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Detacetylaiiou de la nibulmc
6 ¥ Transcription de genes
inductibles par le TGFp
Schema 5: Recapitulation du chapitre 3
Au chapitre 3, nous avons etudie les mecanismes hypoxiques impliques dans la formation des invadopodes en hypoxie. (1) La furine relocalisee dans des vesicules acides en hypoxie permet le clivage proteolytique du TGFp ce qui entraine une augmentation du TGFP bioactivable dans le milieu extracellulaire (2). Le TGFP lic son rćcepteur, ce qui permet le recrutement des Smads (3). De faęon concomitante, l'hypoxie active la voic de 1’EGFR, ce qui mene a Tactivation de la HDAC6. Une fois activee, celle-ci, de par son activite deacetylase, permet la deacetylation de la tubulinc et ainsi la dćsequestration de Smad3 du reseau de tubuline (4). Le complexe active de Smad transloque au noyau (6) et permet la transcription de genes inductibles par le TGFp (6). Nos resultats demontrent que 1’induction hypoxique des invadopodes est principalement regulee par la signalisation dependante de Smad3 du TGFp. De plus, nous avons identifie la HDAC6 en tant que rćgulateur cld de la signalisation de Smad3 en hypoxie. L'interference dans Tactivite de la HDAC6 inhibe Finduction hypoxique de la formation des invadopodes et Finvasion des celi u les cancereuses.
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