Współczesna Onkologia (2006) vol. 10; 9 (475 484)
Niedokrwistość towarzysząca chorobie
Niedokrwistość w przebiegu choroby
nowotworowej jest poważnym proble-
mem klinicznym. Prawidłowa diagnosty-
ka oparta na rozważeniu wszystkich moż- nowotworowej  diagnostyka i leczenie
liwych przyczyn warunkuje skuteczne le-
czenie niedokrwistości, która pogarsza
jakość życia i jest niekorzystnym czynni- Cancer-related anemia  diagnosis and treatment
kiem prognostycznym i predykcyjnym.
Do lat 90. XX w. leczenie niedokrwistości
opierało się na przetoczeniach krwi i uzu-
pełnianiu niedoborów żelaza i witamin.
Wojciech Z. Pawlak1, Marlena Wawrocka-Pawlak2
W ciÄ…gu ostatniej dekady przeprowadzo-
no wiele badań klinicznych, oceniających
1
Oddział Chemioterapii Dziennej, NZOZ Grupowa Praktyka Onkologiczna w Olsztynie;
przydatność białek pobudzających ery-
2
Zakład Pielęgniarstwa, Uniwersytet Warmińsko-Mazurski w Olsztynie
tropoezę w leczeniu niedokrwistości to-
warzyszÄ…cej chorobie nowotworowej.
Uzyskano przekonujące dowody, że leki
te nie tylko zmniejszajÄ… zapotrzebowanie
na przetoczenia koncentratu krwinek
Definicje i klasyfikacje niedokrwistości
czerwonych, ale również istotnie popra-
wiają jakość życia pacjentów. Komplek- O niedokrwistości mówi się wtedy, gdy stężenie hemoglobiny osiąga u męż-
sowa opieka nad pacjentem z chorobÄ…
czyzny wartość poniżej 13 g/dl (wg niektórych autorów  14 g/dl), u kobiety zaś
nowotworową wymaga właściwej dia-
 poniżej 12 g/dl [1, 2]. Jako kryterium rozpoznawcze niedokrwistości podawana
gnostyki i leczenia niedokrwistości.
jest również obniżona wartość hematokrytu. W tym przypadku za dolną grani-
cę normy przyjmuje się wartości 40 42% dla mężczyzn oraz 36 37% dla kobiet
Słowa kluczowe: rak, niedokrwistość,
S
Å‚
o
w
a
k
l
u
c
z
o
w
e
:
[1, 2]. Należy pamiętać, że prawidłowe wartości hematokrytu są różne dla osób
erytropoetyna, epoetyna.
w różnych okresach życia, np. u 3-miesięcznych niemowląt dolna granica nor-
my wynosi 30%, a w wieku 7 lat  już 37%. Należy także zwrócić uwagę na du-
żą zmienność hematokrytu (nawet o kilka procent) w zależności od warunków
badania i miejsca pobrania krwi. Zwykle hematokryt krwi włośniczkowej jest
nieco wyższy od hematokrytu krwi żylnej. Wartość hematokrytu mogą także
zwiększać takie czynniki, jak dłuższy zastój krwi wywołany działaniem opaski
uciskowej, wysiłek fizyczny oraz zimno. Z kolei zmiana pozycji ciała z siedzącej
na leżącą powoduje zmniejszenie wartości hematokrytu o kilka procent. Po wy-
równaniu odwodnienia hematokryt wzrasta o ok. 7% [2]. Czynniki wymienione
powyżej uzasadniają ostrożność w korzystaniu z obniżenia wartości hemato-
krytu jako kryterium rozpoznawczego niedokrwistości  wymagane jest wyko-
nanie kilku pomiarów z zachowaniem powtarzalnych warunków badania.
Zbyt mała liczba krwinek czerwonych jest kolejnym laboratoryjnym wy-
kładnikiem niedokrwistości. Dolna granica normalnej liczby krwinek czerwo-
3 3
nych wynosi dla mężczyzn 4 200 000/mm , a dla kobiet  3 600 000/mm [1].
Definicja patofizjologiczna określa niedokrwistość jako stan niewystarczają-
cego utlenowania tkanek, czyli hipoksji, wywołanego zmniejszeniem stężenia
hemoglobiny we krwi krążącej poniżej wartości optymalnych dla organizmu [3].
W literaturze spotyka się wiele podziałów i klasyfikacji niedokrwistości. Naj-
prostszy jest podział na niedokrwistości ostre, z szybko narastającymi objawa-
mi klinicznymi (np. ostra niedokrwistość pokrwotoczna, niedokrwistość hemo-
lityczna) oraz niedokrwistości przewlekłe, wolno narastające (np. niedokrwi-
stość z niedoboru witaminy B12). Podział ten jest ważny z praktycznego punktu
widzenia, gdyż pozwala na uzyskanie orientacji dotyczącej konieczności pod-
jęcia działań medycznych ze wskazań naglących. Podobne znaczenie ma kla-
syfikacja stopnia nasilenia niedokrwistości, oparta na pomiarze aktualnego
stężenia hemoglobiny (tab. 1.). Korzystając z powyższych podziałów jako zasa-
dę należy przyjąć następujący sposób rozumowania: im szybciej narastają ob-
jawy niedokrwistości i im większy jest niedobór hemoglobiny, tym szybsze oraz
intensywniejsze powinny być działania wyrównujące niedokrwistość.
W przypadku ciężkiej niedokrwistości z narastającymi objawami klinicz-
nymi prowadzenie działań wyrównawczych jest traktowane jako postępo-
wanie ze wskazań naglących lub wręcz jako ratowanie życia. W tej sytuacji
rozważania na temat mechanizmu powstania niedokrwistości i jej przyczyn
Współczesna Onkologia (2006) vol. 10; 9 (475 484)
Cancer-related anemia is an important
siłą rzeczy schodzą na plan dalszy. Jednakże podjęcie działań zmierzających
clinical factor in the treatment of
w
y
l
e
c
z
e
n
i
a
do wyleczenia niedokrwistości, co jest obowiązkowe po rozwiązaniu proble-
malignant diseases. A correct approach
mów naglących, wymaga rozpoznania etiologii i patomechanizmu rozwoju
to therapy should consider all the
tej choroby u danego pacjenta. Cel ten można osiągnąć poprzez zaliczenie
possible causes and patients need to be
danej niedokrwistości do jednego z typów wg podziału morfologicznego opar-
treated accordingly. Anemia negatively
tego na wskaz
nikach Wintrobe a (tab. 2. i 3.). W dalszej kolejności na podsta-
affects patients quality of life, and is an
wie podziału morfologicznego, objawów klinicznych oraz wyników badań do-
adverse prognostic and predictive factor.
Until the 1990s, transfusions as well as
datkowych (np. morfologiczna ocena rozmazu wykonanego z aspiratu szpi-
iron and vitamins repletion were the only
ku kostnego) należy daną niedokrwistość przypisać do odpowiedniej kategorii
treatment options for anemia. Over the
podziału etiopatogenetycznego (tab. 4.). Prawidłowe rozpoznanie etiologii
last decade, clinical trials with epoetins
i patomechanizmu danej niedokrwistości umożliwia jej skuteczne leczenie.
have been conducted in a variety of
settings in oncology. There are consistent
evidences that administration of epoetins
Tabela 1. Klasyfikacja kliniczna niedokrwistości zgodnie ze stężeniem hemoglobiny
T
a
b
e
l
a
1
.
reduces the relative risk for blood
Table 1. Clinical classification of anemia according to hemoglobin level
T
a
b
l
e
1
.
transfusions and the number of blood
units transfused in cancer patients.
Stopień nasilenia niedokrwistości Stężenie hemoglobiny
S
t
o
p
i
e
Å„
n
a
s
i
l
e
n
i
a
n
i
e
d
o
k
r
w
i
s
t
o
Å›
c
i
S
t
Ä™
ż
e
n
i
e
h
e
m
o
g
l
o
b
i
n
y
Moreover, epoetins significantly improve
quality of life.
Å‚agodna dolna granica normy  10 g/dl
średnia 8 9,9 g/dl
Key words: cancer, anemia, erythropoietin,
K
e
y
w
o
r
d
s
:
epoetin.
ciężka 6,5 7,9 g/dl
zagrażająca życiu poniżej 6,5 g/dl
Tabela 2. Wskaz
niki Wintrobe a
T
a
b
e
l
a
2
.
Table 2. The Wintrobes indexes
T
a
b
l
e
2
.
Wskaz
nik Sposób obliczania
W
s
k
a
z

n
i
k
S
p
o
s
ó
b
o
b
l
i
c
z
a
n
i
a
średnia objętość krwinki czerwonej (MCV) (hematokryt : liczba erytrocytów) x 1000
średnia waga hemoglobiny w krwince stężenie hemoglobiny : liczba erytrocytów
czerwonej (MCH)
średnie stężenie hemoglobiny stężenie hemoglobiny : hematokryt
w krwinkach czerwonych
Tabela 3. Morfologiczna klasyfikacja niedokrwistości
T
a
b
e
l
a
3
.
Table 3. Morphological classification of anemia
T
a
b
l
e
3
.
Morfologiczna klasyfikacja niedokrwistości
M
o
r
f
o
l
o
g
i
c
z
n
a
k
l
a
s
y
f
i
k
a
c
j
a
n
i
e
d
o
k
r
w
i
s
t
o
Å›
c
i
1. Niedokrwistość normocytowa  MCV = 80 92 µm3  zwykle normobarwliwa
(MCHC = 32 36%).
2. Niedokrwistość mikrocytowa  MCV poniżej 80 µm3  zwykle niedobarwliwa
(MCHC poniżej 32%).
3. Niedokrwistość makrocytowa  MCV powyżej 92 µm3  zwykle normochromiczna
(MCHC = 32 36%).
Tabela 4. Etiopatogenetyczna klasyfikacja niedokrwistości
T
a
b
e
l
a
4
.
Table 4. Etiopathogenetic classification of anemia
T
a
b
l
e
4
.
Etiopatogenetyczna klasyfikacja niedokrwistości
E
t
i
o
p
a
t
o
g
e
n
e
t
y
c
z
n
a
k
l
a
s
y
f
i
k
a
c
j
a
n
i
e
d
o
k
r
w
i
s
t
o
Å›
c
i
1. Niedokrwistości spowodowane nieprawidłowym wytwarzaniem krwinek:
a) aplastyczna (normocytarna, normobarwliwa),
b) z niedoboru żelaza (mikrocytarna, niedobarwliwa),
c) z niedoboru witaminy B12 (makrocytarna, normobarwliwa),
d) z niedoboru kwasu foliowego (makrocytarna, normobarwliwa).
2. Niedokrwistości spowodowane nadmierną utratą krwinek:
a) pokrwotoczna (normocytarna, normobarwliwa),
b) hemolityczna (normocytarna, normobarwliwa).
3. Niedokrwistości złożone (współistnienie nieprawidłowego wytwarzania krwinek
i nadmiernej ich utraty)
a) niedokrwistość towarzysząca chorobom przewlekłym (ACD).
Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej  diagnostyka i leczenie
477
4
7
7
Etiopatogeneza niedokrwistości
Tabela 5. Przyczyny niedokrwistości w przebiegu choroby nowo-
T
a
b
e
l
a
5
.
w chorobie nowotworowej tworowej
Table 5. Etiology of cancer-related anemia
T
a
b
l
e
5
.
Etiopatogeneza niedokrwistości występującej w przebie-
gu choroby nowotworowej jest zwykle złożona. Co prawda
Przyczyny niedokrwistości w przebiegu choroby
P
r
z
y
c
z
y
n
y
n
i
e
d
o
k
r
w
i
s
t
o
Å›
c
i
w
p
r
z
e
b
i
e
g
u
c
h
o
r
o
b
y
u pacjentów onkologicznych mogą występować czyste po- nowotworowej
n
o
w
o
t
w
o
r
o
w
e
j
stacie niedokrwistości (np. niedokrwistość z niedoboru żela-
1. Czynniki zależne od choroby podstawowej:
za jako skutek powtarzających się krwawień lub niedokrwi-
a) zaburzenie wytwarzania krwinek czerwonych oraz zwiększony
stość z niedoboru witaminy B12 u osób poddanych gastrek-
ich ubytek (hemoliza) pod wpływem czynników humoralnych
tomii), jednakże w większości przypadków mamy do czynienia produkowanych przez komórki nowotworowe,
z sytuacją, w której o obrazie klinicznym decyduje współist- b) krwawienia,
c) nacieczenie szpiku kostnego przez komórki nowotworowe.
nienie kilku przyczyn. Czynniki etiologiczne niedokrwistości
towarzyszącej chorobie nowotworowej można podzielić na
2. Czynniki zależne od pacjenta:
3 duże grupy (tab. 5.):
a) niedobory pokarmowe,
b) choroby współistniejące.
1) zależne od choroby podstawowej,
2) zależne od pacjenta,
3. Zależne od leczenia:
3) zależne od leczenia.
a) utrata krwi w wyniku zabiegów chirurgicznych,
b) uszkodzenie szpiku kostnego przez chemioterapiÄ™
Spośród wymienionych czynników największe znacze- i/lub radioterapię,
c) nefrotoksyczne działanie chemioterapii
nie przypisuje się tym, które odpowiadają za rozwój niedo-
 zmniejszona produkcja endogennej erytropoetyny,
krwistości towarzyszącej chorobom przewlekłym (ang. ane-
d) niedobór czynnika wewnętrznego  stan po gastrektomii.
mia of chronic disease  ACD), wpływowi leczenia przeciw-
nowotworowego na erytropoezÄ™ oraz zaburzeniom produkcji
krwinek czerwonych, będących rezultatem niedoborów po-
Tabela 6. Zmiany adaptacyjne w niedokrwistości
T
a
b
e
l
a
6
.
karmowych [5].
Table 6. Adaptative changes in anemia
T
a
b
l
e
6
.
Nieprawidłowa produkcja cytokin odgrywa kluczową ro-
Zmiany adaptacyjne w niedokrwistości
Z
m
i
a
n
y
a
d
a
p
t
a
c
y
j
n
e
w
n
i
e
d
o
k
r
w
i
s
t
o
Å›
c
i
lę w etiopatogenezie ACD [6 8]. Komórki nowotworowe wy-
twarzają cytokiny hamujące erytropoezę w sposób dwojaki:
1. Przesunięcie krzywej dysocjacji hemoglobiny w prawo
1) bezpośrednio,
 Å‚atwiejsze oddawanie tlenu do tkanek.
2) pośrednio  poprzez aktywację komórek układu odpor-
2. Zmniejszenie ukrwienia skóry i ograniczenie nerkowego
nościowego, szczególnie makrofagów.
przepływu krwi  centralizacja krążenia, czyli zwiększenie
perfuzji mózgu i serca.
Najważniejsza rola w procesie hamowania produkcji krwi-
3. Zwiększenie pojemności minutowej i objętości wyrzutowej serca.
nek czerwonych w szpiku kostnym przypada czynnikowi mar-
twicy guza (TNF), interleukinie-1 (IL-1) oraz interferonowi-Å‚
4. Przyspieszenie oddechów.
(IFN-ł). Cytokiny te mogą być produkowane przez komórki
nowotworowe (TNF) lub aktywowane komórki układu od-
pornościowego (TNF, IL-1, IFN-ł). Wymienione cytokiny wy-
jest rozwój zmian adaptacyjnych (tab. 6.). Zmiany dotyczą-
wierają następujące działanie w zakresie wytwarzania krwi-
ce funkcjonowania układu krążenia i układu oddechowego
nek czerwonych [6 8]:
są odpowiedzialne (obok hipoksji) za wystąpienie objawów
1) zaburzają wykorzystywanie żelaza dla potrzeb erytropoezy,
klinicznych niedokrwistości.
2) hamują rozwój wczesnych komórek prekursorowych szere-
gu czerwonokrwinkowego,
Diagnostyka niedokrwistości
3) zmniejszajÄ… produkcjÄ™ erytropoetyny.
Objawy kliniczne niedokrwistości wykazują różne nasi-
lenie, zależnie od wielkości zmniejszenia stężenia hemo-
Istotnym czynnikiem humoralnym skracajÄ…cym czas prze-
globiny, szybkości narastania choroby, wyjściowego stanu
życia krwinek czerwonych u pacjentów z chorobą nowotwo-
układu krążenia i układu oddechowego, współistnienia in-
rową jest tzw. substancja indukująca niedokrwistość (ang.
nych chorób oraz  w przypadku nowotworów  stopnia
anemia-inducing substance  AIS). Jest to białko o masie
zaawansowania choroby podstawowej [1]. Skargi pacjen-
molekularnej ok. 50 000 daltonów, wyizolowane z osocza
osób z nowotworami złośliwymi. Białko to istotnie zmniej- tów są różnorodne, co wynika z faktu, że hipoksja dotyczy
wszystkich narządów i układów (tab. 7.). Badanie przed-
sza oporność osmotyczną krwinek czerwonych [9, 10].
miotowe ujawnia przede wszystkim bladość skóry i śluzó-
Rozwój ACD u pacjentów z chorobą nowotworową jest
wek, przyspieszenie i pogłębienie oddechu oraz objawy ze-
zatem wypadkowÄ… hamowania erytropoezy przez cytokiny
społu hiperkinetycznego, takie jak tachykardia, wzmożone
oraz zwiększonego rozpadu krwinek czerwonych.
tętnienie tętnic, podwyższone ciśnienie tętna, tętno wło-
W wielu przypadkach do podanych powyżej czynników śniczkowe na opuszkach palców oraz szmer skurczowy
patogenetycznych dochodzi utrata krwinek na skutek po- nad tętnicą płucną, zwykle rozlegle promieniujący do oko-
wtarzających się krwawień oraz niedobory pokarmowe. licy przedsercowej [1].
Obok zmniejszonego utlenowania tkanek, które zaburza Odchylenia od normy w badaniu morfologii krwi obwo-
czynność wielu narządów, konsekwencją niedokrwistości dowej omówiono powyżej.
współczesna onkologia
478
4
7
8
Tabela 7. Skargi pacjentów z niedokrwistością Dotyczy to w szczególności:
T
a
b
e
l
a
7
.
Table 7. Anemia-related complaints
T
a
b
l
e
7
.
1) niedokrwistości makrocytarnej,
2) niedokrwistości u pacjentów z zaawansowaną chorobą
Skargi pacjentów z niedokrwistością
S
k
a
r
g
i
p
a
c
j
e
n
t
ó
w
z
n
i
e
d
o
k
r
w
i
s
t
o
Å›
c
i
Ä…
nowotworowÄ…  chodzi o stwierdzenie, czy niedokrwi-
1. Objawy ogólne:
stość jest spowodowana nacieczeniem szpiku kostnego
a) uczucie zmęczenia,
przez komórki nowotworowe,
b) zmniejszona sprawność fizyczna,
3) kwalifikacji pacjentów do leczenia białkami stymulujący-
c) uczucie zimna.
mi erytropoezę  badanie to pozwala na określenie, czy
2. Ze strony centralnego układu nerwowego:
w szpiku kostnym znajduje się wystarczająca liczba komó-
a) zaburzenia snu,
rek progenitorowych linii erytrocytarnej, co ma podstawo-
b) drażliwość,
we znaczenie dla skuteczności wdrażanego leczenia.
c) zmniejszona sprawność umysłowa,
d) obniżenie nastroju,
Należy pamiętać, że spośród wymienionych powyżej ba-
e) niepokój,
dań dodatkowych u danego pacjenta powinny być wykony-
f) bóle i zawroty głowy.
wane jedynie te badania, których wyniki mogą mieć wpływ
3. Ze strony układu krążeniowo-oddechowego:
na wybór postępowania terapeutycznego.
a) duszność,
b) tachykardia,
Znaczenie niedokrwistości w przebiegu
c) bóle dławicowe,
choroby nowotworowej
d) kołatanie serca.
Niedokrwistość ma wieloraki wpływ na organizm pacjen-
4. Ze strony przewodu pokarmowego:
ta z chorobą nowotworową. Wpływ ten można ogólnie po-
a) zmniejszenie apetytu,
b) biegunki lub zaparcia. dzielić na:
1) pogorszenie jakości życia oraz
5. Inne:
2) pogorszenie wyników leczenia choroby nowotworowej.
a) nocne kurcze mięśni łydek,
b) obniżenie libido,
c) zaburzenia miesiączkowania. Dobra jakość życia pacjenta zapewnia jego prawidłowe
funkcjonowanie we wszystkich sferach codziennej aktyw-
ności. Pogorszenie jakości życia wiąże się z głębokim zabu-
rzeniem funkcjonowania w roli członka rodziny, grupy za-
W celu różnicowania przyczyn niedokrwistości często ko-
wodowej i społeczeństwa. Pogorszenie jakości życia działa
nieczne jest wykonanie innych badań dodatkowych [4, 11]:
ponadto negatywnie na stan emocjonalny pacjenta, co z ko-
1) oznaczenie stężenia żelaza w surowicy  w przypadku
lei powoduje niechęć do współpracy z personelem medycz-
niedokrwistości mikrocytarnej,
nym. Konsekwencją takiego stanu rzeczy jest pogłębianie
2) oznaczenie wysycenia transferyny żelazem  niedokrwi-
się problemów związanych z codziennym funkcjonowaniem
stość mikrocytarna i normocytarna; badanie to jest szcze-
oraz pogorszenie wyników leczenia. Stan sprawności jest
gólnie przydatne w różnicowaniu niedokrwistości z nie-
głównym elementem warunkującym jakość życia. Z kolei
doboru żelaza i ACD; w przypadku ADC wysycenie trans-
stan sprawności jest pochodną nasilenia objawów choroby
feryny wynosi powyżej 15%, w przypadku niedoboru
podstawowej oraz niepożądanych skutków leczenia [12].
żelaza  poniżej tej wartości,
3) oznaczenie stężenia receptora dla transferyny w surowi-
Opublikowane w 2004 r. wyniki badania obserwacyjne-
cy  zwiększone w stanach niedoboru żelaza, prawidło-
go ECAS (European Cancer Anaemia Survey) dostarczyły bar-
we w przypadku ACD (jest to parametr bardziej dokład-
dzo przekonujących dowodów na istnienie ścisłego związku
ny w porównaniu z wysyceniem transferyny żelazem),
pomiędzy stężeniem hemoglobiny i stanem sprawności pa-
4) oznaczanie stężenia ferrytyny w surowicy  w przypad-
cjentów [13]. W badaniu brało udział 15 367 pacjentów, jego
ku niedokrwistości z niedoboru żelaza stężenie to jest
wyniki należy więc uznać za reprezentatywne. Stwierdzono,
obniżone, natomiast w przypadku ACD utrzymuje się
że przy stężeniu hemoglobiny poniżej 8,0 g/dl odsetek pa-
w granicach normy,
cjentów w stanie sprawności 2 4 wg klasyfikacji WHO wy-
5) oznaczanie stężenia witaminy B12 i kwasu foliowego w su-
nosi 50,7%. W zakresie stężeń hemoglobiny 8,0 9,9 g/dl od-
rowicy  niedokrwistość makrocytarna;
setek ten wynosi 40%. Z kolei przy stężeniu w zakresie
6) oznaczanie stężenia bilirubiny wolnej i związanej w su-
10,0 11,9 g/dl stan sprawności 2 4 stwierdzono u 24,8% pa-
rowicy oraz aktywności LDH, badanie stężenia hemoglo-
cjentów. Spośród osób ze stężeniem hemoglobiny wynoszą-
biny w moczu  przy podejrzeniu niedokrwistości hemo-
cym co najmniej 12% stan sprawności 2 4 stwierdzono je-
litycznej,
dynie u 15,9% [13]. Wyniki badania ECAS potwierdziły wcze-
7) oznaczanie liczby retikulocytów  zwiększona w przypad-
śniejsze spostrzeżenia, że zmęczenie, które jest główną
ku obecności hemolizy oraz w stanach odnowy układu
dolegliwością zgłaszaną przez pacjentów z niedokrwisto-
krwiotwórczego, zmniejszona w przypadku niewydolno-
ścią, jest z punktu widzenia osoby obciążonej chorobą no-
ści erytropoezy.
wotworową bodaj największym problemem. Zaobserwowa-
no, że 61% pacjentów postrzega zmęczenie jako problem
W wielu przypadkach wręcz niezbędna do prawidłowej
wymagajÄ…cy leczenia, podczas gdy odsetek lekarzy onkolo-
diagnostyki niedokrwistości jest biopsja szpiku kostnego.
gów uważających tak samo wynosi jedynie 37% [14]. Prze-
Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej  diagnostyka i leczenie
479
4
7
9
ciwnie  ból jest postrzegany przez 61% onkologów jako pro- Tabela 8. Zalety i wady przetaczania koncentratu krwinek czerwonych
T
a
b
e
l
a
8
.
T
a
b
l
e
8
.
blem główny, podczas gdy jedynie 19% pacjentów myśli Table 8. Advantages and disadvantages of blood transfusion
na ten temat podobnie, jak lekarze [14].
Zalety i wady przetaczania koncentratu krwinek czerwonych
Z
a
l
e
t
y
i
w
a
d
y
p
r
z
e
t
a
c
z
a
n
i
a
k
o
n
c
e
n
t
r
a
t
u
k
r
w
i
n
e
k
c
z
e
r
w
o
n
y
c
h
W roku 2001 opublikowano wyniki metaanalizy wpływu
niedokrwistości na czas przeżycia pacjentów z nowotwora- 1. Zalety:
a) natychmiastowy efekt terapeutyczny,
mi złośliwymi [15]. Na podstawie przeglądu literatury auto-
b) skuteczne przy braku odpowiedzi na leki stymulujÄ…ce
rzy zidentyfikowali 200 prac poświęconych temu tematowi,
erytropoezÄ™.
z których 60 zawierało dane na temat przeżycia w powią-
zaniu ze stężeniem hemoglobiny lub obecnością niedokrwi- 2. Wady:
a) liczne zagrożenia i powikłania,
stości. Stwierdzono, że względne ryzyko zgonu pacjenta
b) efekt terapeutyczny jest przejściowy,
z niedokrwistością w porównaniu z pacjentem bez niedo-
c) zmniejszenie efektywności w miarę powtarzania przetoczeń,
krwistości wzrasta o:
d) konieczność hospitalizacji  zwiększony koszt leczenia.
1) 19% [95% przedział ufności (ang. confidence interval  CI),
10 29%] w przypadku raka płuca,
Tabela 9. Powikłania przetaczania koncentratu krwinek czerwonych
T
a
b
e
l
a
9
.
2) 75% (95% CI, 37 123%) w rakach głowy i szyi,
Table 9. Complications of blood transfusion
T
a
b
l
e
9
.
3) 47% (95% CI, 21 78%) w raku prostaty,
4) 67% (95% CI, 30 113%) w przypadkach chłoniaków.
Powikłania przetaczania koncentratu krwinek czerwonych
P
o
w
i
k
Å‚
a
n
i
a
p
r
z
e
t
a
c
z
a
n
i
a
k
o
n
c
e
n
t
r
a
t
u
k
r
w
i
n
e
k
c
z
e
r
w
o
n
y
c
h
1. Wczesne:
Szacowane przeciętne zwiększenie ryzyka w całej popu-
a) niehemolityczne:
lacji pacjentów (wszystkie typy nowotworów) wynosi 65%
i. gorÄ…czka,
(95% CI, 54 77%) [15].
ii. reakcje alergiczne,
iii. zakażenia bakteryjne,
Hipoksja jest dobrze znana jako niekorzystny czynnik iv. ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc (TRALI),
v. przeciążenie układu krążenia i ostra niewydolność mięśnia
predykcyjny w przypadku stosowania radioterapii [16]. Nie-
sercowego,
dokrwistość jest podstawową przyczyną hipoksji, zatem to
vi. hipokalcemia;
niedokrwistość jest odpowiedzialna za gorsze wyniki lecze-
b) hemolityczne.
nia. Niektóre dane kliniczne wskazują na możliwość wystę-
2. Póz
ne:
powania podobnego zjawiska u pacjentów leczonych che-
a) opóz
niona reakcja hemolityczna,
mioterapiÄ… [17, 18].
b) małopytkowość,
c) zakażenia wirusowe,
Leczenie niedokrwistości w przebiegu
d) hemosyderoza (po licznych przetoczeniach).
choroby nowotworowej
Wieloaspektowy niekorzystny wpływ niedokrwistości
na stan pacjenta z chorobÄ… nowotworowÄ… wymaga podjÄ™-
cia działań terapeutycznych. Korekcja niedokrwistości ma
sowaniu przetoczeń KKCz należy pamiętać o możliwych po-
na celu przede wszystkim poprawę jakości życia oraz stwo- wikłaniach (tab. 9.).
rzenie warunków do optymalnego działania leczenia prze-
ciwnowotworowego. Do lat 90. ubiegłego wieku do dyspo- Wyrównywanie niedoborów pokarmowych
zycji leczących niedokrwistość pozostawało przetaczanie
W leczeniu odpowiednich postaci niedokrwistości zacho-
koncentratu krwinek czerwonych (KKCz) oraz uzupełnianie
dzi potrzeba uzupełniania niedoborów żelaza, witaminy B12
niedoborów pokarmowych. Obecnie, dzięki postępom bio-
oraz kwasu foliowego. Podczas leczenia preparatami żela-
logii molekularnej i biotechnologii mamy do dyspozycji le-
za obowiązuje przestrzeganie następujących zasad [11]:
ki określane łączną nazwą białek pobudzających erytropo-
1) optymalna dzienna dawka to 200 mg elementarnego że-
ezÄ™ (BPE). Ich wprowadzenie do codziennej praktyki klinicz-
laza podawanego doustnie  należy zwracać uwagę
nej spowodowało istotny postęp w leczeniu niedokrwistości
na ilość żelaza elementarnego w danym preparacie (czę-
towarzyszÄ…cej chorobie nowotworowej.
stym błędem jest podawanie mniejszej dawki dziennej),
2) najlepsze wchłanianie żelaza osiąga się podczas przyj-
Przetaczanie KKCz
mowania leku na czczo (najlepiej godzinę przed śnia-
Przetaczanie KKCz ma zalety, ale obciążone jest również daniem),
wieloma wadami (tab. 8.). Podczas rozważania przetocze- 3) leczenie powinno być prowadzone 3 6 mies. (częstym
nia KKCz należy brać pod uwagę przede wszystkim stan kli- błędem jest przerywanie leczenia natychmiast po nor-
niczny pacjenta, czyli stopień nasilenia i szybkość narasta- malizacji stężenia hemoglobiny, co zwykle następuje
nia niedokrwistości. Stężenie hemoglobiny i hematokryt nie po 6 8 tyg. leczenia); obiektywnym wskazaniem do za-
są bezwzględnymi wskaz
nikami konieczności zastosowa- kończenia leczenia jest stężenie ferrytyny w surowicy wy-
nia KKCz, aczkolwiek w literaturze sugeruje siÄ™, że w zasa- noszÄ…ce co najmniej 50 µg/l.
dzie (poza wyjÄ…tkowymi sytuacjami klinicznymi, np. w przy-
padku świeżego zawału mięśnia sercowego lub niestabil- Doustne podawanie żelaza może powodować działania
nej dusznicy bolesnej) nie ma wskazań do przetoczenia niepożądane, taki jak nudności, dyskomfort w nadbrzuszu
przy stężeniu hemoglobiny przekraczającym 7 g/dl. Przy sto- oraz biegunki [11]. Należy pamiętać, że:
współczesna onkologia
480
4
8
0
1) w większości przypadków objawy te ustępują po 2 3 dniach Wszystkie pacjentki jednocześnie otrzymywały chemiote-
stosowania preparatu, rapię. Całkowity planowany czas leczenia chemioterapią
2) wymienione objawy niepożądane są mniejsze, gdy żela- i rHu-EPO wynosił 6 mies. W jednym przypadku wystąpiła
zo jest przyjmowane z posiłkiem; jednakże wtedy jego zakrzepica żył głębokich, co było przyczyną przerwania le-
wchłanianie zmniejsza się o ok. 40%, co wymaga odpo- czenia po podaniu 17 dawek rHu-EPO. U 3 innych pacjentek
wiedniego zwiększenia dawki dziennej. leczenie przerwano odpowiednio po 11, 15 i 40 dawkach.
Stwierdzono, że stosowanie rHu-EPO istotnie redukuje ko-
Przed rozpoczęciem leczenia należy uprzedzić pacjenta nieczność wykonywania przetoczeń KKCz oraz zwiększa stę-
o możliwości pojawienia się ciemnego zabarwienia stolca, żenie hemoglobiny [22].
co u wielu osób przyjmujących preparaty żelaza wzbudza
W 1992 r. opublikowano także wyniki zastosowania
duży niepokój.
rHu-EPO u pacjentów poddawanych zabiegowi allogenicz-
W niektórych sytuacjach klinicznych konieczne jest do- nego przeszczepienia szpiku kostnego [23]. Omawiane ba-
żylne podawanie żelaza. Wskazania do użycia tej formy le- danie randomizowane objęło 28 pacjentów z białaczkami.
czenia są następujące [11]:
rHu-EPO podawano w dawce 100 IU/kg m.c. w dniach 0. 7.
1) zła tolerancja preparatów doustnych,
po przeszczepie, a następnie w dawce 150 IU/kg m.c. do 30.
2) niedokrwistość przekraczająca możliwości skompenso- dnia po przeszczepie. W grupie pacjentów otrzymujących
wania przez podawanie żelaza drogą doustną,
rHu-EPO zaobserwowano mniejsze zapotrzebowanie na prze-
3) współistnienie wrzodziejącego zapalenia jelit,
taczanie KKCz (przeciętnie 4 jednostki wobec 12 jednostek
4) zaburzenia wchłaniania żelaza z przewodu pokarmowego,
KKCz w grupie odniesienia, p<0,05). W tej grupie pacjentów
5) potrzeba szybkiego uzupełnienia zapasów żelaza, np. w przy- zaobserwowano ponadto statystycznie znamienne skróce-
3
padku stosowania białek pobudzających erytropoezę.
nie czasu do osiągnięcia 25 000 płytek krwi/mm  19 dni
wobec 31 dni w grupie odniesienia (p<0,05) [23]. Podobne
Należy pamiętać, że dożylne preparaty żelaza mogą
wyniki uzyskano w badaniu porównującym rekonstytucję
w 0,5 1% przypadków wywoływać reakcje anafilaktyczne [11].
hematologiczną u pacjentów otrzymujących rHu-EPO
Pacjenci po resekcji żołądka wymagają okresowego uzu-
po przeszczepie autologicznym [24].
pełniania witaminy B12 do końca życia. W przypadku wystą-
Badacze amerykańscy opublikowali wyniki pierwszego,
pienia niedokrwistości megaloblastycznej można zastoso-
wieloośrodkowego badania kontrolowanego metodą po-
wać dawki takie, jak w niedokrwistości Addisona-Biermera,
dwójnie ślepej próby, które oceniało skuteczność rHu-EPO
czyli co najmniej 100 µg/d i.m. przez 7 dni, a nastÄ™pnie
u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi
100 µg co miesiÄ…c lub 1000 µg co 2 3 mies. Po uzyskaniu
i towarzyszącą niedokrwistością podczas chemioterapii dzia-
normalizacji stężenia hemoglobiny dawki podtrzymujące
łającej mielotoksycznie (z wyłączeniem cisplatyny) [25].
mogą być mniejsze [11].
Do udziału w badaniu zakwalifikowano 153 osoby. rHu-EPO
W przypadku konieczności uzupełniania kwasu foliowe-
podawano podskórnie w dawce 150 IU/kg m.c. 3 razy w tyg.
go zwykle zaleca siÄ™ dawkÄ™ 5 15 mg/d doustnie [11].
do osiągnięcia hematokrytu na poziomie 38 40%. Stwier-
dzono, że stosowanie rHu-EPO powoduje statystycznie zna-
Białka pobudzające erytropoezę (BPE)
miennÄ… poprawÄ™ hematokrytu (p=0,0001) w stosunku
do grupy otrzymujÄ…cej placebo. Stwierdzono ponadto pozy-
Mianem BPE określa się rekombinowane ludzkie erytro-
tywny trend w zakresie zapotrzebowania na przetaczanie
poetyny oraz darbepoetynÄ™, stosowane w leczeniu niedokrwi-
KKCz  przeciętnie 0,91 jednostki w grupie rHu-EPO wobec
stości towarzyszącej chorobie nowotworowej oraz stanów
niedoboru erytropoetyny endogennej (np. u pacjentów diali- 1,65 jednostki w grupie placebo (p=0,56). Wykazano ponad-
zowanych z powodu przewlekłej niewydolności nerek). Obec- to istotną poprawę jakości życia u pacjentów leczonych rHu-
nie w praktyce klinicznej stosowane są 3 rodzaje tych leków: -EPO. Badany lek był dobrze tolerowany  w grupie pacjen-
tów otrzymujących rHu-EPO znamiennie częściej występo-
epoetyna alfa, epoetyna beta oraz darbepoetyna alfa. Rola
wała jedynie biegunka oraz obfite pocenie się [25].
erytropoetyny u chorych na nowotwory została niedawno
W roku 1994 grupa badaczy szwedzkich potwierdziła
wyczerpująco omówiona w pracy Wojtukiewicza i wsp. [21].
W tym miejscu zostaną omówione kliniczne aspekty sto- wcześniejsze dane, dotyczące istotnych korzyści klinicznych
sowania BPE w leczeniu niedokrwistości u pacjentów z cho- stosowania rHu-EPO u pacjentów poddawanych allogenicz-
nemu przeszczepowi szpiku kostnego [26]. Równolegle gru-
robami nowotworowymi.
Ludzka rekombinowana erytropoetyna (rHu-EPO) zosta- pa badaczy amerykańskich nie potwierdziła wcześniejszych
ła wprowadzona do praktyki klinicznej w latach 90. ubie- korzystnych wyników stosowania rHu-EPO u pacjentów
głego wieku po uzyskaniu pozytywnych wyników randomi- poddawanych procedurze przeszczepu autologicznego (brak
zowanych, kontrolowanych badań klinicznych. Wstępne wy- wpływu na liczbę przetoczeń KKCz oraz czas rekonstytucji
niki pierwszego tego typu badania opublikowano w roku trombopoezy) [27]. Opublikowane w 1995 r. wyniki grupy
1992 [22]. Przedstawione dane dotyczyły 21 pacjentek z ra- australijskiej dostarczyły kolejnych dowodów na korzyści ze
kiem jajnika w stopniu zaawansowania II IV wg klasyfika- stosowania rHu-EPO u pacjentów po allogenicznym prze-
cji FIGO, u których rozpoznano niedokrwistość. Pacjentki by- szczepie szpiku. W omawianym badaniu stwierdzono na pod-
ły losowo przydzielane do grupy otrzymującej konwencjo- stawie analizy wieloczynnikowej, że stosowanie rHu-EPO
nalne leczenie wspomagajÄ…ce lub do grupy leczonej zmniejsza o 18% zapotrzebowanie na przetoczenia KKCz
rHu-EPO w dawce 300 IU/kg m.c. podawanej 3 razy w tyg. w okresie rekonstytucji hemopoezy [28].
Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej  diagnostyka i leczenie
481
4
8
1
Wyniki pierwszego randomizowanego badania, oceniają- niakom. Dodatkowo okazało się, że niskie wyjściowe stęże-
cego skuteczność rHu-EPO u pacjentów z niedokrwistością nie endogennej erytropoetyny jest istotnym czynnikiem pre-
poddawanych chemioterapii z powodu szpiczaka mnogiego dykcyjnym [33].
opublikowano w 1995 r. [29]. Badanie objęło 54 pacjentów,
spośród których 27 otrzymywało badany lek w dawce począt- W kolejnych latach opublikowano wiele badań randomi-
kowej 150 IU/kg m.c. 3 razy w tyg., a od 6. tyg. terapii  w daw- zowanych, potwierdzających osiągnięte uprzednio rezulta-
ce 300 IU/kg m.c. Leczenie trwało 24 tyg. Po 8 tyg. leczenia ty. Okazało się, że stosowanie rHu-EPO zmniejsza zapotrze-
stwierdzono zwiększenie stężenia hemoglobiny u 77,7% pa- bowanie na przetoczenia KKCz oraz istotnie poprawia ja-
cjentów otrzymujących rHu-EPO, ponadto 5 osób, które były kość życia pacjentów z niedokrwistością towarzyszącą
zależne od przetoczeń KKCz nie wymagało dalszych transfu- chemioterapii w przebiegu nowotworów ginekologicznych
zji po 12 tyg. leczenia [29]. Inna grupa badaczy niezależnie po- [34], wczesnego raka piersi [35], zaawansowanych raków
twierdziła korzystne wyniki uzyskane u pacjentów z niedo- przewodu pokarmowego [36] oraz drobnokomórkowego ra-
krwistością w przebiegu szpiczaka [30]. ka płuca [37]. W tym okresie przyjmowano, że standardo-
wym sposobem dawkowania rHu-EPO jest jej podawanie
Rok 1995 przyniósł również wyniki pierwszego dużego ba- 3 razy w tyg. Jednakże, począwszy od roku 1998, zaczęły się
dania randomizowanego oceniającego skuteczność rHu-EPO ukazywać wyniki badań klinicznych dowodzące, że stoso-
w leczeniu niedokrwistości u pacjentów poddawanych che- wanie rHu-EPO raz w tygodniu jest efektywne klinicznie,
mioterapii z udziałem cisplatyny [31]. Do udziału w badaniu bezpieczne i wygodne dla pacjentów. Jedno z pierwszych
zakwalifikowano 132 pacjentów, który byli losowo przydzie- doniesień na ten temat opublikowali badacze japońscy [38].
lani do grupy otrzymującej rHu-EPO w dawce 150 IU/kg m.c. W omawianym badaniu uczestniczyli pacjenci z rakami gło-
3 razy w tygodniu przez 3 mies. lub do grupy otrzymującej wy i szyi, którzy byli leczeni chemioterapią obejmującą
placebo. Stwierdzono, że w grupie pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl i cisplatynę. Uczestnicy badania byli losowo
badany lek hematokryt wzrósł średnio o 6%, wobec 1,3% przydzielani do leczenia rHu-EPO podawaną raz w tygodniu
w grupie placebo. Nie stwierdzono statystycznie znamien- w dawce 100 IU/kg m.c. (N=2), 200 IU/kg m.c. (N=6) lub
nej różnicy między obiema grupami pacjentów w zakresie 400 IU/kg m.c. (N=5), albo do grupy placebo. Leczenie z za-
zapotrzebowania na przetaczanie KKCz, jednakże w grupie stosowaniem rHu-EPO trwało 8 tyg. Stwierdzono zwiększe-
rHu-EPO obserwowano pozytywny trend w zakresie odset- nie stężenia hemoglobiny oraz zmniejszenie zapotrzebowa-
ka pacjentów wymagających przetoczeń w 2. i 3. mies. le- nia na przetoczenia KKCz we wszystkich grupach otrzymu-
czenia (27 wobec 56% w grupie placebo). Podobny trend jących rHu-EPO, przy czym dawka największa była
obserwowano w zakresie średniego zapotrzebowania najbardziej efektywna [38].
na przetaczanie KKCz (1,2 jednostki w grupie rHu-EPO wo-
bec 2,02 jednostki w grupie placebo). Jednocześnie okaza- W 2001 r. ukazała się kluczowa dla zmiany paradygmatu
ło się, że osoby, które odpowiedziały na leczenie charakte- dawkowania rHu-EPO praca Gabrilove i wsp. [39]. Co praw-
ryzowały się niższym wyjściowym stężeniem erytropoety- da było to badanie nierandomizowane, ale duża populacja
ny. Istotne było również wykazanie istotnej poprawy jakości pacjentów biorących w nim udział (N=3,012) zwraca uwagę
życia w grupie pacjentów otrzymujących rHu-EPO. Nie lekarzy na jego wyniki. Pacjenci otrzymywali rHu-EPO (epo-
stwierdzono znaczących działań niepożądanych zależnych etyna alfa) w dawce początkowej 40 000 IU raz w tygodniu.
od stosowania badanego leku [31]. Zależnie od odpowiedzi na leczenie, określanej na podsta-
W 1996 r. grupa badaczy z Austrii opublikowała wyniki wie przyrostu stężenia hemoglobiny, początkowa dawka le-
randomizowanego badania klinicznego oceniającego sku- ku mogła być zwiększana po 4 tyg. do 60 000 IU. Leczenie
teczność rHu-EPO w zapobieganiu niedokrwistości u pa- trwało maksymalnie 16 tyg. Odsetek odpowiedzi na leczenie
cjentów poddawanych chemioterapii mielosupresyjnej z po- (określanych jako zwiększenie stężenia hemoglobiny o co naj-
wodu pierwotnych nowotworów kości [32]. Do udziału w ba- mniej 2 g/dl lub uzyskanie stężenia co najmniej 12 g/dl bez
daniu zakwalifikowano 30 pacjentów, spośród których część przetaczania KKCz w ciągu poprzednich 30 dni) wynosił 68%.
została losowo przydzielona do grupy otrzymującej rHu-EPO Stwierdzono, że epoetyna alfa stosowana raz w tygodniu istot-
w dawce 600 IU/kg m.c. 2 razy w tyg. Czas obserwacji wy- nie zwiększa stężenie hemoglobiny (średnio o 1,8 g/dl w sto-
nosił 20 tyg. Począwszy od 8. tyg. obserwowano istotne sunku do wartości wyjściowych), zmniejsza zapotrzebowa-
zmniejszenie zapotrzebowania na przetaczanie KKCz w gru- nie na przetoczenia KKCz oraz zmniejsza uczucie zmęczenia
pie rHu-EPO w porównaniu z grupą placebo (p<0,05). Ko- i poprawia jakość życia pacjentów. Obserwowana poprawa
rzystny wpływ badanego leku w zakresie zmniejszenia za- jakości życia była ściśle zależna od zwiększenia stężenia he-
potrzebowania na KKCz nasilał się w miarę kontynuowa- moglobiny. Skuteczność epoetyny alfa podawanej raz w ty-
nia leczenia (12. tydzień  p = 0,03, 16. tydzień  p = 0,016, godniu okazała się być porównywalna ze skutecznością rHu-
20. tydzień  p = 0,002). Pacjenci z grupy rHu-EPO potrze- -EPO stosowanej 3 razy w tyg. [39]. Przedstawione wyniki
bowali średnio 2,1 jednostki KKCz, podczas gdy pacjenci znalazły potwierdzenie w badaniu randomizowanym prze-
z grupy placebo  8,4 jednostki. Nie obserwowano istotnych prowadzonym z udziałem 241 pacjentów z niedokrwistością
działań niepożądanych rHu-EPO [32]. W tym samym roku w przebiegu szpiczaka mnogiego, chłoniaków o niskim stop-
ukazały się wyniki badania europejskiego, które potwierdzi- niu złośliwości oraz przewlekłej białaczki limfatycznej. Warun-
ły skuteczność i bezpieczeństwo rHu-EPO w leczeniu nie- kiem włączenia do udziału w badaniu było wyjściowe stęże-
dokrwistości towarzyszącej szpiczakowi mnogiemu i chło- nie endogennej erytropoetyny nieprzekraczające 100 mU/ml.
współczesna onkologia
482
4
8
2
T
a
b
e
l
a
1
3
.
Tabela 10. Zalecenia ASCO dotyczÄ…ce leczenia preparatami ludzkiej Tabela 13. Zalety i wady stosowania ludzkiej rekombinowanej ery-
T
a
b
e
l
a
1
0
.
rekombinowanej erytropoetyny [47] tropoetyny
T
a
b
l
e
1
3
.
Table 10. ASCO guidelines for the use of epoetin therapy Table 13. Advantages and disadvantages of epoetin therapy
T
a
b
l
e
1
0
.
Z
a
l
e
t
y
i
w
a
d
y
s
t
o
s
o
w
a
n
i
a
l
u
d
z
k
i
e
j
r
e
k
o
m
b
i
n
o
w
a
n
e
j
e
r
y
t
r
o
p
o
e
t
y
n
y
Zalecenia ASCO dotyczÄ…ce leczenia preparatami ludzkiej Zalety i wady stosowania ludzkiej rekombinowanej erytropoetyny
Z
a
l
e
c
e
n
i
a
A
S
C
O
d
o
t
y
c
z
Ä…
c
e
l
e
c
z
e
n
i
a
p
r
e
p
a
r
a
t
a
m
i
l
u
d
z
k
i
e
j
rekombinowanej erytropoetyny
r
e
k
o
m
b
i
n
o
w
a
n
e
j
e
r
y
t
r
o
p
o
e
t
y
n
y
1. Zalety:
1. Stosować u pacjentów leczonych chemio- i/lub radioterapią. a) fizjologiczny sposób leczenia,
b) poprawa jakości życia,
2. Leczenie należy rozpoczynać przy stężeniu hemoglobiny
c) zmniejszenie zapotrzebowania na przetaczanie koncentratu
poniżej 10 g/dl.
krwinek czerwonych,
d) długotrwały efekt terapeutyczny,
3. Dawkowanie epoetyny alfa i beta: 150 IU/kg m.c. z możliwością
e) dobra tolerancja leczenia,
2-krotnego zwiększenia dawki po 4 tyg. leczenia. Można
f) prawdopodobnie korzystny wpływ na wyniki leczenia
stosować dawkę 40.000 IU raz w tygodniu.
przeciwnowotworowego.
4. Leczenie należy przerwać w przypadku braku zwiększenia
2. Wady:
stężenia hemoglobiny o 1 2 g/dl po 6 8 tyg.
a) leczenie jest skuteczne jedynie u 50 70% pacjentów,
5. Leczenie należy kontynuować do osiągnięcia stężenia
b) niedostatecznie wyjaśniony wpływ na proliferację komórek
hemoglobiny 12 g/dl.
nowotworowych,
c) wysoki koszt leczenia.
Tabela 11. Zalecenia EORTC dotyczÄ…ce leczenia preparatami ludzkiej
T
a
b
e
l
a
1
1
.
rekombinowanej erytropoetyny [48]
Table 11. EORTC guidelines for the use of epoetin therapy
T
a
b
l
e
1
1
.
Pacjenci byli losowo przydzielani do jednego z dwóch spo-
sobów dawkowania rHu-EPO (w tym przypadku była to epo-
Zalecenia EORTC dotyczÄ…ce leczenia preparatami ludzkiej
Z
a
l
e
c
e
n
i
a
E
O
R
T
C
d
o
t
y
c
z
Ä…
c
e
l
e
c
z
e
n
i
a
p
r
e
p
a
r
a
t
a
m
i
l
u
d
z
k
i
e
j
etyna beta): 30 000 IU raz w tygodniu (N=119) lub 10 000 IU
rekombinowanej erytropoetyny
r
e
k
o
m
b
i
n
o
w
a
n
e
j
e
r
y
t
r
o
p
o
e
t
y
n
y
3 razy w tyg. (N=122). Leczenie w obu grupach trwało 16 tyg.
1. Stosować u pacjentów leczonych chemio- i/lub radioterapią.
Odsetki odpowiedzi na leczenie, średnie wzrosty stężenia
2. Leczenie należy rozpoczynać przy stężeniu hemoglobiny
hemoglobiny oraz odsetki chorych niewymagajÄ…cych prze-
9 11 g/dl przy współistnieniu objawów klinicznych
taczania KKCz nie różniły się w zależności od zastosowane-
niedokrwistości.
go schematu dawkowania. Najważniejszym czynnikiem pre-
3. Leczenie należy kontynuować do osiągnięcia stężenia dykcyjnym było wyjściowe stężenie endogennej erytropo-
hemoglobiny 12 13 g/dl oraz do czasu wystÄ…pienia poprawy
etyny  im niższe, tym większe prawdopodobieństwo
klinicznej.
uzyskania odpowiedzi na leczenie [40].
Kolejnym etapem w badaniach klinicznych rHu-EPO w le-
4. Schematy dawkowania:
a) epoetyna alfa  3 razy w tyg., czeniu niedokrwistości towarzyszącej chorobom nowotwo-
b) epoetyna beta  3 razy w tyg. lub raz na tydzień
rowym były próby określenia, czy jej stosowanie ma wpływ
w chorobach limfoproliferacyjnych,
na długość przeżycia pacjentów z nowotworami złośliwy-
c) darbepoetyna alfa  co 3 tyg.
mi. Problem ten nadal pozostaje niewyjaśniony  część ba-
dań dała wyniki negatywne (niektóre z nich wręcz sugeru-
ją, że stosowanie rHu-EPO skraca życie pacjentów z zaawan-
Tabela 12. Polskie zalecenia dotyczÄ…ce leczenia preparatami ludzkiej
T
a
b
e
l
a
1
2
.
sowanymi nowotworami złośliwymi), część zaś wskazuje
rekombinowanej erytropoetyny [49]
na pozytywny wpływ rHu-EPO na przeżycie. Badania, które
Table 12. Polish guidelines for the use of epoetin therapy
T
a
b
l
e
1
2
.
dały wyniki negatywne zostały wyczerpująco omówione
Polskie zalecenia dotyczÄ…ce leczenia preparatami ludzkiej
P
o
l
s
k
i
e
z
a
l
e
c
e
n
i
a
d
o
t
y
c
z
Ä…
c
e
l
e
c
z
e
n
i
a
p
r
e
p
a
r
a
t
a
m
i
l
u
d
z
k
i
e
j
w pracy Wojtukiewicza i wsp. [21]. Przykłady badań, których
rekombinowanej erytropoetyny
r
e
k
o
m
b
i
n
o
w
a
n
e
j
e
r
y
t
r
o
p
o
e
t
y
n
y
wyniki dowodzą korzystnego wpływu rHu-EPO na długość
przeżycia pacjentów z nowotworami złośliwymi są przyto-
1. Wskazania:
a) niedokrwistość towarzysząca guzom litym, nowotworom czone poniżej.
układu chłonnego i niektórym zespołom mielodysplastycznym,
Littlewood i wsp. opublikowali w 2001 r. wyniki randomi-
b) niedokrwistość wywołana przez chemio- i/lub radioterapię
zowanego, kontrolowanego placebo badania, którego jednym
o założeniu radykalnym,
z celów było określenie wpływu zwiększenia stężenia hemo-
c) u pacjentów po allogenicznym przeszczepieniu szpiku
globiny u pacjentów leczonych epoetyną alfa na przeżycie
kostnego.
[41]. Pacjenci biorący udział w tym badaniu (N=375) otrzymy-
2. Leczenie należy rozpoczynać przy stężeniu hemoglobiny
wali chemioterapiÄ™ niezawierajÄ…cÄ… cisplatyny w przebiegu gu-
9 11 g/dl przy współistnieniu objawów klinicznych
zów litych i nowotworów złośliwych wywodzących się z ukła-
niedokrwistości.
du limfatycznego. Pacjenci byli randomizowani w proporcji
3. Leczenie należy kontynuować do osiągnięcia stężenia
2:1 do leczenia epoetynÄ… alfa (od 150 do 300 IU/kg m.c. 3 ra-
hemoglobiny 12 g/dl.
zy w tygodniu) lub placebo. Leczenie trwało od 12 do 24 tyg.
Obok znanych korzystnych działań rHu-EPO stwierdzono, że
4. Schematy dawkowania:
a) epoetyna alfa  150 iu/kg m.c. 3 razy w tyg., współczynnik ryzyka wyniósł 1,309 na korzyść epoetyny alfa,
b) epoetyna beta  150 iu/kg m.c. 3 razy w tyg.
co oznacza, że względne ryzyko zgonu jest w tej grupie pa-
lub 450 mg/kg m.c.raz na tydzień,
cjentów mniejsze o 30,9%. Stwierdzona różnica nie osiągnę-
c) darbepoetyna alfa  500 mcg co 3 tyg.
ła jednakże znamienności statystycznej (p=0,52) [41].
Niedokrwistość w przebiegu choroby nowotworowej  diagnostyka i leczenie
483
4
8
3
W roku 2005 opublikowano wyniki metaanalizy poświę- Piśmiennictwo
conej ocenie wpływu stosowania rHu-EPO na całkowity czas
1. Hołowiecki J. Układ krwiotwórczy. W: Diagnostyka różnicowa objawów
przeżycia pacjentów z nowotworami złośliwymi [42]. Auto- chorobowych. (Red. Kokot F). PZWL, Warszawa 1990; T. 2; 315-71.
2. Waterbury L. Hematologia. Urban & Partner, Wrocław 1998.
rzy zidentyfikowali 27 randomizowanych badań klinicznych,
3. Kotschy M. Choroby krwi i układu krwiotwórczego. W: Patofizjolo-
w których brało udział 3287 pacjentów. Wyniki omawianej
gia (red. Maśliński S, Ryżewski J). Wydawnictwo Lekarskie PZWL,
metaanalizy były następujące:
Warszawa 2002; 486-522.
1) pacjenci otrzymujÄ…cy rHu-EPO mieli mniejsze ryzyko
4. Sułek K. Problemy hematologiczne w różnych specjalnościach le-
względne przetaczania KKCz [ryzyko względne (RR) = 0,67, karskich. PZWL, Warszawa 1991.
5. Bron D, Meuleman N, Mascaux C. Biological basis of anemia. Semin
95% CI = 0,62 0,73],
Oncol 2001; 28: 1-6.
2) przy wyjściowym stężeniu hemoglobiny poniżej 10 g/dl
6. Braczkowski R, Romanowski W, Danikiewicz A, et al. Decrease of
prawdopodobieństwo uzyskania odpowiedzi hematolo-
erythropoietin level by human recombinant tumour necrosis fac-
gicznej było wyraz
nie większe w przypadku zastosowa-
tor alpha (hrec TNFalpha) in patients with advanced cancer. J Biol
nia rHu-EPO (RR=3,60, 95% CI = 3,07 4,23), Regul Homeost Agents 2001; 15: 366-69.
7. Spivak JL. The anaemia of cancer: death by a thousand cuts. Nat
3) ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych było większe
Rev Cancer 2005; 5: 543-55.
wśród pacjentów otrzymujących rHu-EPO, ale różnica ta
8. Jelkmann W, Wolff M, Fandrey J. Inhibition of erythropoietin pro-
nie była znamienna statystycznie (RR = 1,58, 95% CI =
duction by cytokines and chemotherapy may contribute to the ane-
0,94 2,66),
mia in malignant diseases. Adv Exp Med Biol 1994; 345: 525-30.
4) brak jest jednoznacznych dowodów na wydłużenie cał- 9. Ishiko O, Sugawa T, Tatsuta I, Shimura K, Naka K, Deguchi M, Ume-
saki N. Anemia-inducing substance (AIS) in advanced cancer: inhi-
kowitego czasu przeżycia u pacjentów leczonych rHu-EPO;
bitory effect of AIS on the function of erythrocytes and immuno-
współczynnik ryzyka (HR) wynosił 0,81 (95% CI =
competent cells. Jpn J Cancer Res 1987; 78: 596-606.
0,67 0,99) dla danych skorygowanych oraz 0,84 (95% CI
10. Honda KI, Ishiko O, Yoshida H, Ogita S. Mouse erythroblast forma-
= 0,69 1,02) dla danych nieskorygowanych.
tion is inhibited by anemia-inducing substance from the plasma of
Kwestia, czy rHu-EPO ma wpływ na czas przeżycia pa- a patient with a malignant neoplasm. Int J Mol Med 2001; 8: 257-60.
11. Sułek K. 1000 praktycznych pytań z hematologii. Wydawnictwo: 7
cjentów z niedokrwistością towarzyszącą chorobom nowo-
i pół, Warszawa 1996.
tworowym nadal pozostaje otwarta.
12. Cella DF, Bonomi AE. Measuring quality of life: 1995 update. Onco-
W 2002 r. pojawiły się wyniki pierwszych badań rando-
logy (Williston Park) 1995; 9: 47-60.
mizowanych oceniających przydatność darbepoetyny alfa
13. Ludwig H, Van Belle S, Barrett-Lee P, et al. The European Cancer
 nowej formy BPE zawierającej więcej łańcuchów węglo- Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey
defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in
wodanowych i przez to działającej dłużej  w leczeniu nie-
cancer patients. Eur J Cancer 2004; 40: 2293-2306.
dokrwistości towarzyszącej nowotworom złośliwym [42 44].
14. Vogelzang NJ, Breitbart W, Cella D, et al. Patient, caregiver, and on-
Stwierdzono, że skuteczność tej formy BPE nie odbiega
cologist perceptions of cancer-related fatigue: results of a tripart
od wcześniej stosowanych i utrzymuje się na tym samym
assessment survey. The Fatigue Coalition. Semin Hematol 1997; 34
(3 Suppl 2): 4-12.
poziomie nawet wtedy, gdy lek jest podawany co 2 tyg. Dal-
15. Caro JJ, Salas M, Ward A, et al. Anemia as an independent progno-
sze badania wykazały, że do osiągnięcia pożądanej aktyw-
stic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quanti-
ności klinicznej wystarczające jest podawanie darbepoety-
tative review. Cancer 2001; 91: 2214-2221. Komentarz w: Cancer
ny co 3 tyg. [45, 46].
2002; 94: 2793-2796; Odpowiedz
autorów: 2796-2797.
Na podstawie wyników randomizowanych badań klinicz- 16. Bush RS, Jenkin RD, Allt WE, Beale FA, Bean H, Dembo AJ, Pringle JF.
Definitive evidence for hypoxic cells influencing cure in cancer the-
nych oraz ich metaanaliz opracowano wiele zaleceń, doty-
rapy. Br J Cancer Suppl 1978; 37: 302-6.
czących stosowania białek pobudzających erytropoezę w le-
17. Van Belle SJ, Cocquyt V. Impact of haemoglobin levels on the out-
czeniu niedokrwistości towarzyszącej chorobom nowotwo-
come of cancers treated with chemotherapy. Crit Rev Oncol Hema-
rowym. Najważniejsze z nich to zalecenia ASCO (tab. 10.),
tol 2003; 47: 1-11.
EORTC (tab. 11.) oraz rekomendacje polskich specjalistów 18. Clarke H, Pallister CJ. The impact of anaemia on outcome in cancer.
Clin Lab Haematol 2005; 27: 1-13.
(tab. 12.). Należy także pamiętać, że obok niewątpliwych za-
19. Hasley PB, Lave JR, Kapoor WN. The necessary and the unnecessa-
let leki te posiadają też pewne wady, które należy brać
ry transfusion: a critical review of reported appropriateness rates
pod uwagę przy rozważaniu ich zastosowania u danego pa-
and criteria for red cell transfusions. Transfusion 1994; 34: 110-15.
cjenta (tab. 13.).
20. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A multicenter, randomi-
zed, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical
care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Ca-
Podsumowanie
nadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340: 409-417.
Niedokrwistość towarzysząca chorobie nowotworowej
Errata w: N Engl J Med 1999; 340: 1056. Komentarze w: ACP J Club
jest poważnym problemem dla pacjentów. Zapewnienie kom- 1999; 131: 9; N Engl J Med 1999; 340: 467-8; N Engl J Med 1999;
341: 123-124. Odpowiedzi autorów: N Engl J Med 1999; 341: 124.
pleksowej opieki onkologicznej wymaga podejmowania ak-
21. Wojtukiewicz MZ, Sawicki Z, Radziwon P. Erytropoetyna u chorych
tywnych działań, mających na celu właściwą diagnostykę
na nowotwory: gdzie jesteśmy i dokąd podążamy. Nowotwory. Jo-
i  co za tym idzie  odpowiednie leczenie niedokrwistości.
urnal of Oncology 2005; 55: 235-41.
W ciągu ostatnich lat dokonał się istotny postęp w zakresie
22. James RD, Wilkinson PM, Belli F, et al. Recombinant human eryth-
ropoietin in patients with ovarian carcinoma and anaemia secon-
leczenia niedokrwistości u osób z chorobą nowotworową.
dary to cisplatin and carboplatin chemotherapy: preliminary results.
Wynika on głównie z wprowadzenia do praktyki klinicznej
Acta Haematol 1992; 87 (Suppl 1): 12-15.
leków pobudzających erytropoezę w sposób bezpośredni.
23. Steegmann JL, Lopez J, Otero MJ, Lamana ML, de la Camara R, Ber-
Należy dążyć do sytuacji, w której wszyscy pacjenci z niedo-
berana M, Diaz A, Fernandez-Ranada JM. Erythropoietin treatment
krwistością będą optymalnie leczeni. in allogeneic BMT accelerates erythroid reconstitution: results of
współczesna onkologia
484
4
8
4
a prospective controlled randomized trial. Bone Marrow Transplant phoproliferative malignancy and defective endogenous erythropo-
1992; 10: 541-6. ietin production. Br J Haematol 2003; 122: 386-93. Komentarze w:
24. Pene R, Appelbaum FR, Fisher L, Lilleby K, Nemunaitis J, Storb R, Br J Haematol 2004; 125: 100-1  odpowiedz
autorów: 101-2; Br J
Buckner CD. Use of granulocyte-macrophage colony-stimulating Haematol 2004; 125: 98-9  odpowiedz
autorów: 99-100.
factor and erythropoietin in combination after autologous marrow 41. Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, Vercammen E, Rapoport B; Epo-
transplantation. Bone Marrow Transplant 1993; 11: 219-22. etin Alfa Study Group. Effects of epoetin alfa on hematologic para-
25. Case DC Jr, Bukowski RM, Carey RW, et al. Recombinant human ery- meters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum
thropoietin therapy for anemic cancer patients on combination che- chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-con-
motherapy. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 801-6. trolled trial. J Clin Oncol 2001; 19: 2865-74. Komentarz w: J Clin On-
26. Klaesson S, Ringden O, Ljungman P, Lonnqvist B, Wennberg L. Redu- col 2002; 20: 601-603.
ced blood transfusions requirements after allogeneic bone marrow
42. Glaspy JA, Jadeja JS, Justice G, et al. Darbepoetin alfa given every
transplantation: results of a randomised, double-blind study with
1 or 2 weeks alleviates anaemia associated with cancer chemothe-
high-dose erythropoietin. Bone Marrow Transplant 1994; 13: 397-402.
rapy. Br J Cancer 2002; 87: 268-76.
27. Chao NJ, Schriber JR, Long GD, Negrin RS, Catolico M, Brown BW, Mil- 43. Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B, et al. Double-blind, placebo-
ler LL, Blume KG. A randomized study of erythropoietin and granulo- -controlled, randomized phase III trial of darbepoetin alfa in lung
cyte colony-stimulating factor (G-CSF) versus placebo and G-CSF for
cancer patients receiving chemotherapy. J Natl Cancer Inst 2002;
patients with Hodgkin s and non-Hodgkin s lymphoma undergoing
94: 1211-20. Komentarz w: J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1184-5; J Natl
autologous bone marrow transplantation. Blood 1994; 83: 2823-8.
Cancer Inst 2003; 95: 761-2; Odpowiedz
autorów: 762-3.
28. Biggs JC, Atkinson KA, Booker V, et al. Prospective randomised double-
44. Glaspy JA, Tchekmedyian NS. Darbepoetin alfa administered eve-
-blind trial of the in vivo use of recombinant human erythropoietin in
ry 2 weeks alleviates anemia in cancer patients receiving chemo-
bone marrow transplantation from HLA-identical sibling donors. The
therapy. Oncology (Williston Park) 2002; 16: 23-29.
Australian Bone Marrow Transplant Study Group. Bone Marrow Trans-
45. Kotasek D, Steger G, Faught W, Underhill C, Poulsen E, Colowick AB,
plant 1995; 15: 129-34.
Rossi G, Mackey J; Aranesp 980291 Study Group. Darbepoetin alfa
29. Silvestris F, Romito A, Fanelli P, Vacca A, Dammacco F. Long-term
administered every 3 weeks alleviates anaemia in patients with so-
therapy with recombinant human erythropoietin (rHu-EPO) in pro-
lid tumours receiving chemotherapy; results of a double-blind, pla-
gressing multiple myeloma. Ann Hematol 1995; 70: 313-18.
cebo-controlled, randomised study. Eur J Cancer 2003; 39: 2026-34.
30. Garton JP, Gertz MA, Witzig TE, Greipp PR, Lust JA, Schroeder G, Ky-
46. Glaspy J, Henry D, Patel R, et al. Effects of chemotherapy on endo-
le RA. Epoetin alfa for the treatment of the anemia of multiple my-
genous erythropoietin levels and the pharmacokinetics and eryth-
eloma. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind
ropoietic response of darbepoetin alfa: a randomised clinical trial
trial. Arch Intern Med 1995; 155: 2069-74.
of synchronous versus asynchronous dosing of darbepoetin alfa.
31. Henry DH, Brooks BJ Jr, Case DC Jr, et al. Recombinant human ery-
Eur J Cancer 2005; 41: 1140-9.
thropoietin therapy for anemic cancer patients receiving cisplatin
47. Rizzo JD, Lichtin AE, Woolf SH, et al. Use of epoetin in patients with
chemotherapy. Cancer J Sci Am 1995; 1: 252-260. Komentarz w: Can-
cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American
cer J Sci Am 1995; 1: 243-246.
Society of Clinical Oncology and the American Society of Hemato-
32. Wurnig C, Windhager R, Schwameis E, Kotz R, Zoubek A, Stocken-
logy. J Clin Oncol 2002; 20: 4083-107. Komentarze w: J Clin Oncol
huber F, Kurz RW. Prevention of chemotherapy-induced anemia by
2003; 21: 2223-4; Odpowiedzi autorów: 2224-5.
the use of erythropoietin in patients with primary malignant bone
48. Bokemeyer C, Aapro MS, Courdi A, Foubert J, Link H, Osterborg A,
tumors (a double-blind, randomized, phase III study). Transfusion
Repetto L, Soubeyran P. EORTC guidelines for the use of erythropo-
1996; 36: 155-9.
ietic proteins in anaemic patients with cancer. Eur J Cancer 2004;
33. Osterborg A, Boogaerts MA, Cimino R, et al. Recombinant human
40: 2201-16. Komentarz w: Eur J Cancer 2005; 41: 2789-91.
erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with mul-
49. Podolak-Dawidziuk M, Wojtukiewicz MZ, et al. Aktualne wytyczne
tiple myeloma and non-Hodgkin s lymphoma-a randomized multi-
dotyczÄ…ce stosowania czÄ…steczek pobudzajÄ…cych erytropoezÄ™ i he-
center study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin
matopoetycznych czynników wzrostu w przebiegu chemioterapii
Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin s Lympho-
dorosłych chorych na nowotwory złośliwe. Onkologia w Praktyce
ma. Blood 1996; 87: 2675-82.
Klinicznej 2005; 3: 157-64.
34. Kurz Ch, Marth Ch, Windbichler G, Lahousen M, Medl M, Vavra N,
Sevelda P. Erythropoietin treatment under polychemotherapy in pa-
tients with gynecologic malignancies: a prospective, randomized,
double-blind placebo-controlled multicenter study. Gynecol Oncol Adres do korespondencji
1997; 65: 461-6.
W
o
j
c
i
e
c
h
Z
.
P
a
w
l
a
k
dr med. Wojciech Z. Pawlak
35. Del Mastro L, Venturini M, Lionetto R, et al. Randomized phase
NZOZ Grupowa Praktyka Onkologiczna
III trial evaluating the role of erythropoietin in the prevention of
ul. Kopernika 30
chemotherapy-induced anemia. J Clin Oncol 1997; 15: 2715-21.
10-513 Olsztyn
36. Glimelius B, Linne T, Hoffman K, Larsson L, Svensson JH, Nasman
tel./faks: [phone]
P, Svensson B, Helmers C. Epoetin beta in the treatment of anemia
e-mail: [e-mail]
in patients with advanced gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 1998;
16: 434-40.
37. Thatcher N, De Campos ES, Bell DR, et al. Epoetin alpha prevents
anaemia and reduces transfusion requirements in patients under-
going primarily platinum-based chemotherapy for small cell lung
cancer. Br J Cancer 1999; 80: 396-402.
38. Tsukuda M, Yuyama S, Kohno H, Itoh K, Kokatsu T, Kawai S. Effec-
tiveness of weekly subcutaneous recombinant human erythropo-
ietin administration for chemotherapy-induced anemia. Biothera-
py 1998; 11: 21-25.
39. Gabrilove JL, Cleeland CS, Livingston RB, Sarokhan B, Winer E, Einhorn
LH. Clinical evaluation of once-weekly dosing of epoetin alfa in che-
motherapy patients: improvements in hemoglobin and quality of life
are similar to three-times-weekly dosing. J Clin Oncol 2001; 19: 2875-
82. Komentarze w: J Clin Oncol 2002; 20: 878; J Clin Oncol 2002; 20:
3182-3  odpowiedz
autorów: 3183-4; J Clin Oncol 2002; 20: 2757-8.
40. Cazzola M, Beguin Y, Kloczko J, Spicka I, Coiffier B. Once-weekly epo-
etin beta is highly effective in treating anaemic patients with lym-