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ETUDE DE L'EFFET PHARMACOLOGIQUE DE L^NDOTHELINE ET DU FACTEUR ACTWATEUR DES PLAQUETTES SUR LA VASCULARISATION

MESENTERIQUE PRE ET POST-CAPILLAIRE par

AUDREY CLAING

These presentee a la Faculte de Medecine en vue de 1'obtendon du grade de Phiiosophiae Doctor (Ph.D)

UNIVERSITE DE SHERBROOKE

RESUME

L'etude presentee dans cette these porte sur les effets pharmacologiąues d'agents pro-inflammatoires comme l'endotheline-1 et le PAF sur les vascularisations mesenteriąues arterielle et veineuse du rat La caracterisation de ces effets a ete realisee dans un Lit vasculaire complet, sur des vaisseaux isoles et au niveau des cellules musculaires Lisses individueLles. En plus d'evaluer les effets vasoacdfs de ces agents sur les circulation pre et post-capillaire, nous avons mesure les changements des niveaux intracellulaires de caicium. Finalement, nous avons evalue la contribution de i'activation des canaux cal ci qu es de type L et R dans la reponse du PAF in wvo.

Les rćsultats de notre etude demontrent que l'endotheline-1 provoque une vasodilataion de la vascuIarisation arterielle a faible dose qui est masąuee par un effet vasoconstricteur a plus grandę dose. Sur la vascularisadon veineuse, l'endotheline-1 ne produit qu*une vasoconstriction. Le PAF n'induit ąu^ine diminudon de la resistance pre-capillaire tandis que sur la vascularisadon post-capillaire, ce phospholipide est un puissant vasoconstricteur. L'effet vasodilatateur induit par les deux mediateurs est cause par la liberation d'oxyde nitriąue des cellules endotheliales vasculaires. Par contrę, 1'effet vasoconstricteur est du a l'activadon de recepteurs spćcifiąues situes sur le muscle lisse vasculaire. Le PAF active son uniąue recepteur tandis que 1'effet relaxant de 1'endotheline-1 est due a l'activadon du recepteur de type ETg endothelial. L'effet vasoconstricteur arteriel resulte de l'acdvation du recepteur de type ETa- Cependant, la vasoconstriction veineuse est due a l'acdvation des recepteurs de type ETa ainsi que de type ETb- Une fois stimules, les recepteurs present sur le muscle lisse vasculaire provoquent une augmentation des taux de caicium intracełlulaire. L'activadon de canaux cal ci qu es de type L ne semble pas etre impliquee dans ce phenomene. Par contrę, l'acdvadon du canal calciąue de type R semble parńciper a la reponse. L'augmentation des taux d'AMP et de GMP cycliąue par la forskolin et le nitroprussure de sodium, respectivement, provoque une relaxadon des cellules de 1'artere et de la veine mesenterique stimulees a 1'endotheline-1, qui est en partie seuiement, dependante d’une baisse des niveaux de caicium intracełlulaire. Une augmentation des niveaux d'AMP cyclique provoque une relaxation qui est plus importante sur la veine tandis qu*une augmentation des taux de GMP cyclique a un effet plus marque sur 1'artere.

Puisque les effets vasoactifs des agents pro-inflammatoires est un phenomene complexe a caracteriser in v/vo, les model es in vitro utilises dans cette etude devraient permettre une caracterisation plus precise des effets pharmacologiąues pre et post-capillaire de Pendotheiine-1 et du PAF. De plus, 1'utilisation de bIoqueurs des canaux calciąues pourrait nous aider a definir le role des canaux ioniques dans les conditions pro-inflammatoires puisąue l'endotheline et le PAF produisent des augmentations importantes de caicium.