Choroby jednogenowe

autosomalne dominujące

Mateusz Skowronek

Gr 46

Kryteria dziedziczenia
autosomalnego dominującego

●

Cecha (choroba) ujawnia się już u heterozygot (Aa),
natomiast homozygoty AA spotyka się rzadko, gdyż
są najczęściej letalne

●

Ze związku Aa + aa = 50% dzieci obarczonych
chorobą (Aa), a 50% to osobnicy zdrowi (aa)

●

Ze związku Aa + Aa = 50% dzieci to chore
heterozygoty (Aa), 25% to chore homozygoty (AA),
25% to zdrowe homozygoty recesywne (aa)

Kryteria dziedziczenia
autosomalnego dominującego

●

Cecha (choroba) występuje z jednakową częstością u obu
płci

●

Pionowe przekazywanie cechy- z pokolenia na pokolenie

●

Obraz kliniczny choroby zależy od:

✓

Zmiennej ekspresji genu

✓

Stopnia penetracji genu

✓

jeżeli geny dominujące wykazują niepełną penetracje

występuje zjawisko ,,wyciszenia” typowych objawów
chorobowych, aż do pełnego ich zaniku

✓

Stopień penetracji zależy od wieku

Kryteria dziedziczenia
autosomalnego dominującego

●

Nasilenie objawów choroby może zależeć od płci
chorego rodzica przekazującego zmutowany gen

●

Niektóre choroby monogenowe ujawniają się w
późnym wieku np. choroba Huntingtona

Dziedziczenie autosomalne
dominujące

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Chorują homozygoty (AA) i
heterozygoty (Aa), homozygoty są
najczęściej letalne

Chorują homozygoty (aa)

Ok. 50% potomstwa jest chorych , jeżeli
jedno z rodziców jest heterozygotą

W przypadku rodziców
heterozygotycznych tylko 25%
potomstwa ma określoną cechę

Ryzyko wystąpienia cechy u potomstwa
zwiększa się z wiekiem ojca

Nie ma zależności miedzy wiekiem
rodziców a wystąpieniem choroby u
dzieci

Zmienna ekspresja

Stała ekspresja

Pionowy wzór rodowodu

Poziomy wzór rodowodu

Nie zaobserwowano wpływu
pokrewieństwa na częstość
występowania choroby u potomstwa

Pokrewieństwo rodziców zwiększa
ryzyko wystąpienia cechy u potomstwa

Nerwiakowłókniakowatość

(Neurofibromatosis- NF , 


choroba Recklinghausena

Choroba heterogenna, występująca

w dwóch postaciach : NF-1 i NF-2

Nerwikowłókniakowatość

●

Gen NF-1, odpowiedzialny za chorobę Recklinghausena,
zlokalizowany na 17 chromosomie jest genem
autosomalnym dominującym

●

W obrębie genu mutacje typu delecje występują z tą samą
częstością u kobiet i u mężczyzn

●

Mutacje typu de novo , najczęściej pochodzenia ojcowskiego
są przyczyną 50% nowych zachorowań

●

Obniżony poziom produktu tego genu- białka
neurofibrominy , sprzyja rozwojowi nowotworów

●

Częstość choroby wynosi 1: 3500 urodzeń

Objawy

●

We wczesnym dzieciństwie pojawiają się zmiany
barwnikowe koloru ,, kawy z mlekiem’’

●

W okresie dojrzewania pojawiają się liczne guzki
wywodzące się z nerwów obwodowych, wyrózniamy:
włókniaki, nerwiakowłókniaki oraz glejaki nerwu
wzrokowego

●

Guzy te są zwykle łagodne ale w 3-13% ulegają
zezłośliwieniu

●

Często występuje również niedorozwój umysłowy,
padaczka i skrzywienie kręgosłupa

Nerwikowłókniakowatość

●

Gen NF-2 znajduje się na chromosomie 22 i
dziedziczy się autosomalnie dominująco

●

Częstość występowania to 1: 3500-40000 urodzeń

●

Produktem genu jest merlina, będąca białkiem
cytoszkieletu

●

Mutacja tego genu powoduje powstanie
nerwiaków osłonkowych a także zmętnienie
soczewki

Achondroplazja

( chondrodystrofia,

karłowatość chondrodystroficzna)

●

Jedna z najczęsciej występujących karłowatości u
ludzi

●

Dziedziczona jako cecha autosomalna dominująca

●

Częstość występowania 1: 15000- 77000

●

W ponad 80% jest wynikiem powstania nowej
mutacji ( rodzice są zdrowi)

●

Częstość mutacji de novo rośnie wraz z wiekiem ojca

Achondroplazja

●

Gen wywołujący chorobę jest zlokalizowany na
ramieniu krótkim chromosomu 4 (4p16.3)

●

Jest to gen receptora czynnika wzrostu fibroblastów
( FGFR3)

●

W nukleotydzie 1138 tego genu może wystąpić:

➢

Tranzycja G A

➢

Transwersja G C

Achondroplazja

●

Konsekwencją tych mutacji punktowych jest zmiana
glicyny (G) na argininę (R) w 380 pozycji w łańcuchu
białka – G380R

●

Obie mutacje w 1138 nukleotydzie genu FGFR3 mogą
być wykryte za pomocą technik biologii molekularnej

Objawy

●

Skrócenie kończyn, zwłaszcza odcinków
proksymalnych

●

Mikromelia (małe dłonie)

●

Szpotowate kolana

●

Ograniczenie prostowania stawu łokciowego

●

Nadmierna lordoza lędźwiowa

●

Charakterystyczna twarz z wypukłym czołem i
zapadniętą nasadą nosa

Objawy

●

Wysokość ciała u mężczyzn to ok. 132cm, a u
kobiet ok. 123cm

●

Radiologicznie stwierdza się m.in.: małe sześcienne trzony
kręgów, lordozę lędźwiową, kifozę piersiowo-lędźwiową,
wąskim kanał kręgowy

●

Rozwój umysłowy jest prawidłowy

●

Śmiertelność wzrasta od urodzenia do 4 roku życia i
poźniej w 4-5 dekadzie życia

●

Homozygoty (AA) mają tak liczne wady , że większość
umiera w 1 roku życia

Zespół Marfana- arachnodaktylia

●

Częstość występowania to 1:10000 urodzeń

●

Gen odpowiedzialny za chorobę nazwano FBN1 ( gen
fibriliny) i znajduje się on na ramieniu długim
chromosomu 15 (15q21.1)

●

W 25% przypadków choroby są to nowe mutacje

●

Gen koduje fibrylinę, białko które jest głównym
składnikiem zewnątrzkomórkowych mikrofibryli

Zespół Marfana- arachnodaktylia

●

Skutkiem mutacji genu FBN1 jest defekt tkanki
mezenchymalnej, uszkodzenie włókien sprężystych i
zaburzenie w tworzeniu łańcuchów alfa kolagenu w
układzie kostno- stawowym, krążenia i w gałkach
ocznych.

Objawy

●

Nadmierny wzrost kości długich i zaburzenie
stosunku długości tułowia do długości kończyn
dolnych

●

Smukła sylwetka, wysoki wzrost, nadmiernie długie
palce rąk i stóp

●

Klatka piersiowa o kształcie kurzym lub lejkowatym

●

Nadmiernie elastyczna skóra

●

Podwichnięcie soczewki, krotkowzroczność, wady
serca, przepukliny

Choroba Huntingtona

●

Częstość występowania 4-7: 100000

●

Gen HD odpowiedzialny za chorobe zlokalizowany
jest na ramieniu krótkim chromosomu 4 w regionie
4p16.3

●

Gen koduje białko o masie 348 kD o nazwie
huntingtina

●

Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco

Choroba Huntingtona

●

Jest wynikiem niestabilnej liczby powtórzeń
sekwencji nukleotydowej CAG na końcu 5’ genu
kodującego huntingtynę

Osoby zdrowe 10-29 powtórzeń CAG
Stan przedmutacyjny 30-35 powtórzeń
Osoby chore 36 i powyżej powtórzeń

●

Istnieje korelacja miedzy większą niż 50 liczbą
powtórzeń i rozwojem choroby we wczesnym okresie
życia

Choroba Huntingtona

●

Choroba wykazuje antycypację tzn. ze choroba
występuje w coraz młodszym wieku i z coraz
cięższym przebiegiem w kolejnych pokoleniach

●

Antycypacja jest mocniej wyrażona jeśli zmutowany
gen pochodzi od ojca

●

Początek choroby następuje zwykle w 4 dekadzie
życia- zanik małych neuronów w jądrze ogoniastym i
skorupie oraz dużych neuronów gałki bladej

Objawy

●

Zaburzenia hiperkinezy- przypominające taniec

●

Zaburzenia mowy

●

Otępienie umysłowe

●

Charłactwo fizyczne

●

W czasie snu objawy pląsawicy ustępują

●

Śmierć następuje w ciągu 10-15 lat od momentu
wystąpienia pierwszych objawów

Zespół Aperta

●

Choroba wywołana mutacją w genie receptora 2
czynnika wzrostu fibroblastów -FGFR2

●

Gen odpowiedzialny za zespół występuje na
ramieniu długim chromosomu 10 w pozycji 10q26

●

Obrazem klinicznym jest wrodzone zarośnięcie
szwów czaszkowych oraz palcozrost

Objawy

●

Deformacje czaszki związane z przedwczesnym
zarośnięciem szwów czaszkowych

●

Zrośnięcie palców 2-5 (syndaktylia) rąk i stóp

●

Zmiany w obrębie twarzoczaszki prowadzą
do pseudoprognatyzmu  ( nadmiernie wysuniętej
twarzoczaszki ) wskutek względnej hipoplazji szczęki i
innych struktur kostnych środkowej części twarzy

●

Hipertolaryzm oczny, rozszczep podniebienie,
niedorozwój umysłowy

Osteogenesis imperfecta-
wrodzona łamliwość kości

●

Choroba wywołana mutacjami w genie
odpowiadającym za prawidłową budowę
kolagenu

Typ

Gen

Locus

Białko

Typ I (OI1)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22

7q22.1

Kolagen I

Typ II (OI2)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22

7q22.1

Kolagen I

Typ III (OI3)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22

7q22.1

Kolagen I

Typ IV (OI4)

COL1A1

COL1A2

17q21.31-q22


Kolagen I

Typ VII (OI7)

CRTAP

3p22, 3p24.1-p22

CRTAP

Typ VIII (OI8)

LEPRE1

1p34

Leprekan

Osteogenesis imperfecta

●

Częstość występowania 1: 30000 urodzeń

●

Nagminne złamania kości, nawet podczas snu

●

Najczęściej złamaniom ulegają kości ramion i stóp

●

Występuje ogromna giętkość kości, przez co
przybierają one kształty łuków

●

Bardzo niski wzrost ( poniżej 1,5 m)

●

Może występować kamica nerkowa, astygmatyzm
oraz niebieskawe zabarwienie twardówki

Dziękuję za uwagę

☺