Leki chiralne
Leki chiralne
Leki chiralne
Leki chiralne
Krystyna GÅ‚owacka
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej
Kierownik: dr hab. Anna Wiela - Hojeńska
Chiralność (gr. cheir - ręka)
Chiralność (gr. cheir - ręka)
Chiralność (gr. cheir - ręka)
Chiralność (gr. cheir - ręka)
Niezgodność budowy
przestrzennej obiektu
z jego lustrzanym
odbiciem
(np. lewa i prawa ręka).
Centrum chiralności
Centrum chiralności
Centrum chiralności
Centrum chiralności
(centrum asymetrii optycznej)
(centrum asymetrii optycznej)
(centrum asymetrii optycznej)
(centrum asymetrii optycznej)
przyczyna i warunek chiralności
obecność w cząsteczce jednego
lub więcej asymetrycznych
atomów węgla, rzadziej fosforu,
połączonych z 4 różnymi
podstawnikami
jeżeli w cząsteczce występuje n
asymetrycznych atomów węgla,
liczba możliwych izomerów
optycznych wynosi 2n
Izomery
zwiÄ…zki chemiczne majÄ…ce taki
sam skład atomowy
Izomery konstytucyjne
Stereoizomery -
związki, które różnią się sposobem
izomery przestrzenne
i kolejnością powiązania
majÄ… identycznÄ… konstytucjÄ™
atomów w cząsteczce
różnią się przestrzennym
rozmieszczeniem atomów
Diastereoizomery
izomery geometryczne
Enancjomery - izomery optyczne
np. izomeria cis/trans
Enancjomery - antypody optyczne
Enancjomery - antypody optyczne
Enancjomery - antypody optyczne
Enancjomery - antypody optyczne
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
Stereoizomery będące swymi
lustrzanymi odbiciami.
Przestrzenne izomeryczne
postacie danego zwiÄ…zku,
których obrazy nie pokrywają
siÄ™ z ich odbiciami
zwierciadlanymi.
W zależności od konfiguracji
atomu węgla izomery oznacza
siÄ™ literami R (Å‚ac. rectus) lub
S (Å‚ac. sinister).
Enancjomery
Enancjomery
Enancjomery
Enancjomery
antypody optyczne
antypody optyczne
antypody optyczne
antypody optyczne
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
(gr. enantios morphe - przeciwny kształt)
W zależności od kierunku skręcania
światła spolaryzowanego dzieli się je na:
lewoskrętne, levorotary oznaczone (l) lub
znak (-)
i prawoskrętne, dextrorotary oznaczone
(d) lub znak (+).
Nomenklatura
Nomenklatura
Nomenklatura
Nomenklatura
Symbol Oznaczenie
Symbol Oznaczenie
Symbol Oznaczenie
Symbol Oznaczenie
(+); d kierunku skręcalności optycznej
(+); d
(+); d
(+); d
(-); l
(-); l
(-); l
(-); l
R konfiguracji przestrzennej związków
R
R
R
wg. Cahana, Ingolda, Preloga
S
S
S
S
D konfiguracji przestrzennej cukrów
D
D
D
L i aminokwasów wg. Fischera
L
L
L
Enancjomery
Enancjomery
Enancjomery
Enancjomery
czynność optyczna jest możliwa gdy jeden z
enancjomerów występuje w większej ilości
czyste enancjomery skręcają płaszczyznę
światła spolaryzowanego pod takim samym
kątem co do wartości ale przeciwną co do
znaku
mieszanina racemiczna - racemat (Å‚ac. racemus)
- winne grono, równocząsteczkowa
mieszanina postaci lewo- i prawoskrętnej, jest
optycznie nieczynna
Leki
(ogólnie)
Leki naturalne i
1850
Leki
półsyntetyczne
syntetyczne
523
1327
Chiralne
Niechiralne
Chiralne Niechiralne
517
799
528 6
Pojedynczy
Racemat
Racemat Pojedynczy
enancjomer
enancjomer
61
8
467 509
Przykłady leków z centrum
Przykłady leków z centrum
Przykłady leków z centrum
Przykłady leków z centrum
asymetrii optycznej
asymetrii optycznej
asymetrii optycznej
asymetrii optycznej
Grupa leków Lek
Przeciwdrgawkowe pentobarbital, heksobarbital,
etosuksymid, metsuksymid,
fensuksymid
Przeciwdepresyjne tranylcypromina
Przeciwlękowe oksazepam, lorazepam
Przeciwpsychotyczne prometazyna
Przeciwzakrzepowe warfaryna, acenokumarol,
fenprokumon
Niesteroidowe leki ibuprofen, ketoprofen,
przeciwzapalne flurbiprofen, fenoprofen,
naproksen, sulindak
Grupa leków Lek
Grupa leków Lek
Grupa leków Lek
Grupa leków Lek
Narkotyczne leki hydromorfon, metadon,
przeciwbólowe pentazocyna
Sympatykomimetyki epinefryna, izoproterenol,
dopamina, dobutamina,
efedryna
Sympatykolityki fenoksybenzamina,
propranolol, labetalol,
nadalol, metoprolol
Blokujące kanał wapniowy werapamil
Różne atropina, kokaina,
chlorochina, ketamina,
cyklofosfamid
Talidomid
Talidomid (Contergan, Distaval)
Talidomid
Talidomid
odkryty w 1950r., uznany za całkowicie
bezpieczny
w 1958r. wprowadzony na rynek niemiecki
stosowany jako lek nasenny, uspokajajÄ…cy i
przeciwwymiotny
w 1962r. wycofany, izomer S(-) ma działanie
teratogenne, izomer R(+) uspokajajÄ…ce
oba enancjomery przechodzÄ… szybkÄ…
konwersję w wątrobie (8h) i nie można usunąć
ryzyka występowania S(-) izomeru
obecnie jest nadal stosowany w leczeniu trÄ…du
Nagroda Nobla 2001
Nagroda Nobla 2001
Nagroda Nobla 2001
Nagroda Nobla 2001
W. S. Knowless, R. Noyori,
W. S. Knowless, R. Noyori,
W. S. Knowless, R. Noyori,
W. S. Knowless, R. Noyori,
K.B.Sharpless
K.B.Sharpless
K.B.Sharpless
K.B.Sharpless
opracowanie metod syntezy związków
chiralnych z zastosowaniem optycznie
czynnych katalizatorów w reakcjach utleniania i
uwodorniania
produktem reakcji jest wyłącznie jeden
enancjomer a nie mieszanina racemiczna
w 1968r. William S. Knowlles jako pierwszy
zastosował chiralny katalizator - dzięki temu
powstał lek - L-DOPA
Esomeprazol
Esomeprazol
Esomeprazol
Esomeprazol
S(-) Omeprazol
S(-) Omeprazol
S(-) Omeprazol
S(-) Omeprazol
inhibitor pompy protonowej
inhibitor pompy protonowej
inhibitor pompy protonowej
inhibitor pompy protonowej
mniejszy efekt pierwszego przejścia
mniejszy klirens
większa dostępność biologiczna
4x silniejsze działanie
Escitalopram
Escitalopram
Escitalopram
Escitalopram
S(+) Citalopram
S(+) Citalopram
S(+) Citalopram
S(+) Citalopram
selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny
(SSRI)
(SSRI)
(SSRI)
(SSRI)
Najbardziej wybiórczo działający lek spośród
inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny
30x większa siła hamowania transportera
serotoniny w porównaniu z R-citalopramem
10x słabsze wiązanie z receptorem
histaminowym H1 w porównaniu z formą R
( korzystny profil działań niepożądanych)
Lewocetyryzyna
Lewocetyryzyna
Lewocetyryzyna
Lewocetyryzyna
R(-) Cetyryzyna -
lek przeciwhistaminowy II generacji
Wykazuje dużo większą aktywność
niż S  enancjomer
Dawka 2,5 mg lewocetyryzyny
odpowiada 5 mg racematu (Zyrtec)
Dilevalol R,R-(-) labetalol
Dilevalol R,R-(-) labetalol
Dilevalol R,R-(-) labetalol
Dilevalol R,R-(-) labetalol
lek ²-adrenolityczny, ma 2 centra chiralne
R, R. Zwiększenie aktywności leku
prowadziło do jego hepatotoksyczności
dilevalol wprowadzono w Japonii w grudniu
1989r. a wycofano w sierpniu 1990r. w IV
fazie badań klinicznych
Badania kliniczne są konieczne, gdyż nie ma
gwarancji, że zwiększeniu aktywności nie
będą towarzyszyć działania niepożądane
R-Fluoksetyna
R-Fluoksetyna
R-Fluoksetyna
R-Fluoksetyna
lek przeciwdepresyjny
lek przeciwdepresyjny
lek przeciwdepresyjny
lek przeciwdepresyjny
R-Fluoksetyna wpr. 1998r.
Badania kliniczne udowodniły występowanie
działań niepożądanych związanych ze
stosowaniem dużych dawek, których nie
obserwowano w przypadku podawania
racematu.
Badania II fazy wykazały arytmogenne
działanie leku polegające na wydłużeniu
odcinka QT, co doprowadziło do przerwania
badań klinicznych w 2000r.
Badania kliniczne
Badania kliniczne
Badania kliniczne
Badania kliniczne
W przypadku leków chiralnych badania
toksykologiczne i farmakokinetyczne
powinny być wykonane na obu
enancjomerach.
Należy również zbadać interkonwersje
pomiędzy izomerami optycznymi
zarówno in vivo, jak in vitro.
Aktywność biologiczna
Aktywność biologiczna
Aktywność biologiczna
Aktywność biologiczna
procesy fizjologiczne cechuje znaczna
stereoselektywność
( preferencja jednego stereoizomeru
względem drugiego)
eutomer-cząsteczka o największej sile
oddziaływania
diastomer-czÄ…steczka o najmniejszej
sile lub braku oddziaływania
Znaczenie chiralności leków
Znaczenie chiralności leków
Znaczenie chiralności leków
Znaczenie chiralności leków
Enancjomery mogą różnić się między
sobÄ…:
-właściwościami farmakokinetycznymi
-właściwościami farmakodynamicznymi
-skutecznością
-profilem działań niepożądanych
Różnice właściwości
Różnice właściwości
Różnice właściwości
Różnice właściwości
farmakodynamicznych
farmakodynamicznych
farmakodynamicznych
farmakodynamicznych
1) działanie jakościowe i ilościowe jest takie same
(prometazyna, flekainid)
2) enancjomery wykazują podobne działanie
farmakologiczne i toksyczne, lecz różną siłę
działania np. S(-) warfaryna działa 8x silniej niż
R(+) - izomer
3) działa eutomer a diastomer może stanowić
 balast izomeryczny i być z
ródłem działań
niepożądanych
np. L- tyroksyna, R-talidomid , L-DOPA,
(-) cyklofosfamid
Różnice właściwości
Różnice właściwości
Różnice właściwości
Różnice właściwości
farmakodynamicznych
farmakodynamicznych
farmakodynamicznych
farmakodynamicznych
4) enancjomery wykazują różne działanie,
również antagonistyczne np. (-) izomery
barbituranów działają depresyjnie na OUN a (+)
izomery wykazują działanie pobudzające; jeden
izomer może być konkurencyjnym antagonistą
drugiego wskutek wypierania go z miejsc
swoistego wiÄ…zania z receptorem np. (+)
picenadol jest agonistÄ… a izomer (-) antagonistÄ…
receptora opioidowego
Lek Działanie
Lek Działanie
Lek Działanie
Lek Działanie
Ketamina S(+) izomer działa znieczulająco
Ketamina
Ketamina
Ketamina
R(-) pobudza OUN
Pentobarbital R(-) enancjomer działa nasennie
Pentobarbital
Pentobarbital
Pentobarbital
S(+) enancjomer pobudza OUN
Sotalol S(-) enancjomer blokuje receptory ²-
Sotalol
Sotalol
Sotalol
adrenergiczne
R(+) izomer wydłuża odcinek QT
Atenolol S(-) enancjomer blokuje receptory ²-
Atenolol
Atenolol
Atenolol
adrenergiczne
R(+) rozszerza naczynia wieńcowe
Werapamil R(+) rozszerza naczynia wieńcowe
Werapamil
Werapamil
Werapamil
S(-) ma ujemne działanie chrono-, dromo- i
inotropowe
Lek Aktywność względna Działanie
Lek Działanie
Lek Działanie
Lek Działanie
relacja wartość
Flekainid + = - przeciwarytmiczne
Flekainid
Flekainid
Flekainid
Ketamina S>R 4:1 znieczulajÄ…ce
Ketamina
Ketamina
Ketamina
Metadon - >+ 3:1 depresja oddech.
Metadon
Metadon
Metadon
Pindolol - >+ 200:1 zwolnienie akcji serca
Pindolol
Pindolol
Pindolol
Propafenon + = - przeciwarytmiczne
Propafenon
Propafenon
Propafenon
Propranolol S>R 100:1 zwolnienie akcji serca
Propranolol
Propranolol
Propranolol
Terbutalina - >+ 3000:1 rozkurcz oskrzeli
Terbutalina
Terbutalina
Terbutalina
Tokainid R>S 3:1 przeciwarytmiczne
Tokainid
Tokainid
Tokainid
Warfaryna S>R 8:1 przeciwzakrzepowe
Warfaryna
Warfaryna
Warfaryna
Werapamil - >+ 5-18:1 blok przewod. AV
Werapamil
Werapamil
Werapamil
Data from: Jamali F, et al. J Pharm Sci 78:695, 1989.
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
Farmakokinetyka
leków chiralnych
leków chiralnych
leków chiralnych
leków chiralnych
Chiralnie zróżnicowane
Chiralnie zróżnicowane
Chiralnie zróżnicowane
Chiralnie zróżnicowane
procesy aktywne
procesy aktywne
procesy aktywne
procesy aktywne
transport ułatwiony
transport aktywny
wiązanie z białkami
dystrybucja
eliminacja
enzymatyczna konwersja
enancjomerów
enzymatyczna racemizacja
Wchłanianie
Wchłanianie
Wchłanianie
Wchłanianie
Wchłanianie na drodze transportu aktywnego
związków optycznie czynnych to proces
stereoselektywny
L-DOPA wchłania się szybciej niż D-DOPA,
S(+)-ibuprofen wchłania się szybciej niż jego
mieszanina racemiczna.
Nie wykazano mechanizmu
stereowybiórczości dla leków wchłanianych
na drodze transportu biernego.
Dystrybucja
Dystrybucja
Dystrybucja
Dystrybucja
enancjomery leku mogą różnić się istotnie
stopniem wiÄ…zania z albuminami lub innymi
białkami krwi
stereoselektywną naturę ma zwłaszcza
wiązanie leków kwaśnych z albuminami
(powinowactwo L-tryptofanu do albumin jest
100x większe niż jego izomeru D)
odmiany optycznie czynne mogÄ… wzajemnie
konkurować o miejsca wiązania w obrębie
białek
Dystrybucja
Dystrybucja
Dystrybucja
Dystrybucja
R-metadon ma większą objętość
dystrybucji niż S-metadon
S-propranolol wiąże się silniej z białkami
osocza od R-propranololu
R-karbenicylina wiąże się z białkami
osocza silniej od S-karbenicyliny
Metabolizm(1)
Metabolizm
Metabolizm
Metabolizm
Powstawanie ze zwiÄ…zku
prochiralnego metabolitu optycznie
czynnego
np. utlenianie debrizochiny prowadzi
do powstania dwóch enancjomerów
R(-) i S(+) -4-hydroksydebrizochiny
Metabolizm(2)
Metabolizm
Metabolizm
Metabolizm
Przekształcenie związku chiralnego w metabolit
optycznie czynny lub zwiÄ…zek niechiralny
enancjomery leków chiralnych mogą być
enancjomery leków chiralnych mogą być
enancjomery leków chiralnych mogą być
enancjomery leków chiralnych mogą być
metabolizowane z różną szybkością, czasami
metabolizowane z różną szybkością, czasami
metabolizowane z różną szybkością, czasami
metabolizowane z różną szybkością, czasami
zupełnie innymi drogami
zupełnie innymi drogami
zupełnie innymi drogami
zupełnie innymi drogami
np. metabolizm w czasie efektu pierwszego
przejścia przez wątrobę antagonisty wapnia
werapamilu
S(-)-izomer jest 10-20x aktywniejszy
farmakologicznie od R(+)-izomeru, jest również
szybciej metabolizowany w wÄ…trobie, jego
biodostępność jest 2-3x mniejsza
Metabolizm(3)
Metabolizm
Metabolizm
Metabolizm
inwersja chiralna
np. po doustnym podaniu racematu
ibuprofenu diastomer R(-) zmienia siÄ™ w
różnym stopniu w eutomer S(+), co prowadzi
do przedłużenia średniego czasu
przebywania S(+) ibuprofenu w organizmie
(dawka leku nie wpływa na tę inwersję)
dexibuprofen ma 75% aktywności eutomeru
S(+) dawka 300mg izomeru S(+) jest równa
400mg racematu
Stereowybiórczość interakcji leków
Stereowybiórczość interakcji leków
Stereowybiórczość interakcji leków
Stereowybiórczość interakcji leków
stosowanie leków optycznie czynnych w postaci
racematu może prowadzić do zmiany ich działania
pod wpływem innych równocześnie stosowanych
leków np.
warfaryna + kotrymoksazol
warfaryna + metronidazol
wybiórcze wypieranie S(-) enancjomeru (eutomeru)
warfaryny z połączeń z białkami krwi przez
równocześnie zastosowane kotrymoksazol lub
metronidazol
następstwo - nasilone działanie warfaryny
Wydalanie
Wydalanie
Wydalanie
Wydalanie
stereowybiórczość klirensu nerkowego
występuje w przypadku leków aktywnie
wydzielanych i/lub zwrotnie resorbowanych
np. R(-) tokainid wydalany jest szybciej niż
S(+) tokainid
Eliminacja
Eliminacja
Eliminacja
Eliminacja
R-metadon ma dłuższy biologiczny
okres półtrwania niż S-metadon
R-ibuprofen ma krótszy biologiczny
okres półtrwania niż S-ibuprofen
R-sotalol zmniejsza klirens nerkowy
S-sotalolu
R (+)-propranolol jest eliminowany
wolniej od S (+)-propranololu
Monitorowanie stężeń leków
Monitorowanie stężeń leków
Monitorowanie stężeń leków
Monitorowanie stężeń leków
po podaniu mieszaniny racemicznej , w
organizmie tworzą się metabolity każdego
enancjomeru w nierównym stosunku
trudności w ustaleniu przedziałów stężeń
terapeutycznych dla leków macierzystych
klasyczne metody monitorowania stężeń
leków są w takich przypadkach
bezużyteczne i mogą prowadzić do
nieprawidłowego postępowania
terapeutycznego
Nazwa leku Enancjomer Rok wpr.
Nazwa leku Enancjomer Rok wpr.
Nazwa leku Enancjomer Rok wpr.
Nazwa leku Enancjomer Rok wpr.
Ibuprofen Dexibuprofen S(+) ibuprofen 1994
Ketoprofen Dxketoprofen S(+) ketoprofen 1998
Bupiwakaina Lewobupiwakaina S(-) bupiwakaina 2000
Ofloksacyna Lewofloksacyna S(-) ofloksacyna 1995
Omeprazol Esomeprazol S(-) omeprazol 2000
Albuterol Lewalbuterol R (-) albuterol 1999
Cetyryzyna Lewocetyryzyna R (-) cetyryzyna 2001
Metylfenidat Dexmetylfenidat R (+) metylfenidat 2001
Citalopram Escitalopram S (+) citalopram 2001
Produkcja leków chiralnych
Produkcja leków chiralnych
Produkcja leków chiralnych
Produkcja leków chiralnych
z punktu widzenia interesu firm
farmaceutycznych jest to sposób na rozwój i
podtrzymywanie patentów.
z punktu widzenia zdrowia - stary, toksyczny
lek (racemat) będzie zastąpiony nową,
bezpiecznÄ… formÄ….
Nie wolno jednak zakładać, że lek chiralny
jest zawsze bezpiecznÄ… alternatywÄ….
Podsumowanie
Podsumowanie
Podsumowanie
Podsumowanie
Wiele danych z badań przedklinicznych i
klinicznych przemawia za tym, że
zastępowanie mieszanin racemicznych
enancjomerami pozwoli na stosowanie
mniejszych dawek leków, zwiększenie
skuteczności terapeutycznej, uniknięcie wielu
niepożądanych interakcji, zminimalizowanie
różnic międzyosobniczych dotyczących
metabolizmu leków oraz zmniejszenie
toksyczności spowodowanej obecnością
nieaktywnych (toksycznych) stereoizomerów.
Dziękuję za uwagę