4631370584

ZWIĄZKI METALI WSPOMAGAJĄCE PROMIENIOTERAPIĘ 367

5. KOMPLEKSY PLATYNY I PLATYNOWCÓW Z LIGANDAMI NITROHETEROCYKLICZNYMI

Wychodząc z założenia, że ostateczny popromienny efekt cytotoksyczny może być wynikiem wielu procesów, wydawało się, że wyjątkowo skuteczne w chemiopromienioterapii powinny być kompleksy platyny z nitroimidazolami [1, 6, 14, 16, 28, 29, 50-57]. Oczekiwano, że będą one łączyć właściwości „prawdziwych” promieniouczulaczy, ze względu na obecność ligandów o dużym powinowactwie do elektronów, z właściwościami modyfikatorów, zdolnych do pogłębiania uszkodzeń w komórce, ze względu na powinowactwo jonu centralnego do pirymidynowych i purynowych zasad DNA. Sądzono ponadto, że kompleks odegra rolę nośnika, doprowadzającego elektrofilowy ligand do cząsteczki DNA, która po oddaniu elektronu łatwo ulegnie dalszej destrukcji [29]. Oczekiwania wydawały się tym bardziej uzasadnione, że skoordynowanie serii pochodnych nitro-lH-imidazolu z Pt²⁺ powodowało wzrost potencjału utleniającego grupy nitrowej o 100-200 mV [28], co sugeruje, że kompleksy powinny efektywniej niż ligandy wychwytywać uwodnione elektrony lub elektrony niesparowane, generowane w cząsteczkach biologicznych [1], Podwyższenie potencjału utleniającego jest spowodowane efektem indukcyjnym, jaki pojawia się w cząsteczce w wyniku utworzenia wiązania koordynacyjnego między metalem a azotem N-3 pierścienia imidazolowego [1],

5.1. NITROHETEROCYKLICZNE KOMPLEKSY PLATYNY

Systematyczne badania mające na celu zarówno poznanie mechanizmu działania tej grupy potencjalnych promieniouczulaczy, jak i wyselekcjonowanie skutecznego leku, podjęto na początku lat osiemdziesiątych [28, 29, 51, 54 i lit. cyt., 72, 73]. Przeprowadzono liczne syntezy nowych kompleksów należących zasadniczo do dwóch serii związków o ogólnych wzorach Pt(N0₂Im)₂Cl₂ (tzw. biskompleksy) oraz Pt(NH₃)(N0₂Im)Cl2 (tzw. monokompleksy), gdzie N0₂lm oznacza pochodną nitroimidazolu. Oprócz ligandów nitroimidazolowych do syntezy kompleksów metal-promieniouczulacz stosowano inne związki, jak np. podstawione nitrotiazole, nitrofurany [29 i lit. cyt.], nitroksylowe pochodne aminopirydyny i aminopiperydyny [1 i lit. cyt.].

Najbardziej interesujące wydawały się kompleksy z tymi Ugandami, które jako wolne związki znajdowały się w próbach klinicznych, tj. misonidazol i me-tronidazol (rys. 4). Pierwsze wyniki badań in vitro związku ds-Pt(metro-nidazol)₂Cl₂ na komórkach jajnika chomika (CHO) wskazywały na jego dużą aktywność, ER = 2,4 [14], Późniejsze jednak eksperymenty nie potwierdziły korzystniejszych właściwości promieniouczulających tego związku i innych bis--nitroimidazolowych kompleksów w porównaniu z samymi Ugandami [1, 28