1

Dr n.med. Maciej Żukowski
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii

Pomorska Akademia Medyczna w Szczecinie

Podstawy farmakologii leków wpływających na układ sercowo-naczyniowy.

Pierwszą bardzo ważną dla anestezjologa grupa są leki antyarytmiczne. Są one

zazwyczaj klasyfikowane zależnie od wpływu na kardiomiocyty nie zaś na podstawie budowy

chemicznej, co może utrudniać zrozumienie logiki podziału. Wyróżniamy 4 podstawowe
klasy leków antyarytmicznych pomimo, występowania znacznych różnic w budowie

chemicznej wewnątrz klasy (Vaughan Williams 1970).

Klasa I

Leki te posiadają mechanizm działania podobny do leków znieczulających miejscowo

(np. Lignokaina - jest używana w obu przypadkach) i polega on na zwolnieniu przepływu

jonów sodu przez szybki, bramkowany napięciem kanał sodowy w kardiomiocytach okolicy

pozawęzłowej. Okolica ta charakteryzuje się szybką fazą depolaryzacji potencjału

aktywacyjnego, w związku z tym leki te redukują maksymalne tempo narastania fazy 0 –

depolaryzacji. Ponadto, tempo narastania fazy 4 komórek węzła zatokowo –

przedsionkowego i spontaniczny automatyzm mogą być także zredukowane.

Szybki, bramkowany napięciem kanał sodowy w kardiomiocytach może występować

w 3 stanach: spoczynku, otwarcia i refrakcji. W prawidłowych kardiomiocytach kanał

„przełącza się” pomiędzy fazą spoczynku i otwarcia, lecz w czasie niedokrwienia, które

skutkuje wydłużoną fazą depolaryzacji, występuje również faza refrakcji. Leki klasy I blokują

otwarte kanały, więc im częstszy potencjał aktywacyjny, tym więcej kanałów zostanie

zablokowana. Pierwszy potencjał aktywacyjny wykazuje delikatną redukcję fazy 0–

depolaryzacji, kolejne potencjały aktywacyjne wykazują postępującą redukcję tempa

depolaryzacji, im więcej kanałów zostanie zablokowane. Stąd też, blok ten jest określany

mianem - „zależny od użycia”.

Klasa I jest podzielona na 3 podklasy zależnie od wpływu na długość trwania

potencjału aktywacyjnego. Wpływ ten jest powiązany ze stanem w jakim znajdują się kanały

sodowe w momencie oddziaływania leku.

Klasa IA (np. chinidyna)– zwiększenie długości trwania potencjału aktywacyjnego.

Klasa IB (np. lidokaina) – zmniejszenie długości trwania potencjału aktywacyjnego.

Klasa IC (np. flekainid) – brak wpływu na długość trwania potencjału aktywacyjnego.

Klasa I B ma czas związania – oddzielania od receptora krótszy niż cykl pracy serca.

Wstępny efekt działania leku powoduje stopniową blokadę jonoforów kanału, rozwijającą się

podczas trwania potencjału aktywacyjnego. W tym czasie powstaje następny potencjał
aktywacyjny, jednakże lek musi oddzielić się od receptora. Jeśli zdarzy się przedwczesna

depolaryzacja (np. przedwczesne pobudzenie komorowe) wówczas miocyty są jeszcze

zablokowane. Leki klasy I B wiążą się preferencyjnie do kanałów w fazie refrakcji – wybiórczo

w czasie niedokrwienia, dzięki temy są najskuteczniejsze w niedokrwionej mięśniówce serca.

Efektem niepożądanym działania leków klasy IB jest podwyższenie progu defibrylacji.

Meksyletyna ma ponadto dodatkowo działanie przeciwdrgawkowe (prawdopodobnie

spowodowane hamowaniem zwrotnego wychwytu GABA.

2

Klasa IC ma czas związania – oddzielania od receptora dłuższy niż cykl pracy serca,

stąd efekt blokujący jest stały z cycku na cykl. Zasadniczy mechanizm to całkowita redukcja

pobudliwości, stąd leki te są polecane w tachyarytmiach o typie reentry. Leki te mają

niewielki wpływ na kanały w fazie refrakcji w niedokrwionym miokardium.

Klasa IA ma mechanizm działania pośredni. Jest głównie używana w tachyarytmiach

nadkomorowych, zaś klasa IB i I C w tachyarytmiach komorowych.

Klasa II (B-blokery)

Mechanizm działania to kompetycyjny względem krążących katecholamin blok

receptorów adrenergicznych, co skutkuje redukcją częstości rytmu, kurczliwości i

przewodnictwa. Leki te spowalniają i wydłużają skróconą przez katecholaminy fazę 4

potencjału aktywacyjnego. W efekcie czas trwania potencjału aktywacyjnego jest skrócony,

zaś czas refrakcji węzła przedsionkowo – komorowego wydłużony. Jest to podobny efekt do

wolnego napływu wapnia i może być szczególnie przydatny w prewencji pozawałowych

tachyarytmii komorowych, kiedy to poziom katecholamin najczęściej jest podwyższony.

Klasa III (amiodaron, bretylium, sotalol)

Mechanizm działania to wydłużenie fazy repolaryzacji i potencjału aktywacyjnego

oraz zwiększenie efektywnego okresu refrakcji. Wskazane są głównie w arytmiach:

częstoskurcz przedsionkowy, migotanie i trzepotanie przedsionków, częstoskurcz węzłowy o

mechanizmie reentry, częstoskurcz komorowy.

Amiodaron jest szczególnie przydatny w leczeniu tachyarytmii przedsionkowym przy

współistniejącym zespole WPW. W wyższych dawkach efekt może być podobny do B blokady

oraz do działania podobnego do chinidyny. Po podaniu dożylnym może wystąpić znaczna

hipotensja.

Tonsylat Bretylium był zarezerwowane do użycia w resuscytacji. Powinien być

podawane dożylnie lub domięśniowo w leczeniu migotania komór, po defibrylacji prądem

lub podaży lidokainy. Ze względu na opóźniony początek działanie nie jest on ujęty w

aktualnie obowiązujących standardach resuscytacji. Lek ten kumuluje się zwojach

współczulnych i redukuje uwalnianie norepinefryny. Może powodować hipotensję, nudności

i wymioty i powinien być ostrożnie używany, jeśli wcześniej stosowane były glikozydy

naparstnicy.

Sotalol jest antagonistą receptorów B adrenergicznych i jest klasyfikowany do

obydwu klas: II i III. Jest wskazany w leczeniu napadowego częstoskurczu nadkomorowego,

dodatkowych pobudzeń komorowych i częstoskurczu komorowego. Jest bardziej odpowiedni

niż lidokaina do leczenia przetrwałego częstoskurczu komorowego, wtórnego do choroby
wieńcowej czy kardiomiopatii. Należy zachować środki ostrożności w przypadku stosowania

B-blokerów. Ostrożnie w przypadku hipokaliemii i innych leków/sytuacji wydłużających

odstęp QT.

Klasa IV

Wyróżnia się licznych antagonistów wapnia, które mają różne miejsca działania.

Werapamil i diltiazem mają efekt antyarytmiczny, zaś nifedypina zdecydowanie silniejszy

uchwyt naczyniowy. Spowolnienie napływu jonów wapnia redukuje czas trwania fazy 2 i 3

potencjału aktywacyjnego. Działanie to jest szczególnie korzystne w prewencji reentry

dotyczącego węzła przedsionkowo – komorowego.

3

Adenozyna

Jest używana do szybkiej konwersji z napadowej tachyarytmii nadkomorowej do

rytmu zatokowego (włączając zespół WPW). Może być także używana w diagnostyce

zaburzeń przewodnictwa. Adenozyna jest produkowana w organizmie (cAMP). Wyróżniamy

2 receptory adenozynowe (A1 i A2).

A1 – jest w połączony z kanałem potasowym kardiomiocytu za pomocą białka

wiążącego nukleotydy guaninowe, efektem czego jest hamowanie przewodnictwa przez

węzeł przedsionkowo – komorowy oraz osłabienie kurczliwości. Pozasercowym działaniem
adenozyny zależnym od A1 jest hamowanie uwalniania neurotransmiterów w centralnym i

obwodowym układzie nerwowym, skurcz naczyń nerkowych oraz skurcz oskrzeli.

A2 – ich pobudzenie powoduje rozkurcz naczyń (w tym wieńcowych), hamowanie

agregacji płytek krwi oraz stymulowanie neuronów nocyceptywnych.

Przejściowe zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo – komorowego wywołane

adenozyną pozwala węzłowi zatokowemu przywrócić prawidłowy wzór elektrycznej

depolaryzacji. Warunkiem skuteczności jest szybki bolus dożylny, gdyż okres półtrwania

adenozyny to 8-10s. W przeciwieństwie do werapamilu, adenozyna może być używana w

połączeniu z B-blokerami.

Gikozydy naparstnicy

Glikozydy nasercowe to grupa naturalnie występujących związków, używanych do

poprawy kurczliwości i redukcji przewodnictwa w mięśniu sercowym. Znajdują się głównie w

3 gatunkach: digitalis lanata, digitalis purpura i strophantus gratus.

Glikozydy nasercowe mają tę samą podstawową strukturę chemiczną:

- jądro steroidowe

- pierścień laktonowy – nadaje aktywność farmakologiczną

- część węglowodanowa (do 4 monosacharydowych jednostek) – odpowiedzialna za

rozpuszczalność.

Nasycenie pierścienia laktonowego redukuje aktywność farmakologiczną a otwarcie

pierścienia całkowicie ją znosi. Tylko pierścienie A i D jądra steroidowego są

współpłaszczyznowe, podczas gdy w steroidach nadnerczowych pierścienie A i C oraz B i D są

współpłaszczyznowe.

Efekt farmakologiczny - glikozydy nasercowe zwiększają kurczliwość miokardium,

zwalniają przewodnictwo w węźle przedsionkowo – komorowym. Poprawiają jakość skurczu

izowolumetrycznego oraz izotonicznego, działają bezpośrednio naczyniokurcząco.

Zastosowanie kliniczne - wykorzystywane do poprawy kurczliwości w niewydolności

hiperwolemicznej. W przewlekłym (utrwalonym) migotaniu przedsionków powodują
zwolnienie rytmu komór poprzez bezpośrednie zwolnienie przewodnictwa w węźle

przedsionkowo – komorowym.

Mechanizm działania – poprzez wpływ na ATP zależną pompę sodowo – potasową.

Glikozydy nasercowe specyficznie i odwracalnie wiążą się z błoną komórkową

kardiomiocytów, gdzie obecna jest ATP zależna pompa sodowo – potasowa, powodując

zmianę równowagi elektrolitowej (zmniejszają ilość jonów potasowych, a zwiększają ilość

jonów sodowych wewnątrz komórki). To powoduje redukcję dokomórkowego transportu

jonów Na

+

przez wymiennik Na

+

/Ca

2+

i w efekcie jony wapniowe są utrzymywane wewnątrz

komórki (ich ilość zwiększa się, co wywołuje działanie inotropowe dodatnie). Jednak w

większych dawkach ten wpływ może działać toksycznie.

4

Dodatkowym mechanizmem jest zakłócanie zwrotnego wychwytu neuronalnych

katecholamin. Przy niskiej ich koncentracji zwiększenie lokalnego poziomu katecholamin

powoduje zakłócanie neuronalnego zwrotnego ich wychwytu. Ma to dodatni efekt

inotropowy i chronotropowy a także powoduje zwiększenie aktywności ATP zależnej pompy

sodowo – potasowej. Jednocześnie zwiększa się poziom acetylocholiny co w rezultacie daje

ujemny efekt inotropowy i chronotropowy.

Eliminacja - Glikozydy nasercowe mają wysokie powinowactwo do tkanek, stąd też mają

bardzo wysoką objętość dystrybucji. Dzięki temu ich eliminacja jest bardzo powolna,

większość leku jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu (dwojako – przez prostą
filtrację oraz wydzielanie cewkowe). Wyjątkiem jest digoksyna, która jest pierwotnie

metabolizowana przez wątrobowe enzymy mikrosomalne.

Toksyczność - glikozydy nasercowe mają bardzo niski indeks przedziału

terapeutycznego. Większość efektów toksycznych wynika z utraty potasu. Stąd też jest

szczególnie ważne, by raczej stosować diuretyki oszczędzające potas, jeśli wymagane jest

połączenie diuretyków i glikozydów.

Działania niepożądane - Blok serca, arytmie, męczliwość, nudności, anoreksja,

widzenie na żółto, dezorientacja, neuralgia, ginekomastia.

Przeciwwskazania:

-Kardiomiopatia przerostowa – digoksyna może zwiększyć utrudnienie wypływu i

spowodować nagłą niewydolność.

-Amyloidoza serca.

Magnez

Jest czwartym co do częstości rozpowszechnienia w organizmie kationem i drugim z

pośród kationów wewnątrzkomórkowych. 53% całkowitej ilości magnezu znajduje się w

kościach, 27% w mięśniach i tylko 0,3% w osoczu. Mg2+ jest kofaktorem ponad 300

enzymów, ma wpływ na blokowanie funkcji kanału wapniowego bramkowanego IP3,

kurczliwość mięśni, aktywność neuronalną, uwalniania neurotransmiterów i regulacji cyklazy

adenylowej.

Potencjalne zastosowanie magnezu:

- korekcja niedoborów magnezu

- terapia stanów przedrzucawkowych i rzucawki

- hamowanie porodu przedwczesnego

- poprawa kurczliwości serca

- ograniczanie rozmiaru zawału serca

- składnik kardioplegii

- korekcja arytmii (ratunkowe leczenie torsade de pointes, zatrucia digoksyną, groźnych dla
życia arytmii przedsionkowych i komorowych)

- prewencja hipertensji w odpowiedzi na intubację

- redukcja uwalniania katecholamin podczas operacji guza chromochłonnego

- leczenie astmy.

Uważa się, że deficyt magnezu u hospitalizowanych pacjentów jest częsty, a w grupie

pacjentów w oddziałach intensywnej terapii występuje u 2/3 z nich. Istnieją wystarczające

dowody na skuteczność terapii magnezem w stanach rzucawki, dowody na leczenie

wspomagające z zastosowaniem magnezu w stanach przedrzucawkowych i prewencji

hipertensji w odpowiedzi na intubację. Leczenie arytmii magnezem jest szczególnie

skuteczne w stanach współistniejącej hipokaliemii.

5

Antagoniści wapnia

Wapń w postaci zjonizowanej jest niezbędny nie tylko w procesie skurczu mięśni, lecz

także jako czynnik warunkujący uwalnianie neurotransmiterów, wydzielanie hormonów,

agregację płytek krwi i funkcje wielu enzymów. W błonie komórkowej jest szereg kanałów

wapniowych o bardzo różnych mechanizmach działania. Kanały te mogą być aktywne lub

bierne, wyzwalane napięciem lub mediatorami chemicznymi i mogą być związane z wymianą

innych jonów. Nazwa: „antagoniści wapnia” jest zazwyczaj używana do tej grupy leków,
które wpływają na układ sercowo – naczyniowy. Leki te działają pierwotnie na bramkowany

napięciem wolny (L-typ) kanał wapniowy, uniemożliwiając otwarcie przez jonofory.

Kardiodepresyjny wpływ anestetyków lotnych (halotan, enfluran, izofluran) jest również

efektem działania na przepływ jonów wapniowych.

Wyróżniamy 3 główne grupy (papaveryna, dihydropirydyna, benzothiazepiny). Każda

z grup różni się oddziaływaniem na kanały wapniowe. Wszystkie trzy grupy zmniejszają opór

obwodowy oraz ośrodkowe ciśnienie żylne poprzez wazodylatację To rozszerzenie naczyń

jest bardziej wyraźne w części tętniczej, a w połączeniu z delikatnym efektem inotropowym

ujemnym daje ogólny spadek ciśnienia krwi. Redukcja obciążenia następczego oraz

kurczliwości skutkuje zmniejszeniem pracy serca i zapotrzebowania na tlen. Wszystkie leki z

grupy antagonistów wapnia powodują rozkurcz tętnic wieńcowych, lecz jest to wyraźne tylko

w przypadku skurczu tętnic wieńcowych (Angina Prinzmetala). Antagoniści wapnia zakłócają

działanie innych leków wpływających na kanały wapniowe (np. leki blokujące przewodnictwo

nerwowo – mięśniowe oraz wydzielanie insuliny).

Papaveryna: (metoksywerapamil, teapamil, werapamil)

Wpływa głównie na mięsień sercowy poprzez hamowanie wolnego napływu jonów

wapnia podczas fazy 2 i 3 potencjału czynnościowego. Wydłużanie tych faz potencjału

czynnościowego predysponuje do wystąpienia tachyarytmii nadkomorowych (w tym

przedsionkowych), szczególnie o typie reentry. Leki te również zwalniają przewodnictwo

przedsionkowo – komorowe, przez co są przydatne w leczeniu trzepotania przedsionków i

częstoskurczów przedsionkowych. Leki tej grupy mają względnie niewielki wpływ na stan

napięcia naczyń, ale zmniejszenie kurczliwości jest bardziej zaznaczone niż u pozostałych

antagonistów wapnia.

Dihydropirydyny (amlodypina, nikardypina, nifedypina, nimodypina)

Wpływa głównie na mięśnie gładkie. Efekt kliniczny to rozkurcz naczyń obwodowych

(głównie część tętnicza), przez co zmniejszają obciążenie następcze. To zmniejsza pracę serca
i może poprawić perfuzję obwodową. Spadek ciśnienia krwi jest częściowo kompensowany

przyspieszeniem rytmu serca i wzrostem rzutu. Leki te również mogą rozszerzać tętnice

wieńcowe, lecz nie jest to efekt istotny klinicznie. Wskazaniami są nadciśnienie tętnicze,

choroba niedokrwienna serca, niewydolność krążenia. Nimodypina wpływa głównie na

krążenie mózgowe i jest używana do leczenie lub prewencji skurczu naczyń po krwawieniu

podpajęczynówkowym.

6

Benzothiazepiny (diltiazem)

Wpływa zarówno na mięsień sercowy, jak i na mięśnie gładkie, powodując

niewielkiego stopnia redukcję oporu obwodowego, ciśnienia tętniczego oraz rzutu serca.

Wskazania: nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca, leczenie antyarytmiczne.

W związku z dużą różnorodnością leków mogących w wieloraki sposób oddziaływać

na układ sercowo naczyniowy, ze względów praktycznych najważniejsze z nich omówiono

poniżej nie tworząc żadnych wyraźnych podziałów.

Inhibitory fosfodiesterazy

Selektywne inhibitory fosfodiesterazy (izoenzym fosfodiesterazy III – PDE III) są

używane z powodu ich właściwości inotropowych i naczyniorozszerzającym. PDE III jest

odpowiedzialna za rozkład cAMP zarówno w mięśniu sercowym, jak i w mięśniach gładkich

(jest to odmienne od działania metyloksantyn -np. teofiliny, które niespecyficznie hamują 5

izoenzymów fosfodiesteraz. Wyróżniamy 2 podtypy inhibitorów PDE III: bipiridiny i

imidazoliny.

Mechanizm działania;

Inhibitory PDE III powodują wzrost wewnątrzkomórkowego cAMP i – mniej zaznaczony –

cGMP, w miokardium oraz komórkach mięśni gładkich. cAMP jest odpowiedzialne za

fosforylację kinaz białkowych w komórce. W miokardium cAMP zwiększa napływ jonów Ca

2+

przez wolne kanały wapniowe w sarkolemmie poprzez zarówno zwiększanie liczby otwartych

kanałów oraz czasu trwania ich stanu otwarcia. Wpływa również na szybsze uwalnianie

wapnia z retikulum endoplazmatycznego, czego efektem jest zwiększenie ogólnej ilości

wapnia niezbędnego do skurczu komórki. Zwiększony poziom cAMP jest także

odpowiedzialny za poprawę zwrotnego wychwytu Ca

2+

do retikulum i w ten sposób za

aktywną relaksację miokardium, co generalnie poprawia ogólną funkcję miokardium.

W mięśniach gładkich, skurcz inicjowany jest przez napływ jonów wapnia do wnętrza

komórki, które następnie łączą się z białkiem kalmoduliną. Kompleks wapń-kalmodulina łączy

się i aktywuje kinazę lekkich łańcuchów miozyny. Kinaza lekkich łańcuchów miozyny

dokonuje fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny, przez co zmienia ich konfigurację

przestrzenną, umożliwiając przyłączenia się filamentów aktynowych z następowym

skurczem.

Wzrost wewnątrzkomórkowego cAMP powoduje fosforylację kinazy lekkich łańcuchów

miozyny bez przyłączenia Ca

2+

, co skutkuje rozkurczem mięśni gładkich w tym również

mięśniówki naczyń. Podobne działanie ma cGMP.

Efekty kliniczne

Inhibitory fosfodiesterazy III poprawiają kurczliwość w niewydolności serca bez

zwiększania zapotrzebowania na tlen. Dodatni efekt inotropowy jest większy niż efekt

glikozydów nasercowych. Wykazują też niewielkie działanie chronotropowe. Zwiększają

przewodnictwo w przedsionkach i węźle p-k, z niewielkim wpływem na układ His – Purkinije.

Leki te powodują rozkurcz naczyń, więc zmniejszają obciążenie wstępne i następcze. Opór

naczyń wieńcowych jest również zmniejszony, lecz nie powoduje to efektu podkradania.

Ponadto, leki te powodują niewielki efekt rozkurczający oskrzela. Wskazania:

krótkoterminowe leczenie ciężkiej zastoinowej niewydolności krążenia. Leki te działają

synergistycznie z agonistami receptorów B-adrenergicznych i mogą być wspólnie stosowane.

7

Bipiridiny (milrinon)

Występuje w postaci bladożółtego roztworu rozpuszczonego w soli kwasu

mlekowego, podawaną drogą infuzji dożylnej. Potencjalnie może powodować hipotensję z

powodu rozkurczu naczyń, stąd wymóg ścisłego monitorowania. 80% jest wydalana z

moczem w postaci niezmienionej, co może mieć znaczenie w przypadku upośledzenia funkcji

nerek. W ciężkiej niewydolności krążenia filtracja kłębuszkowa jest często zmniejszona, stąd

okres półtrwania leku (normalnie 1 godzina) może być znacznie wydłużony.

Imidazoliny (enoksimon)

Występuje w postaci bladożółtego roztworu rozpuszczonego w etanolu, glikolu

propylenowym i wodorotlenku sodu i ma pH 12 (infuzja dożylna). Zmniejsza czas trwania

refrakcji przedsionków, komór oraz węzła p-k, stąd może indukować częstoskurcze

komorowe oraz dodatkowe ektopowe pobudzenia komorowe. Poprzez wazodylatację obniża

ciśnienie tętnicze, stąd podczas stosowania niezbędne jest monitorowanie układu krążenia

pacjenta. Lek jest metabolizowany w wątrobie (na aktywne i nieaktywne metabolity), czas

półtrwania 4 godziny.

Selektywni agoniści receptorów imidazolinowych (moksonidyna)

Wskazania – leczenie nadciśnienia tętniczego postać łagodna do umiarkowanej.

Działają poprzez podtyp I receptora imidazolinowego w przedniej brzuszno-bocznej i

brzuszno – pośrodkowej części rdzenia przedłużonego, powodując redukcję napięcia

współczulnego. Posiadają niewielki wpływ na receptory alfa2, co potencjalnie może wywołać

klinicznie nieistotną sedację. Najczęstszym objawem niepożądanym jest suchość w jamie

ustnej. Moksonidyna może zaostrzać zaburzenia przewodnictwa a efekt ten może się

utrzymywać nawet ponad 2 tygodnie. Stosowanie jednocześnie moksonidyny i

benzodiazepin może nasilać efekt sedatywny.

Układ renina - angiotensyna

Antagoniści układu renina – angiotensyna najczęściej używane są do kontroli

nadciśnienia tętniczego poprzez zmniejszenie napięcia naczyń, zmniejszenie retencji sodu i

wody. Mechanizm działania tych leków jest złożony. Pierwszym miejscem oddziaływania w

tej kaskadzie jest antagonizowanie efektu B-receptorów odpowiedzialnych za wydzielanie

reniny. W dalszej kolejności hamowanie działania enzymu konwertującego angiotensynę, a

na koniec działanie blokujące receptory angiotensyny II.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE)
(kaptopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril)

Leki te blokują działanie karboksypeptydazy – enzymu konwertującego nieaktywną

angiotensyne I do aktywnej angiotensyny II w płucach. Angiotensyna II wywołuje skurcz

naczyń oraz uwalnianie aldosteronu, co skutkuje zatrzymywaniem sodu i wody. Enzym ten

jest niespecyficzny i jednocześnie inaktywuje bradykininę (vasodilatator) i inne kininy. To w

efekcie powoduje wzrost objętości wewnątrznaczyniowej oraz stan napięcia naczyń, co w

rezultacie daje wzrost ciśnienia tętniczego. Inhibitory ACE antagonizują opisane efekty,

ponadto powodują rozkurcz naczyń nerkowych, a także zwiększają wydalanie sodu i wody.

Zredukowany rozkład bradykininy jest odpowiedzialny za działania niepożądane: suchy

kaszel.

8

Efekty działania:

· zmniejszenie retencji sodu i wody,
· zmniejszenie napięcia ściany naczyń,
· zmniejszenie obciążenia wstępnego, następczego oraz pracy serca.

Wskazania:

· nadciśnienie tętnicze,
· zastoinowa niewydolność krążenia,
· zawał serca,

· nefropatia cukrzycowa.
Leki te są szczególnie polecane w sytuacji podwyższonego poziomu reniny w stanach

zwiększonego napięcia układu współczulnego, co ma miejsce głównie w zawale serca oraz

niewydolności krążenia. W terapii hipotensyjnej mogą być używane samodzielnie lub wraz z

lekami o innym mechanizmie działania: blokery wapnia lub diuretyki. B-blokery również

hamują wydzielanie reniny.

Blokery receptorów dla angiotensyny II

Angiotensyna I nie ma specyficznych receptorów. Angiotensyna II wywołuje efekty za

pośrednictwem dwóch typy receptorów: AT1 i AT2. Aktywacja receptora AT1 (poprzez białko

G) powoduje skurcz naczyń oraz wydzielanie aldosteronu. Rola receptora AT2 jest mniej
poznana, istnieją jednak doniesienia o działaniu antyproliferacyjnym na śródbłonek naczyń

oraz wpływie na proliferację i różnicowanie komórek mięśni gładkich.

Zastosowanie kliniczne – podobne do inhibitorów ACE. Główna zaleta to brak wpływu

na bradykininę, stąd brak suchego kaszlu.

Charakterystyka kliniczna:

obniżenie retencji sodu i wody, osłabienie napięcia naczyniowego, obniżenie obciążenia

wstępnego, następczego oraz pracy serca, obniżenie ciśnienia tętniczego, zmniejszenie

poziomu aldosteronu, zwiększenie wrażliwości na insulinę, obniżenie poziomu katecholamin

i czynnika anty-natriuretycznego (ANF), zwiększanie poziomu potasu we krwi.

9

Farmakologia szczegółowa wybranych leków:

Adenozyna:

budowa: nukleozyd składający się z adeniny (6-aminopuryny) i D-rybozy (cukier pentozowy).

Postać: klarowny wodny roztwór 6mg adenozyny w 2 ml 0,9% NaCl;
Dawkowanie: dożylnie bolus 3 mg przez 2 s, następnie bolus 6 mg po 1-2 minutach jeśli

konieczny, następnie po 1-2 minutach bolus 12 mg. Zaprzestać, jeśli wystąpi blok

przedsionkowo – komorowy.

Farmakokinetyka: czas półtrwania 8-10 s.

Działania niepożądane – rzadko zamglone widzenie, bóle i zawroty głowy, hamowanie

przewodnictwa przez węzeł p-k, redukcja kurczliwości, wazodylatacja, hipotensja,

bradykardia, kołatanie serca, uderzenia gorąca, bronchospazm, duszność, nudności.

Eliminacja: szybki wychwyt komórkowy, fosforylacja do nukleotydu.

Przeciwwskazania: blok p-k II i III stopnia, zespół chorej zatoki – gdy brak kardiostymulatora,

astma.

Interakcje: dipirydamol hamuje wychwyt adenozyny (jeśli konieczne użyć 0,5-1 mg);

ksantyny (aminofilina, kofeina) są potencjalnymi inhibitorami działania adenozyny; leki

zwalniające przewodnictwo w węźle p-k.

Amiodaron

Budowa: antyarytmik klasy III, pochodna benzofuranu jodowego.

Postać: tabletki 200 mg, postać dożylna to klarowny bladożółty roztwór 150 mg w 3 ml.

Dawka: doustna 200 mg/dobę, początek działania po 6 dniach; dawka dożylna 5 mg/kg przez

20 min na 2 godziny.

Farmakokinetyka: biodostępność 22-86%, wiązanie z białkami 97%, okres półtrwania

szacowany jest od 4 godzin do 52 dni w zależności od dawki i drogi podania.

Działania niepożądane – rzadko obwodowa neuropatia, koszmary senne, ataksja, drżenia,

odwracalne, łagodne mikro osady w rogówce. Bradykardia, blok p-k. Zwłóknienie płuc,

rzadko rozlane zapalenie pęcherzyków. Metabolity blokują konwersję T3 do T4, co może

powodować niedoczynność jak i nadczynność tarczycy. Funkcja tarczycy powinna być

monitorowana. Ponadto może spowodować przewlekłą chorobę wątroby, wzrost

transaminaz – szczególnie na początku leczenia.

Eliminacja: ulega de – jodacji. Bardzo długi okres półtrwania wynika ze znacznego stopnia
rozpuszczalności w tłuszczach i wiązania w tkankach, co może skutkować kumulacją leku.

Toksyczny efekt może utrzymywać się miesiącami pomimo zakończenia leczenia.

Digoksyna

Budowa: sterol laktonowy z częścią węglowodanową.

Postać: tabletki: 62,5; 125 i 250 mikrogramów, postać dożylna bezbarwny wodny roztwór

125 mikrogramów w 1 ml;

Dawka: dożylnie – wolna iniekcja 25 mikrogramów na minutę;

zwykle 10 mikrogramów/kg masy ciała dziennie doustnie lub dożylnie. Należy monitorować

poziom w surowicy: przedział terapeutyczny: 1,3-1,5 nmol/l; toksyczny 3,5 nmol/l;

Farmakokinetyka: biodostępność 75%, wiązanie z białkami 25%, objętość dystrybucji 8 l/kg;

okres półtrwania 35 godzin.

Klirens: 0,88 x klirens kreatyniny + 0,33.

1

Działania niepożądane: nudności, wymioty, zawroty głowy, jadłowstręt, męczliwość, apatia,

zaburzenia widzenia, depresje i psychozy. Łagodne działanie diuretyczne, ból brzucha,

biegunka, ginekomastia, martwica jelit, wysypki skórne, trombocytopenia.

Wpływ na układ sercowo – naczyniowy obejmuje działanie inotropowe dodatnie szczególnie

w hiperwolemii, ujemne działanie chronotropowe, zwolnienie przewodnictwa p-k nawet do

wystąpienia całkowitego bloku p-k, oraz różne zaburzenia rytmu i bradykardię.

Eliminacja: 10% jest metabolizowane w wątrobie poprzez usuwanie części

węglowodanowych, 60% jest wydzielana w postaci niezmienionej z moczem przez filtrację

kłębuszkową i aktywne wydzielanie cewkowe.
Efekt toksyczny jest nasilany przez niski poziom potasu, magnezu, a wysoki sodu i wapnia.

Ponadto przez zaburzenia równowagi kwasowo – zasadowej i przez hipoksemię. Digoksyna

jest usuwana w niewielkim stopniu przez dializę, gdyż silnie wiąże się z tkankami. Leczenie

zatrucia digoksyną polega na zastosowaniu specyficznych przeciwciał.

Diltiazem

Budowa: klasa IV antyarytmików, benzothiazepinowy antagonista wapnia.

Postać: tabletki 60 mg;

Dawka: 60-120 mg, co 6-8 godzin.

Farmakokinetyka: biodostępność 35%, wiązanie z białkami 80%, objętość dystrybucji 5,3 l/kg;

okres półtrwania 5 godzin; klirens 15 ml/kg/min.

Działania: brak wpływu na centralny układ nerwowy, wpływ na układ sercowo – naczyniowy:

rozkurcz naczyń obwodowych i wieńcowych. Zmniejszenie oporu obwodowego i

systemowego, zwolnienie przewodnictwa w węźle p-k, nasila inotropowe ujemne działanie

anestetyków wziewnych. Ma działanie antyhistaminowe. Poprzez rozkurcz tętnic nerkowych

zwiększa przepływ przez nerki. Posiada miejscowe działanie znieczulające, zmniejsza napięcie

dolnego zwieracza przełyku w achalazji, może hamować agregację płytek krwi.

Eliminacja: 2% jest wydzielana w postaci niezmienionej z moczem, w procesie deacetylacji i

demetylacji powstają aktywne metabolity, które są sprzęgane z glukuronidami i siarczanami.

Niewydolność nerek nie ma wpływu na jakość eliminacji.

Esmolol

Budowa: aryloksypropanolamina – B-bloker antyarytmik II klasy.

Postać: dożylna, klarowny, wodny roztwór 10ml – 250 mg/ml do rozpuszczenia i infuzji,

10 ml - 100 mg/ml do bolusa bez rozcieńczania.

Dawka: 50-200 mikrogramów /kg/min. Można podać dawkę nasycającą.

Farmakokinetyka: wiązanie z białkami 56%, objętość dystrybucji 3,43 l/kg; okres półtrwania

9,2 minuty; klirens 258 ml/kg/min.
Działania: wpływ głównie na B1 receptory. Wskazania: napad częstoskurcz nadkomorowy,

leczenie doraźne nadciśnienia tętniczego, świeży zawał serca, ma działanie inotropowe i

chronotropowe ujemne, zmniejsza rzut serca o 20%. W bardzo niewielkim stopniu zwiększa

opór dróg oddechowych.

Eliminacja: metabolizm przez esterazę erytrocytów do metanolu i pierwotnych kwasów (70-

80% wydalana do moczu). Metabolity wykazują niewielki efekt antagonistyczny do

receptorów B i mają okres półtrwania 3,5 godziny. Mniej niż 1% jest wydalana z moczem w

postaci niezmienionej. Niewydolność wątroby nie ma znaczenia podczas używania esmololu.

Ostrożnie w niewydolności nerek.

1

Nifedypina

Budowa: dihydropirydynowy antagonista wapnia, antyarytmik IV klasy.

Postać: tabletki 10 i 20 mg, kapsułki 5 i 10 mg z żółtym płynem mogą być użyte podjęzykowo

do szybkiego obniżenia ciśnienia tętniczego. Postać roztworu jest przeznaczona do

bezpośredniego podania dowieńcowego.

Dawka: doustna10-20 mg co 8 godzin, 20-40 mg co 12 godzin w postaci wolno uwalniającej.

Farmakokinetyka: biodostępność 65%, wiązanie z białkami 95%, objętość dystrybucji 0,8 l/kg;

okres półtrwania 5 godzin; klirens 10 ml/kg/min.

Działanie na układ nerwowy: niewielkiego stopnia zwiększanie mózgowego przepływu krwi,
bóle głowy, uderzenia gorąca, zawroty głowy.

Działanie na układ sercowo – naczyniowy: zmniejsza systemowy i obwodowy opór

naczyniowy, zmniejsza ciśnienie w tętnicy płucnej, odruchowo zwiększa częstość rytmu serca

i w tym mechanizmie rzut serca, ma działanie inotropowe ujemne, zwiększa podwsierdziowy

i wieńcowy przepływ. Brak wpływu na układ oddechowy.

Zwiększa zniekształcenie erytrocytów, zmniejsza agregację płytek krwi, zmniejsza produkcję

tromboksanu, zmniejsza napięcie dolnego zwieracza przełyku, zwiększa poziom reniny i

poziom katecholamin w osoczu, poprawia przepływ wątrobowy, powoduje obrzęki nóg, ból

oczu, przerost dziąseł.

Eliminacja: 85% w moczu, 15% w żółci, nie kumuluje się.

Werapamil

Budowa: syntetyczna pochodna papaveryny, antyarytmik IV klasy.

Postać: dożylnie 5 mg w 2 ml; tabletki: 40, 80, 120 mg.

Dawkowanie: doustne 40-120 mg co 8 godzin, dożylnie 10 mg (0,075 – 0,2 mg/kg).

Farmakokinetyka: biodostępność 20%, wiązanie z białkami 90%, objętość dystrybucji 4,5 l/kg;

okres półtrwania 5 godzin.

Działania niepożądane: bóle i zawroty głowy, zaparcia.

Działanie na układ sercowo – naczyniowy: zwolnienie przewodnictwa przez węzeł p-k,

zmniejszenie systemowego oporu naczyniowego. Zmniejszenie ciśnienia krwi, częstości

rytmu serca i rzutu serca, zwiększenie przepływu wieńcowego. Brak wpływu na układ

oddechowy.

Ma działanie miejscowo znieczulające.

Eliminacja: 70% wydalana w moczu jako związane metabolity, 5% postać niezmieniona, okres

półtrwania jest zwiększony z chorobach wątroby, nie kumuluje się.

Interakcje: Nie używać z B-blokerami – może powodować asystolię lub hipotensję.