M (metabolizm) - metabolizm lub biotransformacja

Biotransformacja

Przemiany jakim ulega lek w organizmie. Przemiany te mają na celu przekształcenie związków hydrofobowych i polarnych w polarne i hydrofilowe. Metabolizm przebiega głównie w wątrobie w większości pod wpływem enzymów mikrosomalnych. Procesy biotransformacji mogą też przebiegać w innych tkankach oraz we krwi. Celem metabolizmu jest detoksykacja oraz szybkie wydalenie leku w postaci jego metabolitów z organizmy. Zdasza się jednak, że w przypadku tzw. Pro leków, dopiero na skutek biotransformacji powstaje aktywna forma leku, która wywiera działanie farmakologiczne

Typy procesów biotransformacji:

• Reakcje 1-fazy - inicjuje metabolizm substancji leczniczych - utlenianie, redukcja, hydroliza, alkilacja, dealkilacja

• Reakcje 2-fazy - sprzęganie leku ze związkami endogennymi w organizmie (sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym, octowym albo z glicyną, sprzęganie detoksykacyjne)

Mikrosomalne enzymy pozawątrobowe - katalizują wybrane reakcje utleniania i koniugacji

Mikrosomalne enzymy wątrobowe - katalizują wybrane reakcje utlenia niania i koniugacji, sprawdzają postać leku

Niemikrosomalne enzymy wątrobowe - katalizują wybrane reakcje acetylacji, sulfatacji, sprzęganie z glutationem, utlenianie alkoholi i aldehydów, redukcji i utleniania

Izopropanol niemetabolizowany

Bitreks - do skażania alkoholu etylowego

Czynniki wpływające na metabolizm leków:

Płeć - na skutek indukujących właściwości testosteronu większość leków jest szybciej metabolizowana u mężczyzn

Wiek - u noworodków aktywność enzymów mikrosomalnych oraz wydajność reakcji sprzęgania jest niższa. Aktywność enzymów maleje również z wiekiem. U niemowląt i ludzi w podeszłym wieku mogą wystąpić efekty toksyczne nawet po zastosowaniu dawki terapeutycznej

Stan fizjologiczny - osłabienie reakcji biotransformacji na skutek wysokiego poziomu m.in. progesteronu

Właściwości gatunkowe - amfetamina szybciej jest metabolizowana u małp niż u ludzi, ale także w obrębie jednego gatunku obserwuje się różnice np. metabolizm etanolu u rasy kaukaskiej i ….

Stan chorobowy - opóźnienie metabolizmu leków i przyspieszenie ich działania i toksyczności na skutek np. głodzenia, choroby popromiennej, chorób wątroby, przyspieszenie metabolizmu i osłabienie działania leków np. na skutek gorączki

Inne leki - zahamowanie metabolizmu na skutek podania inhibitorów enzymatycznych, wzrost metabolizmy na skutek działania induktorów enzymatycznych

E (elimination) - wydalanie

- wydalanie leków przez nerki z moczem

• Substancje mogą być:

- przesączane w kłębuszkach nerkowych (związki rozpuszczalne w tłuszczach, niezjonizowane)

- aktywnie wydzielane równo w kanalikach nerkowych (przenośniki dla organicznych kationów i organicznych anionów) np./ sulfonamidy, salicylany, tiazydowe leki moczopędne

• pH moczu ma istotne znaczenie na wydalanie leków, zakwaszenie moczu zwiększa wydalanie zasad (kodeina, chinina), natomiast zalkalizowanie moczu powoduje zwiększenie wydzielania kwasów (salicylany, barbiturany)

• wydalanie leków z żółcią - częściowe za pomocą dyfuzji biernej, częściowo przy udziale transportu czynnego, np. środki cieniujące, pochodne hydrantoiny

• wydalanie leków ze śliną - zależy od wielkości cząsteczek leku (do związków hydrofilowych), liofilowości, stopnia jonizacji i ilości wydzielonej śliny. Często istnieje korelacja pomiędzy stężeniami leku we krwi, a jego zawartością w ślinie. Pozwala to na podstawie oznaczenia stężenia leku w ślinie ocenić jego zawartość we krwi (np. kortyzol)

• wydalanie przez jelita - głównie sole metali ciężkich (rtęć, żelazo), nie ma dużego znaczenia w praktyce

• wydalanie leków przez płuca - wraz z wdychanym powietrzem związki lotne, liofilowe, np. środki stosowane do znieczulania ogólnego, olejki eteryczne, alkohol. Dotyczy to także leków sekreto litycznych, które są wydalane przez błony śluzowe oskrzeli

• wydalanie leków z potem - ze względu na kwaśny odczyn potu wydalają się tą drogą głównie leki kwasowe o duże wartości pKa, np. sulfonamid, witamina B1

• wydalanie leków z mlekiem - tą drogą wydalane są słabe zasady (erytromycyna) i związki nie ulegające jonizacji (mocznik, etanol)

przykładowe leki przenikające do mleka: adrenalina, hormony, barbiturany, efedryna, fluoksytyna, nikotyna, NLPZ, penicylina, salicylany, tetracykliny

FARMAKOKINETYKA

Matematyczna, ilościowa ocena losów leków w organizmie

Lek -> organizm -> lek

Kompartyment - zespół tkanek i/lub narządów w których stężenia leku jest takie same w poszczególnych przedziałach czasowych, w kompartymencie lek zachowuje się w sposób homogenny

Model jednokompartmentowy - sytuacja kiedy lek rozprzestrzenia się równomiernie i błyskawicznie na wszystkich płaszczyznach ustroju i tkanek, jest z nich równomiernie eliminowany

Model dwukompartmentowy (częściej) - można wyróżnić kompartyment centralny (krew) i obwodowy (tkanki)

SCHEMATY: zmiany stężenia leku

Dostępność biologiczna - biodostępność

Ułamek zaaplikowanej dawki leku, który dostaje się do krążenia ogólnego (zakres dostępności biologicznej) i szybkości tego procesu

WYKRES:

W przypadku podania dożylnego biodostępność równa jest 100%

PRzy podaniu leku innymi drogami biodostępność jest zmniejszana przez niekompletną absorpcję, efekt pierwszego przejścia lub dystrybucję w innych tkankach znim lek osiągnie krążenie systemowe

Zakres dostępności biologicznej

EBA - można określić wielkością powierzchni pod krzywą

AVC - stosunek wielkości AVC po podaniu daną drogą do AVC po podaniu dożylnym

Szybkość procesu przenikania leku z miejsca podania do krwi

RBA - określenie za pomocą stałej szybkości wchłaniania Ka maksymalnego stężenia leku we krwi (Cmax) oraz czasu jego występowania (Tmax)

Objętość dystrybucji

Objętość danego organizmy, w której rozmieszcza się dany lek (rzeczywiste i pozorne - wyliczenia)

Stała eliminacji (Kel)

Procent zmniejszenia się stężenia leku we krwi w jednostce czasu przy założeniu pierwszorzędowego procesu

Biologiczny okres półtrwania (t0,5)

Czas, w którym stężenie danego leku zmniejszy się o połowę

Zależne od: dawka leku, właściwości osobnicze, stan chorobowy, inny podawane leki

Dawka - ilość substancji podanej lub wchłoniętej

Dawka terapeutyczna (DT) - ilość leku przeciętnie stosowana celem uzyskania pożądanego efektu leczniczego, wykorzystuje działanie farmakoterapeutyczne bez wywołania istotnych zakłóceń terapeutycznych

Dawka progowa=minimalna (DM) - najmniejsza ilość substancji po zastosowaniu której obserwuje się widoczne skutki

Dawka maksymalna - największa dawka lecznicza nie wywołująca działania toksycznego

Dawka uderzeniowa - dotyczy dawkowania, w którym dawka pierwsza jest dużo większa od dawek następnych (podtrzymujących) np. sulfonamidy

Dawka toksyczna (DT) - najmniejsza ilość leku po zastosowaniu której występuje działania toksyczne

Dawka śmiertelna (DL - ilość leku powodująca śmierć organizmu po jednorazowym podaniu

Wskaźnik terapeutyczny - określa bezpieczeństwo leku, stosunek dawki toksycznej do dawki leczniczej, w odniesieniu do leków o wąskim marginesie bezpieczeństwa (małym współczynniku terapeutycznym), niezbędne jest monitorowanie stężenia leku we krwi

Wskaźnik terapeutyczny -> DL50/DE50

DL50 - dawka leku wywołująca śmierć 50% badanych zwierząt

DE50 - dawka leku wywołująca efekt farmakologiczny u 50% zwierząt

- 1 -

---