Choroby
jednogenowe
człowieka I

Karolina Ładosz gr. 46

Prawa Mendla

●

XVI/XVII w.- odkrycie mikroskopu optycznego

●

druga połowa XVII w.

○

R. de Graaf odkrywa pęcherzyki w jajnikach ssaków- zarodek
rozwija się wyłącznie z materiałów jaja, a nasienie męskie tylko
pobudza je do rozwoju

○

J. Hamm odkrywa plemniki w ludzkiej spermie

○

A. van Leevenhoek plemnikom przypisuje główna rolę w tworzeniu
zarodka, natomiast jaju przyporządkowuje funkcję odżywczą

●

1827 r.- K.E. Baer odkrywa komórkę jajową

●

K. Darwin podziela pogląd, że w czasie zapłodnienia następuje
trwałe połączenie się substancji dziedziczonych od rodziców

●

w XIX w. czeski zakonnik Grzegorz Mendel przeprowadził
eksperyment na roślinach, wyjaśniając mechanizm
przekazywania cech rodziców potomstwu

●

1865 r.- przedstawienie zasad dziedziczności przez G. Mendla

●

1915 r.- Tomasz Morgan udowadnia, że chromosomy są
nośnikami genów, dając początek genetyce

Prace Mendla

●

teoria dziedziczenia zaproponowana przez Mendla
zakłada istnienie czynników dziedzicznych zwanych
genami

●

do doświadczeń wybrał groch zwyczajny (Pisum
sativum):

○

łatwy w uprawie,

○

wiele odmian,

○

obupłciowe kwiaty,

○

słupki i pręciki osłonięte płatkami korony,

●

po latach doświadczeń wyłonił 14 linii genetycznych,
które różniły się między sobą 7 parami cech

●

groch zwyczajny należy do roślin samopylnych- możliwe
jest również zapylenie sztuczne, co ułatwia krzyżowanie
różnych odmian

●

Mendel pracował na bardzo dużym materiale-
przeprowadził doświadczenia na ok. 21 tys. roślin

Prace Mendla

●

początkowo obserwował dziedziczenie jednej pary cech, później badania rozszerzył i śledził
dziedziczenie 2 i więcej par różniących się cech

●

sukces Mendla w dużej mierze był spowodowany doborem gatunku, w którym każda badana
przez niego cecha była uwarunkowana przez pojedynczą parę czynników (genów)

●

drugim powodem sukcesu była jego umiejętność pracy na bardzo dużym liczbowo materiale i
statystyczne opracowanie wyników

●

prawa Mendla są aktualne do dzisiaj i stanowią podstawę współczesnej genetyki

Pierwsze prawo Mendla

(prawo czystości gamet)

Pierwsze prawo Mendla

●

Mendel rozpoczął swoje eksperymenty, krzyżując
rośliny różniące się tylko jedną parą
kontrastujących cech

●

dziedziczenie każdej pary cech uwarunkowane
było odrębną parą alleli

●

krzyżując odmianę grochu o kwiatach czerwonych
z odmianą o kwiatach białych, pokolenia
rodzicielskiego P (parentes), otrzymywał
mieszańce pierwszego pokolenia F

1

(filius i filia)

●

mieszańce F

1

miały cechy tylko jednego z

rodziców- czerwone kwiaty

Pierwsze prawo Mendla

●

we wszystkich przypadkach obserwowano stłumienie cech jednego z
rodziców

●

cecha ujawniająca się w pokoleniu F1- dominująca

●

druga cecha (jakby ukryta w pokoleniu F1)- recesywna

●

zgodnie z I prawem Mendla podczas
podziału mejotycznego komórki
następuje rozdział odpowiadającej
sobie pary genów (alleli); do każdej
gamety przechodzi tylko jeden allel z
danej pary

Pierwsze prawo Mendla

●

DOMINUJĄCYM

nazywa się allel i odpowiadającą mu cechę,

który przejawia się u wszystkich heterozygotycznych osobników
pierwszego pokolenia (F1) powstałego przez skrzyżowanie dwóch
homozygotycznych linii (dominującej i recesywnej)

●

recesywnym

nazywa się allel i odpowiadającą mu cechę, który

jest maskowany przez gen dominujący

Pierwsze prawo Mendla

●

dominacja może być zupełna i niezupełna

○

dominacja zupełna- uwidacznia się
już w heterozygotach, jeśli jeden z 2
różnych alleli danego genu maskuje
obecność drugiego

○

dominacja niezupełna- uwidacznia
się w heterozygotach, jeśli allel R

1

nie maskuje całkowicie obecności
allela R

2

(dziedziczenie typu Zea)

Krzyżówka testowa

●

potwierdza przewidywany skład genotypów pokolenia F

1

●

za jej pomocą sprawdza się genotyp osobnika badanego, o
którym nie wiadomo, czy jest homozygotą dominującą czy
heterozygotą

●

polega na krzyżowaniu homozygoty recesywnej pokolenia
rodzicielskiego z osobnikami pokolenia F

1

●

analizując cechy potomstwa tej krzyżówki, możliwe jest
określenie genotypu i proporcji gamet testowanego
osobnika pokolenia F

1

●

jeżeli w wyniku krzyżówki testowej stosunek liczby
fenotypów dominujących do recesywnych wynosi 1:1,
wówczas testowany osobnik z pokolenia F

1

był

heterozygotą

●

w celu dokładnego ustalenia genotypu potomstwa F

1

wykonuje się również krzyżówki wsteczne

Krzyżówka wsteczna

●

polega na kojarzeniu heterozygot pokolenia

F

1

z

którymkolwiek z typów rodzicielskich zarówno z
cechą dominującą, jak i recesywną

●

krzyżówki testowe są szczególnym rodzajem
krzyżowania wstecznego

Pierwsze prawo Mendla

●

cechy człowieka zarówno fizjologiczne, jak i patologiczne dziedziczone są zgodnie z prawem
Mendla

cechy prawidłowe

cechy patologiczne

●

płatek ucha

●

możliwość zwijania języka

●

wygięcie kciuka od osi dłoni

●

wrażliwość smakowa na
fenylotiomocznik

●

choroba Huntingtona

●

alkaptonuria

●

zespół Mafana

●

choroba Alzheimera

●

otyłość

wieloczynnikowe

Kodominacja

● polega na występowaniu alleli,

które nie są związane stosunkiem
dominacji-recesywności

● produkty tych alleli są wytwarzane

jednocześnie i niezależnie; każdy
z nich znajduje odbicie w
fenotypie

● u ludzi: dziedziczenie grup krwi w

układzie MN i w układzie HLA

Pierwsze prawo Mendla

● zgodnie z pierwszym prawem Mendla u człowieka

dziedziczone są m.in.:

○ choroba Tay-Sachsa
○ fenyloketonuria
○ mukowiscydoza

Drugie prawo Mendla

Drugie prawo Mendla

●

cecha uwarunkowana jedną parą genów (alleli) dziedziczona jest niezależnie od cechy
uwarunkowanej drugą parą genów (alleli)

●

w pokoleniu F2 obserwuje się rozszczepienie fenotypów w stosunku 9:3:3:1

Sprzężenie genów

●

dwie cechy są dziedziczone niezleżnie wówczas, gdy geny warunkujące te
cechy znajdują się w różnych parach chromosomów (geny nie są ze sobą
sprzężone)

●

w przypadku, gdy geny warunkujące dwie rozpatrywane cechy leżą na tej
samej parze chromosomów homologicznych, wówczas cechy te
dziedziczone są zależnie (sprzężenie genów)

●

jeżeli geny lub markery leżą blisko siebie na chromosomie, to wykazują
całkowite sprzężenie, natomiast jeśli są od siebie oddalone o 50 lub więcej
jednostek mapy genetycznej (cM), to mogą segregować niezależnie, tak
jak geny lub markery występujące na dwóch różnych chromosomach

Drugie prawo Mendla

●

pierwsze prawo Mendla dotyczy
genów zlokalizowanych w tym
samym locus danej pary
chromosomów homologicznych

●

drugie prawo Mendla odnosi się
do pary genów zajmujacych
odrębne loci w różnych parach
chromosomów (geny
niealleliczne)

Drugie prawo Mendla

●

drugie prawo Mendla ma zastosowanie w odniesieniu do genów
znajdujących się w 2 różnych parach homologicznych chromosomów

●

u ludzi np. czynniki grupowe układu AB0 dziedziczone są niezależnie od
czynników układu Rh

●

jeżeli geny niealleliczne zlokalizowane są na tym samym chromosomie, to
najczęściej dziedziczone są łącznie (sprzężenie) i nie występuje
fenotypowe rozszczepienie 9:3:3:1

●

przyjmuje się, że liczba rodzajów gamet wytwarzana przez osobnika o
danym genotypie równa się 2n, gdzie n- liczba heterozygotycznych par
alleli, np. organizm o genotypie AaBbCCDd wytwarza 8 rodzajów gamet
(2

3

), ponieważ liczba heterozygotycznych par alleli wynosi 3

Chromosomowa teoria

dziedziczenia

Chromosomowa teoria dziedziczności

●

sformułowana w 1915 r. przez T. Morgana

●

podstawowe tezy:

○

geny zlokalizowane są na chromosomach liniowo w określonej kolejności

○

geny alleliczne znajdują się w tych samych loci chromosomów homologicznych

○

poszczególne chromosomy zawierają różną liczbę genów; zestaw ich jest
charakterystyczny dla danego chromosomu

○

geny leżące blisko siebie w chromosomie są ze sobą sprzężone i dziedziczone
są łącznie

○

częstość występowania crossing-over zależy od odległości
między genami

○

częstość c-o między genami w obrębie tej samej pary
chromosomów jest stała dla danego gatunku

○

organizmy powstałe z rekombinacji po c-o noszą nazwę
rekombinantów

Współdziałanie genów

●

wzajemne oddziaływanie genów
prowadzące do wytworzenia
określonej cechy fenotypowej

●

wyróżnia się:

○

współdziałanie alleliczne- gdy
dotyczy alelli tego samego locus

○

współdziałanie niealleliczne- gdy
są to allele różnych genów

●

np. epistaza, penetracja, ekspresja,
poligenia, plejotropia oraz
komplementacja

Epistaza

●

to oddziaływanie jednego genu na ujawnienie się innego genu,
niebędącego jego allelem

●

gen hamujący nazywamy epistatycznym, natomiast gen maskowany
hipostatycznym

●

w zależności od właściwości genu tłumiącego mówi się o epistazie
dominującej lub recesywnej

●

epistaza dotyczy 2 lub więcej par alleli

●

czasami ekspresja genu dominującego jest tłumiona działaniem produktu
innego genu znajdującego się w odmiennym locus lub w innym
chromosomie

Epistaza

●

przykłady:

○

albinizm

- gen inhibitorowy tyrozynazy (w stanie dominującym) hamuje

działanie genu odpowiedzialengo za syntezę tyrozynazy zarówno u
osób homozygotycznych, jak i heterozygotycznych

○

fenotyp bombajski

- epistaza recesywna; dotyczy nietypowego

dziedziczenia grup krwi u osób z grupą 0, mających gen dla
antygenów grupowych krwi A lub B; osoby te są homozygotyczne dla
rzadko występującego recesywnego genu supresora (hh); przy braku
obecności co najmniej jednego dominującego genu H (Hh lub hh) nie
dochodzi do wytworzenia substancji prekursorowej antygenów
grupowych krwi A lub B

Penetracja i ekspresja

Penetracja genu (przenikliwość)

●

jest częstością, z jaką dany gen (allel) dominujący lub allele recesywne w
układzie homozygotycznym ujawniają się w fenotypie jego nosicieli

●

jeżeli wszyscy nosiciele mają fenotyp charakterystyczny dla danego genu,
wówczas penetracja jest pełna,

●

a jeżeli gen ujawnia się u mniej niż 100% nosicieli, to penetracja jest
niepełna

●

penetracja, podobnie jak ekspresja, zależy zarówno od genotypu, jak i do
środowiska

●

może być ograniczona do jednej płci

Penetracja i ekspresja

●

przykład niepełnej penetracji u ludzi-
choroba Huntingtona

○

przy niepełnej penetracji genu u
niektórych osób z pląsawicą
Huntingtona cecha ta może się nie
ujawnić, gdyż penetracja
patologicznego genu zależy od
wieku

●

penetracja całkowita:

○

achondroplazja

○

choroba Reclinghausena

Penetracja i ekspresja

●

Ekspresja

○

to stopień ujawnienia się produktu danego genu, odpowiedzialnego za
daną cechę

○

określa się ją na poziomie mRNA lub białka

○

niektóre geny dominujące wykazują zmienną ekspresję, czyli zmienny
stopień natężenia cechy

○

np. polidaktylia- osoby mające gen warunkujący jej powstanie mogą
mieć jeden lub więcej dodatkowych palców na jednej lub kilku
kończynach

○

w zespole Marfana

○

mała zmienność w achondroplazji

Poligeny

●

inaczej geny kumulatywne, polimeryczne lub wielokrotne

●

należą do różnych par alleli, zajmując różne loci na chromosomach

●

wpływają na wytworzenie tej samej cechy

●

efekty ich działania się sumują

●

u człowieka np. wzrost, IQ, barwa skóry

●

w dziedziczeniu poligenowym w pokoleniu F

1

obserwuje się fenotyp

pośredni pomiędzy fenotypami obojga rodziców, a w pokoleniu F

2

fenotypy

pośrednie oraz identyczne z fenotypem rodziców

●

w ekspresji cechy uwarunkowanej przez poligeny dużą rolę odgrywają
czynniki środowiskowe

Plejotropia

●

polega na warunkowaniu przez jeden gen kilku pozornie niezwiązanych ze
sobą cech fenotypowych

●

występuje wówczas, gdy pierwotny produkt danego genu bierze udział w
różnych procesach biochemicznycn lub gdy jego działanie wywołuje
wtórne zmiany w organizmie

●

np. zespół Marfana- uwarunkowany obecnością 1 patologicznego genu
dominującego, co prowadzi do uszkodzenia włókien sprężystych i
zaburzenia w tworzeniu kolagenu, a wtórnymi efektami są zmiany w
układzie kostno-stawowym, w gałce ocznej i układzie krążenia

●

efekty plejotropowe obserwuje się również w albinizmie, fenyloketonurii,
galaktozemii i wielu innych chorobach dziedziczonych jednogenowo
recesywnie

Komplementacja

●

polega na dopełniającym działaniu produktów różnych genów

●

geny komplementarne działają wspólnie, produkt jednego genu wpływa na
produkt drugiego

●

u człowieka działanie komplementarne wykazują m.in. geny decydujące o
zabarwieniu włosów i skóry

Typowe dziedziczenie jednogenowe

1.

dziedziczenie autosomalne

a.

dominujące

b.

recesywne

2.

dziedziczenie sprzężone z chromosomem X

a.

dominujące

b.

recesywne

3.

dziedziczenie sprzężone z chromosomem Y (holandryczne)

Nietypowe dziedziczenie jednogenowe

1.

antycypacja genetyczna

2.

dziedziczenie pseudoautosomalne

3.

dziedziczenie autosomalne dominujące, ograniczone do jednej płci

4.

dziedziczenie pseudodominujące

5.

dziedziczenie sprzężone z chromosomem X dominujące, letalne dla płci
męskiej

6.

mozaikowatość

7.

geny modyfikujące i dziedziczenie dwugenowe

8.

disomia jednorodzicielska

9.

rodzicielskie piętnowanie genomowe

Mutacje punktowe

●

mutacje genowe obejmujące jedną parę zasad

●

TRANZYCJA

○

puryna↔puryna

○

pirymidyna↔pirymidyna

●

TRANSWERSJA

○

puryna↔pirymidyna/ pirymidyna↔puryna

Dziedziczenie autosomalne recesywne

●

choroby dziedziczone w ten sposób są najczęściej wynikiem mutacji
genów strukturalnych, kontrolujących syntezę białek enzymatycznych, co
prowadzi do zaburzeń metabolicznych ustroju, a tym samym do zaburzeń
procesów życiowych

●

najczęściej zaburzenia metaboliczne

●

w niektórych chorobach recesywnych istnieje możliwość pośredniego
wykrywania heterozygot- nosicieli zmutowanego genu (np. metoda
obciążania fenyloalaniną w fenyloketonurii)

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Ogólne cechy:

●

choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych (

aa

)- rodzice są

heterozygotami dla zmutowanego genu (A

a

) i nie chorują (nosiciele)

●

ze związku 2 heterozygot (A

a

) 25% potomstwa będzie zdrowe (AA), 50%

potomstwa to nosiciele choroby (A

a

) i 25% to osoby chore (

aa

)

●

choroba występuje z jednakową częstością u obu płci- ryzyko
zachorowania jest tako samo u obu płci

●

choroba o tym typie dziedziczenia występuje głównie u jednego lub kilku
członków rodzeństwa, ale nie we wcześniejszych pokoleniach- poziomy tor
dziedziczenia w rodowodzie

●

częstość występowania chorób dziedziczonych autosomalnie recesywnie
jest większa w małżeństwach spokrewnionych

Choroby jednogenowe

autosomalne recesywne

●

wrodzona choroba metaboliczna

●

przyczyną jest brak lub niedobór aktywności katalitycznej
syntetyzowanej w wątrobie hydroksylazy fenyloalaniny (PAH),
uwarunkowany mutacją genu PAH zlokalizowanego na długim
ramieniu chromosomu 12 (12q22-24.1)

●

występuje kumulacja aminokwasu fenyloalaniny (Phe) we krwi i
płynach ustrojowych (hiperfenyloalaninemia)

●

częstość występowania w populacji europejskiej: 1:10 000

●

stwierdza się bardzo duże zróżnicowanie częstości
występowania choroby w poszczególnych
rasach i grupach etnicznych

Fenyloketonuria

Fenyloketonuria

●

gen PAH obejmuje ok. 90 kpz i składa się z 13 eksonów; w genie tym
zidentyfikowano ponad 460 mutacji, które w różnym stopniu wpływają na
ograniczenie aktywności PAH

●

wyróżnia się 3 postaci kliniczne hiperfenyloalaninemii (HPA):

○

fenyloketonurię klasyczną

o ostrym przebiegu (aktywność PAH do 1%

wartości prawidłowej)

○

fenyloketonurię o łagodnym przebiegu

(aktywność PAH 1-3% wartości

prawidłowej)

○

łagodną hiperfenyloalaninemię

(aktywność PAH 3-6% wartości prawidłowej

○

stanowią one ok 98% przypadków hiperfenyloalaninemii i charakteryzują się
różnym stężeniem fenyloalaniny w surowicy krwi oraz różną tolerancją tego
aminokwasu w diecie

○

pozostałe 1-3% to nietypowe postacie HPA, w których nastąpiło uszkodzenie
genów kodujących enzymy uczestniczące w syntezie i cyklicznym odtwarzaniu
tetrahydrobiotyny (BH4)- kofaktora reakcji hydroksylacji alaniny

Fenyloketonuria

○

do mutacji genu PAH należą mutacje:

■

zmiany sensu (ok. 60%)

■

splicingowe, nonsensowne i delecje (ok. 40%)

○

fenyloketonuria klasyczna- mutacja zmiany sensu, w wyniku której w pozycji 408 łańcucha
białkowego argininę zastępuje tryptofan (R408W)

○

ponieważ fenyloalanina i tyrozyna mają wspólny tor metaboliczny, konsekwencją
niedoboru aktywności PAH jest zmniejszenie biosyntezy:

■

neurotransmiterów (dopaminy, adrenaliny, noradrenaliny)

■

hormonów tarczycy (tyroksyny-T4 i trójjodotyroniny- T3)

■

melanin

○

gromadząca się w płynach ustrojowych fenyloalanina powoduje wtórne zaburzenia
metabolizmu tyrozyny i tryptofanu wskutek hamowania hydroksylacji tych aminokwasów

○

w wyniku tego powstaje deficyt dopaminy oraz serotoniny

Fenyloketonuria

●

konsekwencją podwyższonego stężenia fenyloalaniny w
płynach ustrojowych i zaburzeń równowagi
aminokwasowej jest nieodwracalne uszkodzenie
ośrodkowego układu nerwowego

○

zmniejszenie masy mózgu

○

demielinizacja włókien nerwowych

○

zaburzenia przewodzenia

●

płód z fenyloketonurią rozwija się prawidłowo-
niedostateczna aktywność PAH jest kompensowana
przez wysoką aktywność enzymu matki

●

noworodek rodzi się pozornie zdrowy, z prawidłowym
stężeniem fenyloalaniny i jej pochodnych we krwi

Fenyloketonuria

●

wczesne objawy rozwijają się w pierwszych tygodniach i miesiącach życia:

○

uporczywe wymioty

○

nieprzyjemny zapach moczu i potu (kwas hydroksyfenylooctowy)

○

zmiany skórne o różnym nasileniu (u 50% dzieci)

○

jasna karnacja skóry, jasne włosy i jasnoniebieskie tęczówki

○

opóźnienie rozwoju psychoruchowego

○

głębokie upośledzenie umysłowe (IQ 20-40)

○

rozwój fizyczny zwykle prawidłowy, ale u 68-94% dzieci występuje małogłowie

○

wraz z wiekiem pojawiają się zaburzenia neurologiczne: zwiększone/ zmniejszone
napięcie mięśniowe, wzmożone odruchy głębokie i powierzchniowe, drżenia,
stereotypie ruchowe (np. rytmiczne kiwanie), nadpobudliwość ruchowa, niemożność
chodzenia lub chód atetotyczny oraz zaburzenia mowy

○

u nieleczonych dzieci występują tez liczne zaburzenia zachowania:
nadpobudliwosć, drażliwosć, agresja, zachowania destrukcyjne, autystyczne i
trudnosci z koncentracją uwagi

Fenyloketonuria- rozpoznanie

●

wstępne rozpoznanie fenyloketonurii- na
podstawie testu przesiewowego

○

wykrywa podwyższone stężenie Phe we krwi
noworodka

○

nie wcześniej niż w 3. dobie życia

○

nieprawidłowy wynik testu
(stężenie Phe> 4 mg/dl w badaniu
powtórnym) jest wskazaniem do
niezwłocznego wykonania
dalszych badań diagnostycznych,
a w przypadku potwierdzenia
choroby- wdrożenia leczenia
dietetycznego

Fenyloketonuria- leczenie

●

celem leczenia dietetycznego jest zapobieganie toksycznemu działaniu
Phe na OUN

●

polega na restrykcyjnym stosowaniu diety niskofenyloalaninowej
zapewniającej prawidłowe stężenie Phe w płynach ustrojowych

●

w diecie należy uwzględnić dostarczanie pewnej ilości fenyloalaniny oraz
innych związków chemicznych; należy też zapewnić pokrywająca
zapotrzebowanie organizmu podaż tyrozyny oraz mikroelementów i
witamin

●

wczesne wykrycie i zastosowanie diety zapobiega uszkodzeniu OUN i
umożliwia prawidłowy rozwój intelektualny

●

utrzymanie prawidłowych stężeń Phe w surowicy krwi jest szczególnie
ważne u kobiet z fenyloketonurią przed zajściem w ciążę oraz przez cały
okres jej trwania

Alkaptonuria

●

rzadka, genetycznie uwarunkowana choroba polegająca na
enzymatycznym defekcie metabolicznym w szlaku przemian aminokwasów
aromatycznych: tyrozyny i fenyloalaniny

●

dochodzi do gromadzenia się produktu pośredniego; kwasu
homogentyzynowego, który zostaje wydalany z moczem

●

mutacje dotyczą genu oksydazy kwasu homogentyzynowego (HGD),
zlokalizowanego na chromosomie 3 (3q13.33)

●

przypadki alkaptonurii wykazują dużą różnorodność, ponieważ opisano
ponad 80 różnych mutacji tego genu, powodujących objawy chorobowe o
znacznie zróżnicowanym nasileniu

●

mutacja o oznaczeniu M368V występuje powszechnie i postuluje się, że w
kolejnych migracjach ludności rozprzestrzeniła się ona po Europie

Alkaptonuria

●

średnia światowa częstość
występowania wynosi 1:100
000-250 000 urodzeń

●

występuje endemicznie na
Słowacji (1:19 000 urodzeń), w
Czechach i na Dominikanie

●

do roku 1980 w Polsce
zarejestrowano 39 przypadków
tego schorzenia

(często z okolic

sąsiadujących ze Słowacją)

Alkaptonuria- ochronoza

●

(łac. ochronosis) występujące w alkaptonurii zaburzenie, które polega na odkładaniu
się w tkankach polimerów kwasu homogentyzynowego, które wywołuje ich
ochrowe zabarwienie

●

barwnik może się gromadzić w skórze różnych okolic ciała, a także w tkankach
narządów wewnętrznych (oka, ucha, płatków zastawek serca, wsierdzia itp.)
uszkadzając je i doprowadzając do zmian narządowowych

●

z biegiem czasu barwnik zmienia się i przyjmuje barwę szaroniebieską, szarą lub
czarną; taką barwę widać w powierzchownie położonych strukturach o dużej
zawartości tkanki łącznej: niektóre regiony skóry (gruczoły potowe), małżowina
uszna, nos, powieki, białkówka oka, chrząstka i ścięgna

Alkaptonuria- objawy

●

ciemne zabarwienie moczu (duże ilości kwasu
homogentyzynowego) (niekiedy objaw ten może nie
występować, szczególnie wtedy, gdy mocz ma kwaśny
odczyn)

●

ciemne zabarwienie skóry pod pachami, w pachwinach, a
także ciemne zabarwienie woskowiny

●

zmiany zwyrodnieniowe stawów (tzn. artropatia
ochronotyczna)

○

bóle, zniekształcenia, ograniczenia ruchomości oraz
funkcji czy wysięki

○

dotyczą one przede wszystkim dużych, narażonych
na znaczne obciążenia stawów: biodrowych,
kolanowych, barkowych, a także stawów kręgosłupa.

●

uszkodzenia i naderwania ścięgien, pochewek ścięgnistych
i przyczepów ścięgien

●

zwapnienia w tętnicach wieńcowych oraz uszkodzenia zastawek aortalnych
(rzadziej innych)

●

odkładanie złogów w nerkach

●

zwapnienia w prostacie

●

sztywna i przebarwiona chrząstka małżowin usznych

●

przebarwienia błony bębenkowej

●

niedosłuch na tle uszkodzeń w połączeniach kosteczek słuchowych

●

przebarwienia w twardówce (objaw Oslera)

Alkaptonuria- rozpoznanie

●

wstępna diagnoza może być postawiona na podstawie obserwacji moczu
poddanego działaniu wodorotlenku sodu lub wodorotlenku potasu; przy
alkaptonurii, jeszcze przed upływem godziny, pojawia się ciemnobrązowe
lub czarne zabarwienie badanej próbki

●

diagnoza potwierdzająca opiera się na wykazaniu obecności kwasu
homogentyzynowego w moczu; dokonuje się tego metodą chromatografii
gazowej ze spektrografią mas

●

badania genetyczne polegają na poszukiwaniu określonych mutacji genu
HGD rozpowszechnionych w populacji chorych na alkaptonurię

●

Inne metody diagnostyczne wykonywane u chorych na alkaptonurię:

●

badanie mikroskopowe bioptatów na obecność złogów barwnika

●

badanie RTG i TK dla poszukiwania zmian stawowych

Alkaptonuria- leczenie

●

objawowe

●

zmniejszenie spożywanej z pokarmem tyrozyny i fenyloalaniny oraz
podawanie dużych dawek witaminy C (spowolnienie objawów
chorobowych)

●

ponieważ fenyloalanina należy do niezbędnych aminokwasów
egzogennych, więc całkowite jej wyeliminowanie z diety jest niemożliwe -
konieczne jest dzienne spożycie ok. 2 g tego aminokwasu

●

proponowane jest zastosowanie w leczeniu alkaptonurii leku stosowanego w tyrozynemii typu 1
- nityzynonu, który wywiera hamujący wpływ na enzym produkujący kwas homogentyzynowy;
leczenie to przynosi zmniejszenie wydalania kwasu homogentyzynowego o blisko 70%, jednak
wymaga ograniczeń dietetycznych ponieważ objawem ubocznym tej terapii jest
hypertyrozynemia; długofalowe bezpieczeństwo i skuteczność tego typu leczenia nie została
ustalona

Hemochromatoza

●

najczęstsza dziedziczna choroba metaboliczna
wątroby

●

u jej podłoża leżą mutacje genów kodujących białka
biorące udział w wewnątrzkomórkowym
metabolizmie żelaza

●

klasyczna postać (typ 1) jest uwarunkowana
homozygotyczną mutacją genu HFE
zlokalizowanego na chromosomie 6 (6p21.3) w
regionie kodującym cząsteczki układu HLA-A

●

białko HFE należy do białek głównego układu
zgodności tkankowej MHC klasy I; jest obecne we
wszystkich tkankach, z wyjątkiem CUN, a jego
najwyższą ekspresję stwierdzono na powierzchni
komórek nabłonka krypt dwunastnicy

Hemochromatoza

●

w większości przypadków hemochromatozy mutacja genu HFE polega na
pojedynczej substytucji nukleotydowej prowadzącej do zmiany cysteiny w tyrozynę
w pozycji 282 cząsteczki białkowej (C282Y), w wyniku czego białko traci zdolność
wiązania ß

2

-mikroglobuliny i nie może być prezentowane na powierzchni m.in.

erytrocytów

●

dalszą konsekwencją tej mutacji jest brak możliwości tworzenia kompleksów z
receptorem transferynowym TFR1, zmniejszony wychwyt związanego z transferyną
żelaza z krwi krążącej do wnętrza enterocytów i kompensacyjny wzrost wchłaniania
jonów żelaza w dwunastnicy

●

wchłanianie żelaza u chorych jest 2-3-krotnie większe niż u osób zdrowych

●

częstość występowania homozygot 1:200-400 (wśród osób rasy białej)

Hemochromatoza

●

penetracja homozygotycznego genotypu względem mutacji C282Y jest
niepełna i zależy m.in. od nieznanych genów modyfikujących; z tego
względu u wielu homozygotycznych nosicieli tej mutacji nie dochodzi do
rozwoju objawów klinicznych hemochromatozy

●

w przebiegu choroby żelazo gromadzi się w organizmie i odkłada w
narządach miąższowych (wątroba, nerki, mięsień sercowy, trzustka) oraz
w stawach

●

w wyniku toksycznego działania jonów żelaza nasila się stres oksydacyjny
prowadzący do uszkodzenia hepatocytów czy komórek ß wysp
trzustkowych, reakcji zapalnej oraz włóknienia narządów miąższowych

Hemochromatoza

●

obraz kliniczny choroby może być modyfikowany w wyniku predyspozycji
osobniczych oraz czynników środowiskowych

●

do czynników modyfikujących należą:

○

wiek,

○

płeć,

○

spożycie alkoholu,

○

zakażenie wirusami hepatotropowymi,

●

na stopień uszkodzenia narządów spichrzających żelazo mogą także
wpływać polimorfizmy genów kodujących cytokiny prozapalne oraz
czynniki wzrostu

Hemochromatoza- objawy

●

pojawiają się w wieku dorosłym,
gdy ilość żelaza zgromadzonego w
organizmie przekroczy ok. 20 g

●

u mężczyzn objawy ok. 50 r.ż., u
kobiet 5-10 lat później

●

gromadzenie żelaza jest
spowolnione w okresie
dojrzewania oraz u kobiet
(fizjologiczna utrata żelaza
podczas menstruacji, ciąży i
karmienia piersią)

Hemochromatoza- objawy

●

objawy spichrzania żelaza są często nieswoiste, a zmiany
narządowe rozwijają się stopniowo:

○

uczucie przewlekłego zmęczenia,

○

bóle stawowe,

○

cechy uszkodzenia wątroby z umiarkowaną
hepatomegalią i wzrostem aktywności aminotransferaz,

○

postępujące włóknienie wątroby,

○

niewydolność endokrynna trzustki,

○

nadmierna pigmentacja skóry,

○

marskość wątroby wiąże się z istotnym ryzykiem
rozwoju raka watrobowokomórkowego,

○

zaburzenia endokrynne (hipogonadyzm
hipogonadotropowy, impotencja, niedoczynność
tarczycy),

○

kardiomiopatia rozstrzeniowa, zaburzenia rytmu serca,

○

zapalenie stawów.

Homocystynuria

●

genetycznie uwarunkowane zaburzenie metabolizmu aminokwasu
homocysteiny

●

efektem jest wzrost stężenia homocysteiny w surowicy krwi i
zwiększone wydzielanie homocysteiny i homocystyny z moczem

●

najczęstszą przyczyną ciężkiej postaci homocystynurii są mutacje w
genie kodującym ß-syntazę cystationiny (CBS) odpowiedzialną za
przemianę homocysteiny w cystationinę

●

gen ß-syntazy cystationiny znajduje się na długim ramieniu
chromosomu 21 (21q22.30

●

w genie tym opisano kilkadziesiąt mutacji

Homocystynuria

●

częstość występowania: 1:200 000- 400 000 urodzeń

●

w wyniku braku lub niedoboru ß-syntazy cystationiny w tkankach gromadzi
się nadmiar homocysteiny; znaczna jej część ulega dimeryzjacji do
homocystyny lub w wyniku metylacji przechodzi z powrotem w metioninę

●

efektem zaburzenia tego szlaku metabolicznego jest wzrost stężenia
homocysteiny, homocystyny i metioniny we krwi i w moczu

Homocystynuria

●

homocysteina działa cytotoksycznie na
komórki śródbłonka, przyczyniając się
do przedwczesnego rozwoju miażdżycy i
towarzyszących zaburzeń procesu
krzepnięcia

●

zmiany aterogenne w obrębie OUN, w
naczyniach wieńcowych i obwodowych

●

choroba ujawnia się w okresie
wczesnego dzieciństwa

●

pierwsze objawy:

○

wrodzone przemieszczenie
soczewki oka

○

zaburzenia widzenia w 1. roku życia

Homocystynuria- objawy

●

naczyniowe epizody zakrzepowo-zatorowe (udary
niedokrwienne mózgu, zawały m. sercowego,
zatorowość tętnic i żył)

●

miażdżyca (także u heterozygotycznych nosicieli)

●

upośledzenie umysłowe (u ponad 50% chorych)

●

zniekształcenia kośćca- skrzywienia kręgosłupa,
wydłużenie kości długich i kości palców

●

przedwczesne zmiany osteoporotyczne- złamania
kręgów

●

sylwetka podobna do obserwowanej w zespole
Marfana

●

cienka, delikatna skóra

●

hipopigmentacja skóry i włosów

●

anemia megaloblastyczna

Homocystynuria- leczenie

●

w leczeniu stosuje się wysokie dawki witaminy B

6

(kofaktor aktywności ß-

syntazy cystationiny) oraz witaminy B

12

i kwasu foliowego (wspomagają

remetylację homocysteiny)

●

zaleca się stosowanie diety z niską zawartością metioniny

●

suplementacja cysteiny

Galaktozemia

●

genetycznie uwarunkowane zaburzenie metabolizmu węglowodanów

●

do jej wystąpienia przyczynia się brak lub niedobór jednego z 3 enzymów
szlaku galaktozowego:

○

galaktokinazy (GALK)

○

urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu (GALT)

○

4’-epimerazy UDP-galaktozy (GALE)

●

przyczyną choroby są mutacje w genach kodujących wymienione białka
enzymatyczne, dlatego wymienia się 3 postacie kliniczne galaktozemii o
różnym obrazie klinicznym

●

najczęstszą przyczyną galaktozemii jest brak lub niedobór GALT
określany jako galaktozemia klasyczna

●

częstość występowania w Europie Zachodniej: 1:23 000- 44 000

Galaktozemia

●

osoby dotknięte galaktozemią nie mogą efektywnie przekształcać galaktozy w
glukozę, a galaktoza jest u nich alternatywnie metabolizowana do galaktotiolu i
galaktonianu

●

w genie GALT zidentyfikowano ponad 160 mutacji różnego typu, z których tylko kilka
występuje stosunkowo często

○

Q188R- zastąpienie glutaminy w pozycji 188 polipeptydu argininą; mutacja ta w
postaci homozygotycznej powoduje całkowity brak aktywności GALT i
odpowiada za ok. 70% przypadków galaktozemii klasycznej w populacji
kaukaskiej

○

K285N- zmiana kodonu 285 i podstawienie lizyny asparaginą; u chorych rasy
białej

○

S135L (wariant Negro)- główna przyczyna galaktozemii u rasy czarnej

○

N314D- spotykana na całym świecie; w obrębie genów warunkujących
powstawanie 2 różniących się aktywnością izoform enzymu GALT- waraintu
Duarte (D2) i wariantu Los Angeles (D1)

●

rezultatem braku/ obniżonej aktywności GALT jest nagromadzenie się w
tkankach galaktozo-1 fosforanu (Gal-1-P) oraz produktów redukcji i
utleniania galaktozy

●

kliniczne objawy klasycznej galaktozemii wywołuje przede wszystkim
toksyczne działanie Gal-1-p oraz galaktitiolu, natomiast nadmiar galaktozy
może mieć niekorzystny wpływ na metabolizm glukozy w tkance mózgowej

●

dodatkowo gromadzenie się Gal-1-p pozbawia wątrobę zapasów
nieorganicznego fosforanu i tym samym zmniejsza stężenie ATP w
organizmie

●

początkowe objawy kliniczne klasycznej galaktozemii pojawiają się w
pierwszym tygodniu życia noworodka, często już po pierwszym karmieniu

Galaktozemia- objawy

●

niechęć do jedzenia

●

uporczywe wymioty

●

biegunka

●

obniżone napięcie mięśniowe

●

senność

●

apatia

●

brak przyrostu masy ciała

●

hepatosplenomegalia

●

przedłużająca się żółtaczka patologiczna

●

zaburzenia krzepnięcia krwi

●

hipoglikemia

●

hiperbilirubinemia

●

wzrost aktywności aminotransferaz

Galaktozemia- objawy

●

niedobory czynników krzepnięcia

●

objawy uszkodzenia nerek (aminoacyduria, glikozuria, galaktozuria, białkomocz,
leuko- i erytrocyturia, kwasica metaboliczna)

●

zaburzenia równowagi kwasowo-zasdowej

●

zaćma lub zmętnienie soczewki oka (u ok. 50% noworodków)

●

skłonność do zakażeń dróg oddechowych

●

częste występowanie posoczniczy bakteryjnej wywołanej przez E. coli

●

obrzęk mózgu (nagromadzneie galaktitiolu)

●

w późniejszym okresie choroby pojawiają się objawy uszkodzenia OUN-
postępujące zaburzenia rozwoju psychoruchowego, powikłania neurologiczne i
zaburzenia zachowania)

●

uszkodzenie jajników (opóźnione dojrzewanie płciowe, pierwotny/wtórny brak
miesiączki, zaburzenia owulacji, przedwczesna menopauza)

●

hipogonadyzm hipergonadotropowy i zaburzenia mineralizacji kości- u kobiet

Galaktozemia- leczenie

●

stosowanie diety eliminującej mleko i
produkty mleczne

●

leczenie dietetyczne nie zapobiega
późniejszym objawom choroby

●

suplementacja wapnia

●

leczenie hormonalne dziewcząt

●

stymulacja rozwoju

Anemia sierpowata

●

inaczej niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

●

hemoglobinopatia uwarunkowana genetycznie, dziedziczona autosomalnie
recesywnie

●

szczególnie często występuje w Afryce, u Afroamerykanów, w basenie
Morza Śródziemnego i Azji Południowej

●

podłożem molekularnym choroby jest mutacja genu HBB kodującego ß-
globinę, zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu 11 (11p15.5)

●

efektem mutacji jest zmiana struktury cząsteczki hemoglobiny

●

mutacja genu HBB polega na substytucji nukleotydowej A→T w łańcuchu
DNA

●

w rezultacie w pozycji 6 cząsteczki ß-globiny zamiast kwasu glutaminowego
występuje walina

●

powstały w wyniku mutacji łańcuch polimorficzny ß oznacza się jako ß

S

Anemia sierpowata

●

cząsteczki nieprawidłowej hemoglobiny S (HbS; α

2

ß

S

2

) w postaci nieutlenowanej

agregują w erytrocytach, zmieniając ich kształt na sierpowaty

●

zamiana aminokwasu polarnego (Glu) na niepolarny (Val) zmienia ładunek
elektryczny cząsteczki

●

rozpuszczalność HbS przy niskim ciśnieniu parcjalnym tlenu (wysiłek fizyczny,
warunki wysokogórskie) jest mała, natomiast przy prawidłowym ciśnieniu parcjalnym
tlenu jest porównywalna z rozpuszcalnością hemoglobiny prawidłowej

●

erytrocyty sierpowate są usuwane z krwioobiegu przez śledzionę, co jest przyczyną
silnej niedokrwistości hemolitycznej

●

krwinki o zmienionym kształcie wykazują nasiloną adhezję do śródbłonka
naczyniowego i innych komórek krwi, a ich nieregularny kształt utrudnia
przechodzenie przez naczynia krwionośne, co jest przyczyną niedrożności drobnych
naczyń krwionośnych,a tym samym niedotlenienia tkanek

Anemia sierpowata

●

zatory krwinkowe wywołują stan zapalny i wtórne uszkodzenie narządów, np. mózgu,
wątroby, śledziony, płuc, nerek

●

część nieprawidłowych erytrocytów ulega wewnątrznaczyniowej hemolizie, a wydostająca
się Hb zmniejsza bidostępność tlenku azotu, nasilając tym samym aktywność
naczynioskurczową

●

heterozygoty HbA/HbS wytwarzają dwa rodzaje hemoglobiny: HbA

1

(60%) i HbS (40%),

mają ok. 1% erytrocytów sierpowatych i w zasadzie nie wykazują objawów choroby;
jednocześnie są bardziej odporne na malarię,a w przypadku zarażenia choroba ma
łagodniejszy przebieg niż u osób zdrowych

●

zjawisko to wyjaśnia większa częstość występowania
zmutowanego allela HBB w rejonach malarycznych i określane
jest jako uprzywilejowanie heterozygot

●

u osób heterozygotycznych zwiększa się ryzyko hemolizy
krwinek sierpowatych, do której przyczyniają się: hipoksja, duży
wysiłek fizyczny, narkoza, przebywanie na dużych
wysokościach czy lot samolotem

Anemia sierpowata

●

homozygoty HbS/HbS, wytwarzające głównie
hemoglobinę HbS, mają ok. 50% zniekształconych
erytrocytów i chorują na ciężką postać
niedokrwistości hemolitycznej

●

w przebiegu choroby wyróżnia się zaostrzenia
zwane przełomami niedokrwistości
sierpowatokrwinkowej, podczas których w
obrazie krwi dominują erytrocyty sierpowate

●

zaostrzenie objawów może się wiązać m.in. z
infekcją lub stresem i zwykle trwa klika dni

●

zatory zamykające drobne naczynia krwionośne
powodują niedotlenienie tkanek i narządów oraz
zatorowość płucną, która może być przyczyną
nagłego zgonu w młodym wieku

●

u homozygot obserwuje się zażólcenie skóry i błon
śluzowych, hepatosplenomegalię

Anemia sierpowata

●

chorzy są podatki na częste infekcje, zwłaszcza wywołane przez S.
pneumoniae i H. influenzae, na powstawanie kamieni żółciowych i
przewlekłych zapaleń kości

●

następstwami anemii sierpowatej mogą być m.in.:

○

niewydolność serca

○

zawał mięśnia sercowego

○

udar mózgu

○

nadciśnienie płucne

○

uszkodzenie wzroku

○

uszkodzenie nerek i innych narządów

○

trudno gojące się owrzodzenia skóry kończyn dolnych

○

martwica jałowa kości

●

przebieg kliniczny choroby jest zróżnicowany i zależy m.in. od
zwiększonej produkcji Hb płodowej (HbF), która łagodzi objawy choroby

●

średnia długość życia chorych z anemią sierpowatą wynosi 40-50 lat

Mukowiscydoza

●

należy do najczęstszych chorób jednogenowych w
populacji rasy kaukaskiej

●

dziedziczona autosomalnie recesywnie

●

częstość występowania: 1:2000- 4000 (rasa biała;
rasa czarna 1:12 000- 17 000; Azjaci 1:90 000)

●

szacuje się, że 4% populacji rasy białej to
osoby będące nosicielami nieprawidłowego
genu

●

przyczyną choroby są mutacje genu CFTR, którego
produktem jest białko określane jako przezbłonowy
regulator transportu jonów CFTR (cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator)

●

CFTR jest białkiem błonowym występującym na
powierzchni komórek nabłonkowych dróg
oddechowych i gruczołów wydzielania
zewnętrznego (egzokrynowych)

Mukowiscydoza

●

podstawową rolą białka CFTR jest transport jonów chlorkowych przez błony komórkowe; pełni
ono również funkcję regulatora aktywności innych kanałów jonowych, np. wrażliwego na
amiloryd kanału sodowego (ENaC), kanału chlorkowego ORCC lub kanału potasowego

●

CFTR bierze tez udział w transporcie
wody i dużych molekuł przez błony
komórkowe, pośredniczy w
wewnątrzkomórkowym transporcie
białek oraz wpływa na inne procesy
przebiegające w komórkach
nabłonkowych

●

nieprawidłowy przebieg wymienionych
procesów tłumaczy różnorodność
zaburzeń metabolicznych
obserwowanych u pacjentów z
mukowiscydozą

Mukowiscydoza

●

gen CFTR odpowiedzialny za powstawanie mukowiscydozy znajduje się na długim ramieniu
chromosomu 7 (7q31.2); jest zbudowany z 27 eksonów i obejmuje 180 kpz

●

w genie tym opisano ponad 1000 różnych mutacji wywołujących chorobę; wśród nich wymienia
się mutacje punktowe, małe delecje, insercje oraz mutacje składania RNA (splicingowe)

●

w zależności od rodzaju zmian wywoływanych w cząsteczce białka transportowego mutacje
genu CFTR podzielono na 6 klas:

○

I- brak syntezy białka CFTR,

○

II- wadliwy proces dojrzewania i przedwczesna degradacja,

○

III- zaburzenia w regulacji funkcji białka CFTR (brak aktywności ATP-azy)

○

IV- zaburzenia transportu jonów chlorkowych,

○

V- obniżenie ekspresji kanałów chlorkowych,

○

VI- zmniejszenie stabilności białka CFTR

●

mutacje klasy V i VI prowadzą do zmniejszenia liczby prawidłowo działających kanałów
chlorkowych

Mukowiscydoza

●

w większości przypadków mukowiscydoza jest spowodowana delecją 3 nukleotydów (CCA) w
eksonie 10, której skutkiem jest utrata Phe w pozycji 508 łańcucha białkowego- ΔF508, w
domenie NBD

1

wiażącej nukleotydy

●

powstające w wyniku mutacji białko, krótsze o jeden aminokwas, traci powinowactwo błonowe i
ulega degradacji, zanim dotrze do błony komórkowej

●

mutacja ΔF508 należy do klasy II i wywołuje zmiany
patologiczne w wielu narządach

●

stanowi ona 70% mutacji genu CFTR, w Polsce
stwierdzono ją u ok. 56% chorych

●

około 5-10% nieprawidłowych alleli w populacji powstaje
wskutek pojawienia się przedwczesnego kodonu stop
(klasa I)- np. mutacja G542X i W1282X

●

mutacja G551D (klasa III) prowadzi do upośledzenia
funkcji kanału chlorkowego

●

mutacje takie jak A455E i R117H (klasa IV) pozwalają na
częściowe zachowanie aktywności białka
transportowego i wiażą się z łagodną chorobą płuc

Mukowiscydoza

●

kanały chlorkowe znajdują się w szczytowej błonie
wyspecjalizowanych komórek nabłonkowych, takich jak komórki
wyściełajace przewody trzustki, gruczołów potowych oraz układ
pokarmowy i drogi oddechowe

●

brak kanałów lub upośledzenie ich funkcji zaburza przezbłonowy
transport jonów chlorkowych oraz zwiększa absorpcję jonów
sodowych i wody

●

prowadzi to do powstania gęstego śluzu zalegającego w
przewodach wyścielonych komórkami nabłonkowymi, czego
następstwem jest nieprawidłowa czynność gruczołów wydzielania
zewnętrznego, zwłaszcza w układach oddechowym i pokarmowym,
a także w obrębie gruczołów potowych

●

w konsekwencji dochodzi do:

○

przewlekłej obturacyjnej choroby oskrzelowo-płucnej,

○

niewydolności zewnątrzwydzielniczej trzustki i

○

wzrostu stężenia elektrolitów w pocie (bardziej słony pot)

Mukowiscydoza

●

u większości chorych z homozygotyczną mutacją genu CFTR rozwija się
niewydolność zewnątrzwydzielnicza trzustki

●

gęsta wydzielina gromadząca się w przewodach wyprowadzających
trzustki blokuje odpływ enzymów trawiennych

●

w konsekwencji dochodzi do stanu zapalnego i zwłóknienia torbielowatego
trzustki

●

nieprawidłowa czynność zewnątrzwydzielnicza trzustki oraz upośledzenie
funkcji komórek nabłonka jelitowego jest przyczyną zaburzeń wchłaniania

●

na skutek uszkodzenia trzustki mogą także wystąpić objawy cukrzycy,
pojawiają się także objawy niewydolności wątroby

Mukowiscydoza

Zmiany oskrzelowo płucne

●

prowadzą do niewydolności
oddechowej

●

wynikają przede wszystkim z
nawracających i opornych na leczenie
zakażeń dróg oddechowych, którym
sprzyja obecność w drobnych
oskrzelikach gęstej wydzieliny

●

zaawansowanie zmian w układzie
oddechowym decyduje o jakości i
długości życia chorych

Mukowiscydoza

●

u około 10-20% noworodków z mukowiscydozą występuje
niedrożność smółkowa jelit, objawiająca się brakiem smółki,
wymiotami i powiększeniem obwodu brzucha

●

charakterystyczną cechą kliniczną mukowiscydozy jest
zwiększone stężenie jonów chlorkowych i sodowych w pocie,
które jest podstawa testu diagnostycznego w kierunku
choroby

●

nadmierna utrata elektrolitów przez gruczoły potowe może
prowadzić do odwodnienia organizmu i zaburzeń procesów
termoregulacji

●

u ponad 90% chorych mężczyzn występuje azoospermia
spowodowana zanikiem lub niedrożnością nasieniowodów

●

mukowiscydoza charakteryzuje się różnym nasileniem
objawów u osób z tym samym defektem molekularnym, co
może mieć związek z występowaniem polimorfizmów w
genach modyfikujących przebieg choroby

Mukowiscydoza- diagnostyka

●

test potowy

●

badania biochemiczne- m.in. ocena aktywności
enzymów trzustkowych w treści dwunastnicy

●

diagnostyka molekularna- w celu potwierdzenia
rozpoznania choroby i określenia mutacji genu CFTR

●

badanie DNA umożliwia także identyfikację nosicieli
patologicznego genu oraz prenatalne i
preimplatancyjne wykrywanie zmian genetycznych

Albinizm

●

hipomelanoza

●

następstwo genetycznie uwarunkowanych zaburzeń
biosyntezy melanin

●

biosynteza melanin odbywa się w obrębie
melanosomów, wyspecjalizowanych organelli
komórkowych melanocytów występujących w warstwie
podstawnej naskórka, w cebulkach włosowych,
nabłonku pigmentowym siatkówki oraz tęczówce

●

rozróżnia się 2 podstawowe typy albinizmu:

○

dziedziczony autosomalnie recesywnie albinim
oczno-skórny (OCA- albinism oculocutaneous)

○

albinizm oczny (OA- albinism ocular), dziedzicozny
recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X

Albinizm

●

albinizm oczno-skórny stanowi heterogenną grupę chorób o różnym
mechanizmie nieprawidłowej melanogenezy, wśród których wyróżnia się
cztery typy: OCA1, OCA2, OCA3, OCA4

●

typ OCA1 to albinizm tyrozynoujemny, pozostałe typy to albinizm
tyrozynododatni, niezależny od tyrozynazy

Albinizm

Albinizm oczno-skórny typu 1 (OCA1)

●

jest rezultatem braku lub niedoboru enzymu tyrozynazy

●

tyrozynaza- metaloenzym zawierający Cu, który katalizuje przemianę
tyrozyny do 3,4-dihydroksyfenyloalaniny (DOPA), a następnie do
dopachinonu, prekursora melaniny

●

gen tyrozynazy (TYR) jest zlokalizowany na chromosomie 11 (11q14.3),
składa się z 5 eksonów i koduje białko złożone z 529 aminokwasów

●

wykryto ponad 200 różnych mutacji genu TYR, które mogą występować we
wszystkich eksonach

●

mutacje genu TYR mogą skutkować brakiem funkcjonalnego produktu
białkowego lub zmniejszeniem aktaktywności katalitycznej tyrozynazy

Albinizm

OCA1-A

●

całkowita utrata aktywności tyrozynazy

●

całkowity brak melaniny w skórze, cebulkach włosowych, tęczówce i siatkówce

●

osoby z albinizmem typu OCA1-A przez całe życie mają białą skórę z
różowoczerwonym odcieniem, białe włosy i różowe lub niebieskie tęczówki

●

ostrość wzroku jest zmniejszona, występują światłowstręt i oczopląs

Albinizm

OCA1-B

●

niska aktywność tyrozynazy (5-10%
wartości prawidłowej)

●

osoby z tym typem albinizmu wytwarzają
pewną ilość melaniny, której wraz z
wiekiem przybywa

●

skóra jest biała, włosy białe lub
bladożółte, a tęczówki niebieskie

●

objawy oczne mniej nasilone niż w typie
OCA1-A

●

wrażliwość na promieniowanie słoneczne

●

częstość występowania albinizmu typu 1:
średnio 1:35 000 osób

Albinizm

Albinizm oczno-skórny typu 2 (OCA2)

●

jest następstwem mutacji genu OCA2,
zaburzających funkcję przezbłonowego białka P,
wchodzącego w skład błony melanosomów
(funkcja tego białka jest nieznana)

●

gen OCA2 jest zlokalizowany na chromosomie
15 (15q11.13)

●

homozygotyczne mutacje w tym genie są
najczęstszą przyczyną albinizmu oczno-skórnego
u ludzi

●

rasa kaukaska 1:38 000, rasa czarna 1:15 000
urodzeń

●

spowodowana dużymi delecjami w obrębie genu

Albinizm

●

w dzieciństwie fenotyp choroby przypomina OCA1,
jednak stopień pigmentacji skóry wzrasta wraz z
wiekiem

●

w miejscach ciała eksponowanych na promieniowanie
UV sukcesywnie pojawiają się piegi, przebarwienia i
znamiona barwnikowe skóry

●

zaburzenia wzroku są łagodniejsze, a z czasem
następuje poprawa widzenia

●

objawy albinizmu oczno-skórnego typu 2 towarzyszą
zespołowi Pradera-Williego i zespołowi Angelmana,
których występowanie jest związane z mikrodelecją
fragmentu chromosomu 15 obejmującego locus genu
OCA2

Albinizm

Albinizm oczno-skórny typu 3 (OCA3)

●

wynik mutacji genu TYRP1, warunkującego powstawanie
białka 1 związanego z tyrozynazą (TYRP-1)

●

gen TYRP1 jest zlokalizowany na chromosomie 9 (9p23) i
koduje enzym oksydazę kwasu
dihydroksyindolokarboksylowego (DHICA)- bierze udział w
biosyntezie eumelaniny

●

szczególnie częsty u osób rasy czarnej

●

charakteryzuje się obniżoną ilością czarnobrązowej
eumelaniny i zwiększoną ilością żółtoczerwonej
feomelaniny, której wytwarzanie nie jest zakłócone

●

skóra jest jasnobrązowa, a tęczówki są szare lub
jasnobrązowe

●

obserwuje się niewielkie zaburzenia widzenia

Albinizm

Albinizm oczno-skórny typu 4 (OCA4)

●

mutacje genu MATP zlokalizowanego
na chromosomie 5 (5p13.3),
kodującego białko MATP

●

białko to jest integralnym składnikiem
błony melanosomów i
prawdopodobnie pełni funkcję
transportera

Albinizm

Albinizm oczny (OA1)

●

mutacja genu OA1 (locus Xp22.3) kodującego
białko transmembranowe melanosomów o
nieznanej dotąd funkcji

●

występuje ze średnią częstością 1:54 000
urodzeń

●

zmiany chorobowe obejmują przede wszystkim
gałkę oczną

●

obserwuje się światłowstręt, oczopląs i
zmniejszenie ostrości widzenia

●

niedostateczna pigmentacja skóry- szczególnie
widoczne u przedstawicieli rasy czarnej

●

cechą charakterystyczną jest występowanie w
melanocytach skóry, tęczówki i siatkówki
olbrzymich melanosomów zwanych
makromelanosomami

Choroba Tay-Sachsa

●

należy do lizosomalnych chorób spichrzeniowych, glikosfingolipidoz
określanych jako gangliozydozy GM

2

, w których następuje spichrzanie

gangliozydu GM

2

w obrębie lizosomów i błon komórek nerwowych mózgu

●

1: 200 000 urodzeń

●

choroba występuje endemicznie w populacji Żydów aszkenazyjskich, w
której częstość ta wynosi 1:3900

●

jest uwarunkowana mutacją w genie HEXA, kodujacym podjednostkę α
enzymu lizosomalnego β-heksoaminidazy A

●

gen HEXA znajduje się na długim ramieniu chromosomu 15 (15q23-
q24), składa się z 14 eksonów i obejmuje 35 tysięcy par zasad

●

w genie tym zidentyfikowano blisko 100 różnych mutacji, z których 3 są
szczególnie częste

Choroba Tay-Sachsa

●

najczęściej występujące mutacje w populacji Żydów aszkenazyjskich to insercja 4
par zasad w eksonie 11 oraz mutacja splicingowa w intronie 12

●

mutacje te powodują całkowite lub częściowe zahamowanie aktywnosci
enzymatycznej β-heksoaminidazy A, która usuwa reszty cukrowe z długich
łancuchów lipidowych (ceramidów) cząsteczki gangliozydu GM

2

●

uważa się, ze gromadzący się w nadmiarze gangliozyd

GM

2

i jego toksyczne

metabolity zakłócają istotne procesy przebiegające w komórce nerwowej,
prowadząc tym samym do uszkodzenia neuronów i ich obumierania

●

wykazano, że toksyczne metabolity

GM

2

mają właściwości lityczne, hamują

aktywność białkowej kinazy C, a działając jako wtórne przekaźniki zakłócają procesy
przekazywania sygnału w komórkach nerwowych

●

w patogenezie gangliozydozy

GM

2

wskazuje się także na istotną rolę stanu

zapalnego rozwijającego się w ośrodkowym układzie nerwowym

Choroba Tay-Sachsa

●

choroba Tay-Sachsa jest niemowlęcą postacią
gangliozydozy typu GM

2

●

początkowo rozwój dzieci przebiega normalnie, a u
noworodków obserwuje się jedynie apatię i osłabienie
mięśniowe

●

w wieku 4-6 miesięcy następuje:

○

regresja rozwoju psychoruchowego

○

na dnie oka pojawia się wiśniowa plamka na
siatkówce (“malinka”)

●

postępujące niedowidzenie prowadzi do ślepoty w wieku
3-4 lat

Choroba Tay-Sachsa

●

stopniowo rozwijaja się zaburzenia
neurologiczne:

○

dzieci są ospałe,

○

nie mówią,

○

tracą nabyte umiejętności

●

postępuje niedorozwój umysłowy i
upośledzenie słuchu

●

pojawia się spastycznosć,
mioklonie i napady (drgawki)
toniczno-kloniczne

●

głęboka degeneracja OUN
prowadzi do śmierci dziecka w
wieku 2-4 r.ż.

●

obok postaci niemowlęcej wyróżnia się tez postać gangliozydozy GM2 o
późnym początku

●

objawy pojawiają się w różnym wieku, najczęściej w późnym dzieciństwie
lub w wieku młodzieńczym

●

w przebiegu choroby obserwuje się

○

postępującą ataksję móżdżkową

○

uszkodzenie neuronów ruchowych

○

osłabienie mięśni proksymalnych

○

zaniki mięśniowe

○

dystonię

○

zaburzenia zachowania (u niektórych chorych)

Dziękuję za uwagę