4631370576

ZWIĄZKI METALI WSPOMAGAJĄCE PROMIENIOTERAPIĘ 363

enzymatycznie naprawiane, dzięki czemu komórki mogą przeżyć i normalnie wykonywać swoje funkcje. Niektóre czynniki, jak np. hipertermia, hamują procesy naprawy uszkodzeń i w ten sposób zmniejszają odsetek komórek przeżywających [34, 37 i lit. cyt.]. Zaobserwowano, że pewne hodowle komórek nowotworowych, znane ze swej promieniooporności, spowodowanej wzmożonymi procesami naprawy uszkodzeń DNA, utrzymywane w warunkach hiper-termicznych stawały się znacznie bardziej wrażliwe na promieniowanie [37 i lit. cyt.]. Przypuszcza się, że również w obecności kompleksów platyny zmniejsza się frakcja przeżywających komórek, dzięki zahamowaniu naprawy radiacyjnie indukowanych uszkodzeń DNA [11, 37, 65 i lit. cyt.]. O zdolności cisplatyny do hamowania procesów naprawy świadczy fakt, że lek ten działa, gdy jest dawkowany wkrótce po napromienianiu, nie działa natomiast, gdy jest stosowany przed napromienianiem, co sugeruje, że oddziaływanie zachodzi na etapie naprawy uszkodzeń DNA, a nie ich indukcji [11, 58 i lit. cyt.]. Przypuszczenia o roli cisplatyny w modyfikacji uszkodzeń DNA znalazły dalsze potwierdzenie w badaniach porównawczych in vitro na różnych liniach komórek wrażliwych i opornych zarówno na sam lek, jak i na promieniowanie [11, 37]. Stwierdzono, że w niektórych wypadkach (np. w komórkach V79 z płuc chomika) cisplatyna powoduje zahamowanie naprawy uszkodzeń typu PLD [11], w innych (np. w ludzkich komórkach raka jajnika lub raka szyjki macicy) zaobserwowano hamujący wpływ leku na naprawę uszkodzeń typu SLD [37, 65 i cyt.]. W wielu jednak doświadczeniach nie uzyskano podstaw do jednoznacznych interpretacji [65 i lit. cyt.].

Mechanizm synergistycznego współdziałania cisplatyny z promieniowaniem daleki jest jeszcze od wyjaśnienia. Kluczową rolę przypisuje się specyficznym reakcjom z matrycowym DNA, trudno jednak je wyszczególnić. Prawdopodobnie nie są to reakcje, które leżą u podstaw aktywności przeciwnowo-tworowej, ponieważ pozbawiony takiej aktywności izomer trans przejawia dużą zdolność wzmacniania efektów popromiennych [1, 29 i lit. cyt., 59]. Niektórzy autorzy nie wykluczają ponadto udziału innych składowych w mechanizmie działania [11 i lit. cyt., 58], Richmond i wsp. [11 i lit. cyt.] na podstawie badań in vitro znajdują podstawy, aby sądzić, że efekt synergistyczny jest wynikiem nałożenia się kilku procesów: (1) reakcji cisplatyny z uwodnionymi elektronami i innymi wolnymi rodnikami, (2) reakcji, w których pośrednim produktem jest Pt(I) oraz (3) modyfikacji uszkodzonej radiacyjnie struktury DNA przez utworzenie wiązań z Pt(II).

4.2. ANALOGI CISPLATYNY - WŁAŚCIWOŚCI PROMIENIOMODULUJĄCE

I MECHANIZM DZIAŁANIA

Prowadzone równocześnie badania nad analogami cisplatyny, chociaż nie są tak zaawansowane jak dla związku macierzystego, wskazują, że stosowane obecnie cytostatyki, karboplatyna i iproplatyna, oraz niektóre inne obojętne

6 — Wiadomości Chemiczne 5-6/99