Melanoma rnalignum (część I)

- epidemiologia i

etiopatogeneza

Malignant melanoma (part 1) - epidemiology and
etiopathogenesis

Aleksandra Kaszuba, Robert A. Schwartz*, Ewa Trznadel-Budźko, Grażyna Dobrska-
Drobnik, Michał Seneczko

z Kliniki Dermatologicznej IMWiF WAM w Lodzi
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Andrzej Kaszuba
*z University of Medicine & Dentistry of New Jersey, New Jersey Medical School, New Jersey, USA
Kierownik: Robert A. Schwartz M.D., M.P.H.

Streszczenie

Zapadalność na raki skóry (zarówno czerniaka, jak i nieczemiakowe raki skóry) cały czas zwiększa się w alarmującym
tempie: Śmiertelność zwiększa się również, jednak znacznie wolniej. Rocznie na całym świecie notuje się około 92
000 nowych przypadków czerniaka i 2 700 000 nieczerniakowych raków skory. Czerniak jest potencjalnie śmiertelnym
nowotworem skóry. Jest główną przyczyną zgonów spowodowanych chorobami skóry. Patogeneza czerniaka jest
bardzo złożona i nie do końca całkowicie poznana. Ekspozycja na światło słoneczne, szczególnie przerywana i
powodująca poparzenie, wydaje się być głównym czynnikiem w rozwoju pierwotnego czerniaka skóry. W ostatnich
latach duży nacisk kładzie się na podatność genetyczną w rozwoju czerniaka. Poza tym inne czynniki, takie jak fototyp
skóry, immunosupresja, HPV i retrowirusy, czynniki hormonalne i chemiczne także odgrywają rolę w rozwoju i
progresji czerniaka. Jednak dokładny udział wymienionych czynników w rozwoju pierwotnego czerniaka skóry
wymaga dalszych badan.

Słowa kluczowe: czerniak, epidemiologia, etiopntogencza: czynniki wewnętrzne i środowiskowe i.tlo genetyczne,
fenotyp, czynniki hormonalne, promieniowanie ultrafioletowe, wirusy, związki chemiczne).
Summary

Incidence of skin cancer (both melanoma and non-melanoma) continues to grow at an alarming ratę. Mortality is also
inere-asir.g, but less rapidly. It is estimated that 92.C00 new cases of melanoma and 2.750.000 cases ot
nonmelanocytic skin cancer cecur worldwide each year. Malignant melanoma (MM) is a potentially fatal skin cancer. It
is the main cause of death from skin cisorders. The pathogenesis of MM is very complex and nut entirely defined.
Exposure to ultraviciet radiation, especially intermit-ten; and causing sunburn appears to be the pnmary causai agent
in the development of cutaneous melanoma. In recent years much emphasis has been given to genetic susceptibility
to melanoma. Besides other agents, including: skin type, immunosuppres-sion, HPV and retroviruses, hormonal
facters and chemicals may also play a role in melanoma development and progression. However the precise
contribution of the above factors to the deve!opment of primary cutaneous melanoma skin cancer requires 'urther
definition.

Kcy words: malignant melanoma, epidemiology, etiopathogenesis: intrinsic and einironmental factors (genetic
background, phenotvpc, hormonal factors, ultraviolet radiation, viruses, chemicals).
Czerniak (Melanoma rnalignum - MM) - jest to naizło-

J

'iVvszy nowotwór skóry, wywodzący się z melanocytów

zna-

:

>uon barwnikowych lub skóry nie zmienionej. Powstaje naj-prawdi '.lodobniej w wyniku ich nadmiernej

stymulacji pod opływem działania promieniowania ultrafioletowego i daje

w

czesne przerzuty zarówno drogą naczyń

chłonnych, jak : krwionośnych.
Częstość zachorowań na raki skóry oraz śmiertelność z ich powodu wzrasta znacznie w ostatnich latach na całym
świe-

ue

(23). Wczesne wykrywanie tych guzów, w okresie kiedy

m

°gą być jeszcze całkowicie wyleczalne, jest

obowiązkiem Wszystkich lekarzy, przede wszystkim jednak dermatologów 'lekarzy podstawowej opieki
zdrowotnej.
Czerniak jest przyczyną niemal 15'vc zgonów spowodowanych nowotworami złośliwymi skóry (30). Obecnie
notuje sie rocznic na całym świecie 92 000 nowych przypadków czerniaka i 2 750 000 nowych przypadków
niemelanocytowych raków skóry (l). Zapadalność na nowotwory skóry waha się znacznie w różnych krajach, od
niskich wskaźników wśród populacji azjatyckiej do bardzo wysokich wśród białych mieszkańców Australii.
Zachorowalność na czerniaka skóry wzrasta stale wśród białej populacji od 3 do 1% rocznie przez, ostatnie 30 lat
(1). Wzrost zachorowali jest najprawdopodobniej wynikiem zwiększonej i wcześniejszej wykrywalności. U ludzi
rasy białej zapadalność na czerniaka wzrasta w sposób dramatyczny w miarę przesuwania się miejsca zamieszkania

w kierunku równika. Dotyczy to zwłaszcza białej populacji

zamieszkującej Australię (głównie stan Qucensland), gdzie notuje

się najwyższy wzrost zachorowalności, wynoszący ok, 40

przypadków na 100 tys. mieszkańców, oraz USA (przede

wszystkim Kalifornia, Floryda, Hawaje). W USA przeciętny

wskaźnik zachorowalności podwaja! się co 15 lat od 1930 r., po

czym od 1980 r. zaczął maleć. W Queensland powszechna oświata

zdrowotna i właściwe przygotowanie personelu medycznego

doprowadziły do niemal S0& wyleczalności czerniaka. Wysoki

wzrost zachorowań na czerniaka dotyczy też ludności żydowskiej w

Izraelu (około 11%) i ludności białej w Nowej Zelandii (około 7%).

Wśród ludności afrykańskiej i azjatyckiej natomiast

zachorowalność zmniejsza się (41). W Europie zapadalność na

czerniaka skóry zmniejsza się w kierunku południowym, co wynika

z ciemniejszego koloru skóry mieszkańców basenu Morza

Śródziemnego (24). W bajach północnej Europy wzrost

zapadalność na czerniaka wynosi około 6%. Wśród populacji o

jasnej karnacji krajów uprzemysłowionych liczba melanoma

maligmim podwaja się co każde 10 do 20 lat. Każdego roku. w

samej tylko Belgii notuje się około 1000 nowych przypadków

czerniaka i od 15 do 20 000 nowych zachorowań na raka

podstawnokomórkowe-go (BCC) i kolczystokomórkowego (SCC)

(3). Większą zapadalność na czerniaka ujawniono również wśród

mieszkańców Szwajcarii i austriackiego Tyrolu. Głównymi

przyczynami są zależne od wysokości większe narażenie na

promieniowanie ultrafioletowe oraz uprawianie sportów

wysokogórskich (np. wspinaczki) przez mieszkańców tych okolic

(24). Największą jednak zachorowalność na czerniaka wśród

mieszkańców Europy stwierdza się w Norwegii (7). W Polsce w

1996 roku czerniaka rozpoznano u 1425 osób, w tym u 820 kobiet i

605 mężczyzn. W latach 1963-1996 obserwo wano stały wzrost

współczynnika umieralności z powodu czerniaka skóry w Polsce

(40). W 1996 roku zgłoszono Sil zgonów, w tym 402

mężczyzn i 409 kobiet (40). Liczba zachorowań powiększa się w

naszym kraju o 9-10% rocznie i jest to najwyższy wskaźnik wśród

rejestrowanych nowotworów złośliwych (2). Zarówno w Europie,

jak i Ameryce Północnej wzrost zachorowań jest w dużym stopniu

związany z narastającą od końca II wojny światowej tendencją do

podróżowania i intensywnego opalania się (3). Wysokie zagrożenie

czerniakiem obserwuje się zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn (40).

Śmiertelność natomiast jest wyższa wśród mężczyzn. Wynika to z

mniej korzystnej lokalizacji guzów, powodującej ich późniejszą

wykrywalność oraz predyspozycji do rozwoju bardziej

agresywnych form. Częstszemu występowaniu czerniaków

sprzyjają również starzenie się społeczeństw i zmiany

zwyrodnieniowe wieku starczego (40). Chociaż śmiertelność

spowodowana czerniakiem znacząco wzrosła w latach 1940-1990.

to wskaźnik wzrostu śmiertelności pozostaje niższy od wskaźnika

zapadalności na ten nowotwór (21). Jest to wynikiem lepszej

diagnostyki, wcześniejszego leczenia oraz prowadzenia na szeroką

skalę publicznych kampanii edukacyjnych (21).

Czerniak wywodzi się z melanocytów ulegających złośliwej

transformacji. Złożony mechanizm tego procesu pozostaje nadal
nie wyjaśniony. Chociaż rola promieniowania ultrafioletowego
(UV) w patogenezie nieczerniakowych raków

skóry (NRS) została udowodniona, to dokładniejszy wply

w

promieniowania UV na rozwój pierwotnego czerniaka skóry
wymaga dalszych badań (31). Promieniowanie ultrafioletowe
stanowi 1% promieniowania słonecznego. Składa się z UV
próżniowego, o długości fali 10-200 nm, nie powodującego
istotnych dla zdrowia efektów, oraz z UVA. UVB i UVC. Naj-
bardziej mutagenna frakcja, UVB, jest pochłaniana przez DNA,
powodując dysregulację genów tkankowych, liczne mutacje i
ewentualną transformację nowotworową komórek UV doprowadza
do tworzenia w obrębie DNA tzw. fotopro-duktów, tj.
cykłobutanowych dimerów pirymidyny, które w warunkach
prawidłowych są wycinane, m.in. enzymatycznie przy udziale
systemu NER (nucleoiide exccision repair). Brak bądź defekt
mechanizmów naprawczych powoduje mutacje w genach
regulujących wzrost i różnicowanie komórek, tj. w proonkogenach
(c-myc, c-fos, ras itd.). Udowodniono, ze nadmierna ekspresja genu
c-myc odgrywa istotną rolę w genezie melanoma oraz w rozwoju
licznych przerzutowych czerniaków (4). Mutacje zachodzą również
w obrębie genów supresorowych. które tracą wówczas właściwości
hamujące rozwój guza. Najbardziej znane są mutacje onkogenu ras
oraz genu supresorowego p53. umiejscowionego na krótkim ra-
mieniu chromosomu 17, odgrywające rolę w patogenezie nie-
czerniakowych raków skóry, rzadziej natomiast wykrywane w
czerniaku (18). Do tej pory nie zidentyfikowano dokładnie tzw.
krytycznego molekularnego celu dla promieniowania ul-
trafioletowego indukującego rozwój czerniaka. Nieprawidłową
ekspresję genu p53 stwierdza się w około 20-40% przypadków
pierwotnych czerniaków (37). Udowodniono, że za czerniakiem
wykazującym nieprawidłową ekspresję genu p53 mogą świadczyć
następujące cechy: niemożność opalania się, nieczerniakowy rak
skóry w wywiadzie, umiejscowienie czerniaka na głowie, szyi lub
kończynach dolnych. Takie czynniki, jak duża ilość znamion
barwnikowych oraz skłonność do tworzenia się piegów są s iln ie j
związane z czerniakami nie wykazującymi mutacji genu p53.
Podsumowując, czynniki determinujące nieprawidłową ekspresję
genu p53 lub jej brak w czerniakach są niezależne i wzajemnie się
uzupełniają. Czerniaki ze zmutowaną formą genu p53 występują u
osób wykazujących nadwrażliwość na światło słoneczne oraz długo
przebywających na słońcu. U osób z czerniakami bez mutacji genu
p53 stwierdza się swoiste markery fenotypowe warunkujące
proliferację melanocytów (37). Postuluje to za istnieniem co
najmniej dwóch niezależnych dróg w patogenezie czerniaka. Z
jednej suony dużą rolę odgrywa indukcja środowiskowa i
zwiększona ekspresja genu p53, z drugiej strony natomiast
niestabilność komórek barwnikowych (37). Green udowodnił, że
istnieje zależna od lokalizacji wrażliwość melanocytów na
transformację (3S). Melanocyty o mniejszej stabilności, znajdujące
się głównie na tułowiu, a w szczególności w znamionach
barwnikowych, szybko ulegają mutacji po okresowym
intensywnym napromieniowaniu. Natomiast w miejscach
stabilnych melanocytów, np. na twarzy, czerniak związany jest z
przewlekłą dawką promieniowania UVB.

UVB stymuluje onkogenną transformację naskórkowych

melanocytów oraz jest immunosupresorem (33). Światło słoneczne
działa supresyjnie na odpowiedź immunologiczną ustroju. Jednak
mechanizm nie jest całkowicie jasny. Opisano

rolę cytokin wydzielanych przez napromieniowane komórki
naskórka. Ostatecznie cytokiny te wpływają niekorzystnie na
funkcję komórek prezentujących antygen. Jedną z konsekwencji
narażenia na promieniowanie UV jest zaburzenie wytwarzania
IL-2 przez komórki dendrytyczne węzłów chłonnych, co
powoduje nieprawidłową funkcję układu immunologicznego (33).

Stopień pigmentacji skóry zależy od typu melaniny i decyduje o

,,odpowiedzi" skóry na działanie promieniowania ultrafioletowego,

a w konsekwencji o ryzyku rozwoju raków skóry. W ciągu

ustatnich lat zidentyfikowano kilka genów związanych z

melanogenezą (27), między innymi gen MCIR odpowiedzialny za

produkcję barwnika skóry - melaniny. Istniejące dwa warianty tego

genu: eu- i feomelaninowy determinują podatnos'ć skóry na

szkodliwe działanie ultrafioletu. Brązowo-czarny barwnik -

eumelanina - zmniejsza wrażliwość skóry na ekspozycję

słoneczną. Występuje u osób o ciemnej karnacji, ciemnych

włosach i oczach. Zmniejsza ryzyko uszkodzeń skóry pod

wpływem UV. Żółto-czerwonobrązowa feomeianina,

charakterystyczna dla osób rudych z jasną skórą, ma znacznie

słabsze działanie zabezpieczające przed UV Promienie przenikając

głębiej powodują tworzenie się karci-nogennych wolnych

rodników tlenowych oraz tlenowych oraz tlenu singletowego (20),

które zwiększają ryzyko uszkodzenia skóry. Stosunek eumelaniny

do feomelaniny jest kontrolowany przez hormon MSH

(melanocyte sumulating hormonu), działający poprzez MCIR. U

osób z feomelaninowym wariantem genu MCIR obserwuje się

czterokrotnie większe ryzyko rozwoju czerniaka. MCIR jest

głównym czynnikiem warunkującym wrażliwos'ć skóry na

promieniowanie UV oraz genetycznym czynnikiem ryzyka

rozwoju czerniakowwch i nieczerniakowych raków skóry (26. 27).

Obecnie wykryto gen CDK4, który również odgrywa role w

rozwoju czerniaka. Białko cykliczne D łączy się z CDK4 tworząc

kompleks przyspieszający przejs'cie komórek przez fazę Gl cvklu

komórkowego. W prawidłowych warunkach podczas tej fazy

odbywa się reperacja DNA uszkodzonego pronueniowaniem

ultrafioletowym, jonizującym czy cytostatykami, za co odpowiada

białko pi6 hamujące aktywność kompleksu CDK4-cv-khna. Gen

CDK4 pozwala natomiast przejs'ć komórkom fazę Gl i

proliferować, potencjalnie, w niekontrolowany sposób (38). UVB

może uszkadzać komórki również w innvm mechanizmie. Obniża

bowiem w mekinocytach poziom białka pRb (retinoblastoma

protein). Ma ono istotne znaczenie

w

przejściu z fazy Gl do fazy

S cyklu komórkowego i jego utrata związana jest z kancerogenezą

(33).

isadmienia ekspozycja na promieniowanie UV w dzieciństwie

została uznana za jeden z głównych zewnętrznych czyn ■ mków

odpowiedzialnych za rozwój raków skóry w wieku

s

tar_szy

m

.

Podczas gdy zachorowanie na raka kolczystokomór-'

nv

'ego jest

ściśle związane z kumulującą się podczas całego -.•cia dawką

promieniowania ultrafioletowego, ryzyku roz-°J

U

raka

podstawnokomórkowego i czerniaka wzrasta pod-

2as

przerywanych

(tzw. rekreacyjnych) aie intensywnych Vozycji, często

odpowiedzialnych za poparzenie słonecz-^' 35, 36). Narażenie na

UV w dzieciństwie, głównie przed "

r

7

-. oraz liczba i stopień

poparzeń słonecznych, szczegółach z tworzeniem się pęcherzy (2

1), odgrywają znaczącą

rolę w rozwoju czerniaka (16, 19). Istnieje również zwiększone,
choć w mniejszym stopniu niż w przypadku NRS, zawodowe
ryzyko rozwoju MM u osób z dużym narażeniem na
promieniowanie UV z racji wykonywanej pracy, jak np.
marynarze, rolnicy (12, 39).

Ostatnio coraz większą uwagę zwraca się na udział pro-

mieniowania UVA w kancerogenezie skórnej. Chociaż UVA (320-
400 nm) jest znacznie mniej mutagenne niż promieniowanie UVB
(290-320 nm), ma ono ponad dwudziestokrotnie większą energię
promieniowania (13) i przenika głębiej. W znacznym stopniu
współuczestniczy więc w potęgowaniu kancerogennego działania
promieniowania UVB. W przeciwieństwie do UVB, UVA jest
tylko w niewielkim stopniu absorbowane przez DNA. W ten
sposób absorpcja tego promieniowania przez inne cząsteczki
(endogenne substancje uczulające na światło) wydaje się mieć
większe znaczenie. Tworzone pod wpływem działania UVA
reaktywne rodniki tlenowe uszkadzają DNA, błony komórkowe
oraz inne struktury. Fotochemiczne różnice między UVA i UVB
znajdują swoje odbicie w odmiennej odpowiedzi komórek i innym
mechanizmie kancerogenezy (13).

Coraz więcej dowodów przemawia również za udziałem w

etiopatogenezie czerniaka niesłonecznych źródeł promieniowania
UV. Wzrost popularności urządzeń emitujących UVA i częstsza
ekspozycja na sztuczne źródła promieniowania zarówno
kosmetyczne (solana), jak i lecznicze (leczenie z użyciem
psorałenów i promieniowania UVA) zwiększają zachorowalność
na melanoma malignum (1,4. 25). Poza tym ozonowa warstwa
stratosfery chroniąca powierzchnię ziemi przed działaniem
promieniowania słonecznego o wyższej energii kwantowej jest
stopniowo niszczona w wyniku działalności przemysłowej
(zanieczyszczenie powietrza głównie aerozolami). Powoduje to
zwiększenie narażenia na promieniowanie (6) oraz zwiększoną
zapadalność zarówno na nieczernia-kowe raki skóry, jak i na
czerniaka (17). Przy dotychczasowej wiedzy na temat spektrum
promieni ultrafioletowych docierających do powierzchni ziemi
można ocenić, że utrata 1% warstwy ozonowej stratosfery
powoduje wzrost zachorowań na NRS o 2,0% i na czerniaka o
0.6% (34). Poza tym wychwytywane do tej pory przez warstwę
ozonową UVC (do 290 nm) dociera do powierzchni ziemi
działając najprawdopodobniej synergistycznie z UVA i UVB w
procesach kancerogenezy.

Promieniowanie ultrafioletowe jest więc niewątpliwie naj-

ważniejszym środowiskowym czynnikiem w etiopatogenezie
czerniaka. Poza ekspozycją na światło ultrafioletowe, wiele innych
wewnętrznych czynników zwiększa ryzyko wystąpienia czerniaka.
Należą do nich: wiek i stan immunologiczny ustroju, fototyp
skóry, zdolność do opalania się i podatność na oparzenie,
obecność oraz liczba łagodnych i atypowych znamion
melanocytowych, a takie piegów, występowanie rodzinne lub
wcześniejsze występowanie u danej osoby raka skóry (12. 21).
Najbardziej narażone na rozwój czerniaka są osoby o jasnej
karnacji, włosach blond lub rudych, jasnych oczach, trudno
opalające się i łatwo ulegające poparzeniu na słońcu. Są to osoby z
I i 2 typem skóry wg Fitzpatncka. U osób o skórze brązowej
(Hindusi) lub czarnej (Murzyni) czerniak występuje stosunkowo
rzadziej niz u osób rasy bia-

lej. Poza tym występuje on u tych osób głównie na stopach i
dłoniach, a więc w miejscach, gdzie jest najmniej barwnika,
co przemawia za protekcyjną rolą melaniny w rozwoju czer-
niaków.

Za rolą czynników genetycznych w powstawaniu czernia-

ka świadczą: rodzinne występowanie (około 10%), pojawia-
nie się nowotworu u monozygotycznych bliźniąt oraz stwier-
dzane aberracje chromosomalne (5). Coraz większy nacisk
kladzie się na genetyczną podatność na rozwój czerniaka.
Wykazano, że osoby z czerniakiem w porównaniu z grupą
kontrolną wykazują zwiększoną wrażliwość mutagenną (na
czynniki powodujące mutację) (11). Wrodzona podatnos'ć na
rozwój nowotworu może również wynikać z uwarunkowanej
konstytucjonalnie upośledzonej zdolności naprawczej po-
promiennych uszkodzeń DNA (29). U osób z genetycznie
uwarunkowanym defektem endonukleazy (dziedziczenie au-
tosomalne recesywne) w przebiegu xerodcnn pigmentosum ob-
serwuje się 1000-krotnie częstsze występowanie czerniaka niż
w populacji osób zdrowych (10).

Czerniak jest nowotworem immunogennym. Świadczą za

tym powstające przeciwciała skierowane przeciwko glikopro-
teinowym antygenom na powierzchni komórek nowotworo-
wych, mające zdolność reagowania z własnym guzem lub
krzyżowo z czerniakami innych osób. Poza tym stwierdza się
obecność limfocytów T, swoiście reagujących z komórkami
nowotworowymi in vitro oraz limfocyty cytotoksyczme
nieswoiste. Immunogenny charakter melanoma małignum
potwierdza zdolność całkowitej samoistnej regresji. Istnieją
przypadki, w których pomimo stwierdzanych przerzutów w
węzłach chłonnych lub narządach wewnętrznych nie udało się
wykryć pierwotnego ogniska czerniaka. O znaczeniu me-
chanizmów immunologicznych w patogenezie MM świadczy
też nawet 5-krotny wzrost zachorowań w przebiegu immuno-
supresji. Czerniaki występują znacznie częściej u osób po prze-
szczepach narządów- poddawanych immunosupresji (głównie
po przeszczepach nerek) oraz u chorych na AIDS (32). Poza
tym wysiew znamion barwnikowych, często atypowych, mo-
gący poprzedzać rozwój czerniaka może być związany z im-
munosupresją lub miejscowym urazem skóry (28).

Poza wymienionymi czynnikami rozpatruje się również

udział wirusów w rozwoju czerniaka (14). Związek ryzyka
rozwoju czerniaka z zakażeniem retrowirusami oraz wirusa-
mi HPV {Humań papilloma virus) nadal nie jest jasny. Wirus
HPV jest obecny w około 58% przypadków czerniaka w III i
IV stopniu zaawansowania i koreluje z ich szybką progresją
(15). HPV może służyć jako kofaktor w rozwoju czerniaka i
może modulować bardziej złośliwy i agresywny fenotyp w
komórkach czerniaka zawierających wirus HPV (15). Częstsze
występowanie czerniaka u kobiet z dysplazją szyjki macicy
może sugerować związek HPV z czerniakiem. Także wspó-
łdziałanie UV i HPV odgrywa istotną rolę w powstawaniu
raków skóry. Ostatnio wykazano tez obecność retrowirusa
RHV (Rescued human virus) w komórkach czerniaka oraz neu-
tralizujących przeciwciał przeciwko antygenom RHV w su-
rowicy chorych na czerniaka (5), co potwierdzałoby udział
czynników biologicznych w rozwoju tego guza.

Istnieją liczne kontrowersje co do wpływu hormonów na

rozwój melanoma. Czerniaki mogą uaktywniać się w
okresie

pokwitania, ciąży i połogu oraz przyjmowania hormonalnych
środków antykoncepcyjnych. Część autorów nie potwierdza
tych obserwacji (5, 22).

W patogenezie czerniaka sugeruje się rolę licznych zwją

7

,,

ków chemicznych, za czym przemawia częste występowanie
tego guza u ludzi z obszarów wysoko uprzemysłowionych.
Udowodniono, że chlorek winylu stanowi istotny czynnik
ryzyka rozwoju melanoma małignum.

Pomimo wielu dobrze udokumentowanych badań etiopa-

togeneza MM nie została dotychczas w pełni wyjaśniona.

Piśmiennictwo

1. Armstrong B.K., KrickerA.: Skincancer. Dermatol. Clin. 1995, 13(3),

583-594.

2. Ashfag A., Marghoob MD.: Ryzyko związane z zespołem znamion

atypowych. Medycyna po Dyplomie 2o00, 9, 4, 96-106.

3. Autier P.: Skin cancers and environmental factors. Rev. Med. Brux.

1998, 19(4), A346-350.

4. Autier P., Dore J.F.. Lejeune F, Koelmel K.F. i wsp.: Cutaneous

malignant melanoma and exposure lo sunlamps or sunueds: an
EORTC muliicenter case-con;rol study in Belgium, France and
Germany. EORTC Melanoma Cooperative Group. Int. J. Cancer. 1994,
58(6), 809-813.

5. Balch CM. i wsp.: Cutaneous Melanoma. J.B. Lippincott Company,

Philadelphia 1992.

6. Beissert S., Granstein R.D.: UV-induced cutaneous photobiology. Crit.

Rev. Biochem. Mol. Biol. 1996, 31(5-6), 381-404.

7. Bentham G., Aase A.: Incidence of malignant melanoma of the skin in

Norway, 1955-1989: associations with solar ultraviolet radiation,
mcome and holidays abroad. Int. J. Epidemiol. 1996,25(6), 1132-1138.

8. Catiaruzza M.S.: The relationship bstween melanoma and

continucus or intermirtent exposu'a to UV radiation. Arch. Dermatol.
2O00. 135, 773-774.

9. Chana J.S.. Wilson G.D.. Cree I.A., Alexander R.A. i wsp.: c-myc,

p53. and Bcl-2 expression tend clinical outeome in uveal melanoma
Br. J. Ophihalmol. 1999, 83(1), 110-114.

8. Cleaver J.E.: Common pathways for ultraviolet skin carcinogenesis in

the repair and replication defective groups of xeroderma pigmentosum.
J. Dermatol. Sci. 2000, 23(1), 1-11.

9. Cloos J., Willems E.M., van Warmerdam J.M., Braakhuis B.J. i wsp.:

Mutagen sensitivity in common cutaneous malignant melanoma and
dysplastic naevus syndrome. Melanoma Res. 1999, 9(3), 292-296.

10. Cummings S.R., Tripp M.K., Hermann N.B.: Approaches to the

prevention and control of skin cancer. Cancer Metastasis Rev. 1997.
16(3-4), 309-327.

13. de Gruijl F.R.: Photocarcinogenesis: UVA vs UVB. Methods

Enzymol. 2000, 319, 354-366.

11. Dooley T.P.: Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis

research. Oncol. Res. 1991, 6(1), 1-9.

12. Dreau D., Culberson C, Wyatt S., Holder W.D. Jr.: Human papilloma

virus in melanoma biopsy specimens and its relation to melanoma
progression. Ann Surg. 2000, 231(5), 664-671.

13. Elwood J.M. i wsp.: Cutaneous melanoma in relation to intermittent and

constant sun exposure - the Western Canada melanoma study. Int. J.
Cancer. 1S85, 35, 427-431.

14. Gloster H.M. Jr., Brodland D.G.: The epidemiologyof skincancer.

Dermatol. Surg. 1996, 22(3), 217-226.

15. Harris CC: p53: at the crossroads of molecular carcinogenesis and

molecular epidemiology. J. Investig. Dermatol, Symp. Proc. 1996, 1(2).
115-118.

16. Katsambas A., Nicolaidon E.: Cutaneous malignant melanoma and sun

exposure. Recent developments in epidemiology. Arch. Dermatol.
1996, 132, 444- 450.

17. Kvam E., Tyrrell R.M.: Induction of oxidative DNA base damage in

human skin cells by UV and near visible radiation. Carcinogenesis
1997, 18(12). 2379-2384.

18. MacKie R.M.: Incidence. risk factors and prevention of melanoma.