fakultet 1
9

~\T \i iMii ZWIĄZKÓW K O M PI. H K S O W YC11 KOBAI.TU(III) NA KOMÓRKI NOWOTWOROWE 19

tkankowymi inhibitorami metaloproteinaz (ang. tissue inhibitors of metaloprote-inctses. TIMP) czy a2-makroglobuliną, pozaustrojowymi inhibitorami, jak antybiotyki z grupy tctracyklin (doxycyklina, oksytetracyklina, minocyklina) czy inhibitory syntetyczne (batimastat BB-94) i (marimastat BB-2516) [56]. Związki chelatowe, takie jak niektóre antybiotyki, związki tiolowe, karboksy alkilowe, hydroksamatowe i fosfonamidy, blokują aktywację proMMPs przez wytwarzanie wiązań chelatowych z aktywnym centrum zawierającym Zn²¹ [57]. Uwagę zwrócono na związki hydroksamatowe. do których należą inhibitory syntetyczne, będące w fazie prób klinicznych w leczeniu m.in. raka płuca, jelita grubego, jajnika, prostaty oraz trzustki [58. 59].

Zgodnie z proponowanym wcześniej mechanizmem aktywacji bioredukcyjncj, użyto również Co(III) do deaktywacji i przenoszenia inhibitorów metaloproteinaz macierzy zewnątrzk om orkowej (Rys. 15) [60].

inhibitor    inhibitor

Rysunek 15. Proponowany mechanizm selektywnej aktywacji BB-2516 Figurę 15. Proposed mechanism ofhypoxia selectivity ot BB-2516

inhibitor

Co( 11

w

dysocjacja

Failes i jego zespól w celu otrzymania stabilnych kompleksów z Co(lIJ) użyli odpowiedniego do wiązania form hydroksamowych potrójnego czterokleszczowego liganda /m(2-mctylopirydylo)aminy (tpa). Zbadano strukturę i właściwości elektrochemiczne Co(III)-tpa (31) z prostymi kwasami hydroksamowymi: acetylohydroksa-mowym (aha), propionohydroksamowym (pha) i benzohydroksamowym (bha), jako modelami inhibitorów metaloproteinazy [60]. Analiza elektrochemiczna wykazała nieodwracalną redukcję kompleksów' z katodowym pikiem niskich potencjałów -834 mV (aha) < -789 mV (pha) < -770 m V (bha) względem Ag/AgCl wskazujące na zdolność kompleksów Co(IlI) do redukcji do labilnego kompleksu Co(II) i uwolnienia inhibitora. Zw iązki kompleksowe Co(lli) z inhibitorami MMPs powinny wykazywać podobne właściwości. W kolejnych badaniach skoordynowano Co(iil) z mari-mastatem (32). Badania in vivo na mysich komórkach raka sutka 4T1.2 wykazały, że stosowanie kompleksu Co(III)-marimastat (33) (Rys. 16) jest 2-3 razy bardziej skuteczne w inhibicji guza niż użycie samego marimastatu [61].