DSC00470

54

Część I. Immunologia ogólna

Rycina 3.2 Czynniki immunoregulacyjne wydzielane przez pobudzone neutrofile: IL-1 niezbędna do dojrzewania czynnościowego limfocytów T i produkcji IL-2, IL-12 warunkuje przewagę czynnościową limfocytów Thl, aktywne związki tlenowe poza działaniem uszkadzającym wywierają autokrynne efekty regulacyjne

- inhibitory enzymów proteolitycznych działają pośrednio przeciwzapalnie poprzez zlokalizowanie i wygaszenie reakcji zapalnej zależnej od proteaz.

Inhibitory proteaz znajdują się w obrębie a,-i ctj-globulin. Obniżenie ich poziomu może stać się powodem niekontrolowanych zaburzeń, jak na przykład obrzęk naczyniorucho-wy. Zasadniczy mechanizm uczynniający pro-teazy preformowane w postaci nieaktywnej w osoczu zależeć może od uwolnienia proteaz wewnątrzkomórkowych w wyniku wzrostu przepuszczalności błony komórkowej wywołanej przez endotoksyny bakteryjne, niektóre cytokiny, niedotlenienie lub zakwaszenie. Uczynnienie czynnika kontaktu rozpoczyna proces krzepnięcia krwi. jednocześnie czynnik ten aktywuje enzymy proteolityczne osocza. Proteazy pośredniczą w przewodzeniu sygnału pobudzenia w komórkach, są odpowiedzialne za złuszczanie się z powierzchni komórki swoistych receptorów, rozkładają i unicczynniająpeptydowe lub białkowe związki biologicznie czynne, uczestniczą także w procesach apoptozy lub martwicy komórek [4,34], W tym ostatnim przypadku składowe komórek przedostają się do przestrzeni zcwnątrzkomórkowych. Proteazy są stymulatorem syntezy i wydzielania tkankowego aktywatora plazminogcnu (tPA). tPA jest odpowiedzialny za przejście nieczynnego enzymatycznie plazminogenu w plazminę inicjującą proces flbiynolizy i równocześnie kininogc-nezy. Proteazy pobudzają neutrofile do syntezy kolejnych mediatorów zapalenia, takich jak TNF-a, IFN-y, leukolrieny (LTB4), czynnik aktywujący płytki (PAF). Równocześnie uwalniany jest tkankowy inhibitor plazminogenu blokujący plazminę. Plazmina jest odpowiedzialna za fibrynolizę, jednocześnie jako enzym proteolityczny uczynnia kalikreinę, działa także pobudzająco na neutrofile. Eliminacja komórek odczynu zapalnego może zachodzić w następstwie martwicy, wówczas z ginącej komórki wydostają się do otaczających tkanek enzymy i składniki plazmy komórkowej.

czynnik wzrostu komórek śródbłonka, a także zwiększają poziom jądrowych czynników transkrypcyjoych dla cytokin zapalnych. Szczególną właściwością aktywnych metabolitów tlenu jest pobudzanie apoptozy komórek śródbłonka, a także wzrost aktywności synte-tazy tlenku azotu (NO). Ostatnio wykazano, że NO hamuje enzymy antyoksydacyjne; tym samym na drodze aulokrynnej nasila funkcje aktywnych metabolitów tlenu (rycina 3.3) [39].

Pobudzenie neutrofilów jak i makrofagów nasila ich metabolizm i syntezę szeregu cytokin o działaniu prozapalnym, jak też przeciwzapalnym jak czynnik transformujący (TGF-p), 1L10. W wyniku pobudzenia następuje w neutrofilach zahamowanie procesu apoptozy; zjawisko to ma bardzo istotne następstwa i wskazuje, że jest w części odpowiedzialne za wzrost zawartości neutrofili we krwi obwodowej w przebiegu zapalenia. Uwalnianie z tych komórek enzymów proteolitycznych, takich jak kolagenazy, elastazy, proteazy wtórnie nasilać może reakcje zapalne. Enzymy te bowiem z kolei pobudzają ki-ninogenezę, krzepnięcie oraz odpowiedzialne są za degradację substancji międzykomórkowych śródbłonka naczyń i wzrost jego przepuszczalności [7,26,34], Uważa się nawet, że właśnie dzięki enzymom proteolitycznym powstają „okna”, przez które przechodzą do przestrzeni pozanaczyniowych komórki żerne, a także równocześnie z nimi np. znajdujące się w krążeniu komórki nowotworowe. Jest to jedno z możliwych wyjaśnień mechanizmów odpowiedzialnych za przechodzenie komórek nowotworowych do tkanek, w ten sposób mogą dawać początek przerzutom. Proteazy zawarte w zramtstośriach azurofil-nych neutrofili odgrywają ważną rolę w adhe-rmeji neutrofili do fibrynogenu. Pobudzenie krwinek białych krwi obwodowej, głównie neutrofili i makrofagów powoduje, że na powierzchni zjawiają się integryny CDI&CDI In, b i c. zdolne do przewodzenia sygnału pobudzenia oraz do czasowej adherencji do włó-

W przypadku eliminacji komórki przez programowaną jej śmierć zwaną apoptozą, następuje stopniowe obkurczanie się i zanikanie komórki, nie zachodzą przy tym żadne skutki uboczne dla otaczających tkanek.

Neutrofile

Granulocyty obojętnochłonnc (neutrofile) są głównymi komórkami wczesnej fazy zapalenia, posiadają zdolność do fagocytozy, a także do czynnej syntezy TNF-a, IL-1, IL-12, IFN-Y co jest szczególnie dobrze widoczne w przebiegu zakażenia. Ilość wytwarzanego TNF-a przez neutrofile po stymulacji LPS jest porównywalna do wielkości produkcji tej cy-tokiny przez monocyty/makrofagi. TNF-a jest wytwarzany w neutrofilach już po 60 min, indukuje na poziomie transkrypcyjnym wytwarzanie innych cytokin przez komórki śród-błonka naczyń, neutrofile czy makrofagi. Wpływa także stymulująco na wytwarzanie aktywnych metabolitów tlenu. Ważną funkcję immunoregulacyjną pełni IL-12, jest ona konieczna do dojrzewania czynnościowego limfocytów Th 1, jej niedobór przesuwa równowagę w kierunku rozwoju limfocytów Th2 warunkujących reakcje alergiczne. Zależności te pokazano na rycinie 3.2.

W pierwszych fazach zapalenia z biologicznego punktu widzenia najistotniejsza jest zdolność neutrofili (granulocytów obojętnochłon-nych) do fagocytozy i do wytwarzania aktywnych metabolitów tlenu, które pełnią istotną funkcję jako czynniki bakteriobójcze, a także są silnymi stymulatorami wytwarzania cytokin zapalnych. Wytwarzanie ich w nadmiernych ilościach po pokonaniu bariery antyok-sydacyjncj krwi i tkanek może powodować nasilanie się procesów zapalnych, w wyniku unieczynniania inhibitorów proteaz poprzez utlenienie grup SH tych białek. Aktywne metabolity tlenu mogą także indukować produkcję szeregu biologicznie aktywnych czynników, jak czynnik aktywujący płytki (PAF),