego ( insercja )

3. reakcja przegrupowania

azydek kwasu 2-fenylocyklopropanokarboksylowego

O=C=N-R →(H2O) R-NH2 + CO2

izocyjanian

Karbamazepina-jest to związek symetryczny i jest to wykorzystywane w syntezie tego związku
5-karbamoilo-5H-dibenzo [b,f] azepina

1,2-bis ( 2-nitrofenylo ) etan

reakcja rodnikowa eliminacja HBr

bromosukcynollnit

Sulfonamidy

chlorek 4-acetamidobenzenosulfonowy

…………………

Sulfatiazol

4-acetylsulfanilylocyjanoamid acetoina

Sulfamoxol

Diuretyki

metylosulfonowanie

2,4-bis(sulfamoilo)-5-chloroanilina Chlorotiazyd 1,1-ditlenek-6-chloro-7-sulfamoilo-2H-1,2,4-benzotiadiazyna

Butyzyd 1,1-ditlenek-6-chloro-3-izobutylo-3,4-dihydro-7sulfamoilo-2H-1,2,4-benzotiadiazyna

Poch. benzenosulfonylomocznika:

benzosulfonyloguanidyna 3-(dimetyloamino)-2-(metoksy-etoksy)akroleina

Glimidyna

Nepresol
dichlorowodorek 1,4dihydrazyno

ftalazyny

Nepresol

Binazyna
chlorowodorek 1-(N-etoksykarbonylohydrazyno)ftalazyny

ftalid 3-chloroftalid

Dipirydamol
2,6-bis (dietanoloamino)-4,8-dipiperydyno-pirymido[5,4-d]pirymidyna

dipirydamol

Porównywanie dwóch metod otrzymywania Kaptoprilu

Captopril

Porównanie proces z wczesnym i późnym rozdziałem enancjomerów

---