Mechanizmy
powstawania bólu

Jerzy Wordliczek, Jan Dobrogowski

Ból jest doznaniem czuciowym, związanym zarówno z działaniem uszka­

dzającego bodźca (lub też bodźca, którego działanie może spowodować

wystąpienie takiego uszkodzenia), jak i spostrzeżeniem powstającym na

podstawie psychicznej interpretacji zachodzących zjawisk, zmodyfikowa­

nym przez wcześniejsze doświadczenia i psychosomatyczne uwarunkowa­

nia. Nocycepcja jest więc jedynie fizjologicznym procesem odczuwania

bólu, natomiast jego klinicznym wykładnikiem jest cierpienie, będące psy­

chicznym komponentem zachowania bólowego. Ból może powstawać

w wyniku podrażnienia receptorów bólowych - nocyceptorów lub obniże­

nia progu ich pobudliwości, albo też w następstwie uszkodzenia układu

nerwowego. Może pojawiać się także bez towarzyszącego uszkodzenia

tkanek, jednak jest odnoszony przez chorego do takiego uszkodzenia (ból

psychogenny).

Podstawową funkcją bólu w ustroju jest jego ostrzegająco-ochronne

działanie. Przemijający ból fizjologiczny (wywołany przez bodziec nie-

uszkadzający tkanek) pojawia się wtedy, gdy np. dotkniemy gorącego

przedmiotu - wtedy naszą natychmiastową reakcją jest usunięcie się z ob­

szaru zagrożenia w obawie przed uszkodzeniem. Z kolei w przypadku ura­

zów obejmujących głębokie struktury somatyczne (skręcenia, złamania),

towarzyszący im ból wymusza ograniczenie aktywności, a związana z nim

nadwrażliwość dodatkowo eliminuje możliwość jakiegokolwiek kontaktu,

przez co zmniejsza się potencjalne ryzyko dalszego uszkodzenia lub nasi­

lenia zmian patofizjologicznych. Wzrost wrażliwości ułatwia także zdro-

12 Mechanizmy pov.'s:av. ai a bólu

wienie poprzez minimalizowanie ryzyka wystąpienia dalszych uszkodzeń

na drodze eliminacji wszystkich bodźców, nie tylko tych szkodliwych.

Ból występujący w czasie uszkodzenia lub choroby inicjuje segmentar-

ną i ponadsegmentarną odpowiedź ośrodkowego układu nerwowego

(OUN), która pomaga utrzymać ustrojowi homeostazę w okresie rozwoju

procesu patologicznego. Reakcje dotyczą przede wszystkim zmian w krą­

żeniu (przyśpieszenie akcji serca, wzrost rzutu serca, a także przepływu

w mózgu i mięśniach) oraz oddychaniu (przyśpieszenie i pogłębienie od­

dechów) - są one określane mianem reakcji atawistycznych, a ich celem

jest przystosowanie organizmu do działań o charakterze „walki lub uciecz­

ki". Jednak utrzymywanie się tych zmian przez dłuższy czas. jak i fakt, że

ostry ból jest jednym z istotnych czynników generujących odpowiedź

ustroju na uraz, sprawia, że pomimo korzystnego dla organizmu działania

stymulacji bólowej w początkowym okresie rozwoju procesu patologicz­

nego jej utrzymywanie się (brak skutecznego uśmierzenia bólu) jest przy­

czyną występowania wielu powikłań.

W przeważającej większości przypadków prawidłowo prowadzone po­

stępowanie przeciwbólowe oraz procesy naturalnego zdrowienia sprawia­

ją, że ostry ból zwykle zanika po upływie kilku lub kilkunastu dni. Jednak

w przypadku braku lub też nieskutecznej terapii przeciwbólowej utrzymu­

jący się ból powoduje narastanie zmian patofizjologicznych w OUN (pla­

styczność OUN), zaś ostra postać bólu może przekształcić się w przewle­

kły zespół bólowy (np. przetrwały ból pooperacyjny lub pourazowy).

Z uwagi na rodzaj bodźca wywołującego stymulację nocyceptywną

rozróżnia się ból fizjologiczny i ból kliniczny.

Ból fizjologiczny pojawia się jako wynik działania stymulacji nocy-

ceptywnej, która nie jest spowodowana uszkodzeniem tkanek. Jest on

związany z aktywacją nocyceptorów bodźcami o wysokiej intensywności.

Po przekroczeniu progu pobudliwości nocyceptorów informacja nocycep­

tywną jest przekazywana włóknami A8 i C do rdzenia kręgowego

i wywołuje m.in. aktywację somatycznych motoneuronów, konwergencję

stymulacji ze skórnych i trzewnych zakończeń pierwotnych oraz przewo­

dzenie tej informacji do rogu przedniego i w konsekwencji wzrost napię­

cia mięśniowego oraz aktywację współczulnych neuronów przedzwojo-

wych w rogu przednio-bocznym, manifestującą się odpowiedzią uogólnio­

ną (wzrost ciśnienia tętniczego krwi i tętna) i segmentarną (zmiany

w narządowym przepływie krwi, potliwość, reakcja pilomotoryczna,

skurcz mięśni gładkich).

Z kolei w przypadku uszkodzenia tkanek wystąpieniu bólu towarzyszy

pojawienie się nadwrażliwości, związane ze zmianą właściwości i wrażli­

wości pierwotnych zakończeń nerwowych (sensytyzacja obwodowa) oraz

Patomechanizm bólu ostrego

13

zmianami w OUN (sensytyzacja ośrodkowa). Zjawisko to przejawia się

obniżeniem progu bólowego (alodynia - ból pojawia się po zadziałaniu

bodźca nienocyceptywnego, np. dotyku), wzrostem odpowiedzi na stymu­

lację (hiperalgezja), występowaniem bólów spontanicznych oraz bólu rzu­

towanego. Ten rodzaj stymulacji bólowej, charakterystyczny m.in. dla bó­

lu pooperacyjnego, nazwany jest bólem klinicznym.

PATOMECHANIZM BÓLU OSTREGO

Proces powstawania odczucia bólowego nosi nazwę nocycepcji i obejmu­

je cztery etapy: transdukcję, przewodzenie, modulację i percepcje (ryc.

1.1).

W procesie transdukcji zamiana energii działającego bodźca uszkadza­

jącego (mechanicznego, termicznego, chemicznego) na impuls elektrycz­

ny, przewodzony włóknami nerwowymi, odbywa się w obwodowych za-

PERCEPCJA

MODULACJA

Drogi rdzeniowo-wzgórzowe

Ośrodkowe zakończenia
neuronu nooyceptorowego

Róg tylny rdzenia kręgowego

PRZEWODZENIE

Rdzeń kręgowy'

Obwodowe zakończenia -

neuronu nocyceptorowego

(tzw. pierwotne zakończenia nerwowe)

TRANSDUKCJA

Rycina 1.1. Proces nocycepcji.

14

Mechanizmy powstawania bólu

kończeniach neuronu nocyceptorowego (I neuron „drogi bólowej"), tj.

nocyceptorach, zlokalizowanych w pierwotnych (obwodowych) zakończe­

niach nerwowych sieci włókien (włókna A5 i C) wyspecjalizowanej

w przekazywaniu informacji nocyceptywnej.

Bezpośredni uraz tkanek powoduje wzrost poziomu potasu oraz uwol­

nienie bradykininy (BK) i prostanoidów w uszkodzonych tkankach. Afe-

renty pierwotnych zakończeń włókien A8 i C, poza ortodromową transmi­

sją informacji nocyceptywnej do OUN, pobudzają też na drodze antydro-

mowej uwalnianie substancji P (SP) z pierwotnych zakończeń nerwowych.

Prowadzi to do rozszerzenia łożyska naczyniowego i wzrostu przepusz­

czalności kapilar, a następnie obrzęku i zaczerwienienia w miejscu urazu.

Stymulowany antydromowo wzrost uwalniania SP z pierwotnych zakoń­

czeń nerwowych prowadzi także do uwalniania bradykininy (i wzrostu

przepuszczalności naczyń), jak i serotoniny (5-HT) z płytek krwi, a ponad­

to histaminy z mastocytów oraz prostanoidów, cytokin i NGF (ang. nerve

growth factor - czynnik wzrostowy nerwu). Mediatory te z kolei wtórnie

zwiększają przepuszczalność naczyń i uwalnianie SP. Dlatego też już na

poziomie tkankowym powstają dodatnie sprzężenia zwrotne, tzw. błędne

koła bólowe, będące przyczyną nadwrażliwości na ból w miejscu urazu

(pierwotnej hiperalgezji).

W konsekwencji działania opisanych powyżej mechanizmów dochodzi

do powstania w tkankach, w miejscu działania urazu, sensytyzującej

(uwrażliwiającej) „mieszaniny" wywołującej stan zapalenia neurogenne-

go.

W odpowiedzi na stymulację nocyceptywną, na poziomie tkankowym,

biorą udział również zakończenia współczulne. Noradrenalina (NA) uwal­

niająca się z zakończeń pozazwojowych włókien współczulnych stymuluje

autoreceptory na tych samych zakończeniach, powodując uwalnianie pro-

stacykliny (PGI,) sensytyzującej nocyceptory oraz leukotrienu D

4

(LTD

4

),

który aktywuje leukocyty wielojądrzaste do produkcji algogenu di-HETE

(kwasu dihydroksyeikozatetraenowego).

Proces sensytyzacji wywoływany przez omówione powyżej mediatory

tkankowe nosi nazwę sensytyzacji obwodowej (patrz ryc. 1.2).

Proces transdukcji jest więc inicjowany i nasilany przez:

• bezpośrednią aktywację nocyceptorów,

• sensytyzację nocyceptorów, połączoną z następowym wzrostem ich

aktywności,

• „wynaczynienie" czynników algezjogennych i sensytyzujących.

Informacja nocyceptywną zakodowana w postaci impulsu elektryczne­

go dociera w procesie przewodzenia do zwoju rdzeniowego (DRG, ang.

Patomechanizm bólu ostrego

15

Rycina 1.2. Mechanizmy transdukcji i sensytyzacji.

16

Mechanizmy powstawania bólu

dorsal root ganglion) i powoduje uwalnianie tzw. aminokwasów pobudza­

jących - glutaminianów i asparaginianów (EAA, ang. excitatory amino-

acids), SP, neurokininy A (NKA) oraz prawdopodobnie innych peptydów,

które są transportowane poprzez dendryty komórki z DRG do synaps two­

rzonych przez ośrodkowe zakończenia pierwotnego aferentnego neuronu

nocyceptorowego w rogu tylnym rdzenia kręgowego (RT). Razem z inny­

mi czynnikami pełnią one tam funkcję neuroprzekaźników lub modulato­

rów.

W warunkach fizjologicznych docierające do OUN bodźce nocycep-

tywne mają za niską amplitudę, aby wywołać potencjał czynnościowy

w dużej liczbie neuronów w RT. W warunkach patologii (np. uraz) wystę­

puje natomiast czasowe i przestrzenne sumowanie postsynaptyczne, pro­

wadzące do depolaryzacji większej liczby neuronów w RT (poszerzenie

neuronalnych pól odbiorczych) - w wyniku tego procesu bodźce dotych­

czas podprogowe stają się nadprogowymi, co klinicznie manifestuje się

długotrwałą hiperalgezją, utrzymującą się, mimo braku stymulacji nocy­

ceptywnej, jeszcze po okresie gojenia tkanek. Poszerzenie neuronalnych

pól odbiorczych w RT jest wynikiem dużego i/lub przedłużającego się afe­

rentnego napływu informacji nocyceptywnej, powodującego uwolnienie

aminokwasów pobudzających (glutaminianów i asparaginianów) oraz SP

z ośrodkowych zakończeń włókien C w RT.

Powtarzalna i szybka aktywacja receptorów AMPA (wiążą kwas

a-amino-3-hydroksy-5-metyło-4-izoksazolopropionowy) przez EAA po­

woduje powstanie szybkich potencjałów synaptycznych i usunięcie jonów

Mg

2+

blokujących kanał jonowy związany z receptorem NMDA (pobudza­

ny przez kwas A^-metylo-D-asparaginowy). Z kolei aktywacja receptora

NMDA przez aminokwasy pobudzające powoduje szybki przepływ jonów

Ca

2+

i Na

+

do wnętrza komórki, co prowadzi do dalszej depolaryzacji, zaś

pobudzenie przez SP receptorów neurokininowych (NK) powoduje depo­

laryzację i wpływ jonów pozakomórkowego Ca

2+

przez kanał jonowy

związany z tym receptorem. Działanie SP na receptor NK oraz SP wraz

z EAA na receptor metabotropowy (mGluR) prowadzi do aktywacji fosfo-

lipazy C (PLC) i w następstwie do powstania trifosforanu inozytolu (IP

3

)

oraz diacyloglicerolu (DAG), które działają jako wewnątrzkomórkowe

przekaźniki II układu sygnałów. IP

3

uwalnia jony wapnia z siateczki śród-

plazmatycznej, które razem z jonami wapnia napływającymi przez kanały

jonowe związane z receptorami NMDA i NK powodują wzrost ekspresji

genowej (aktywacja III układu sygnałów). Z kolei DAG stymuluje translo-

kację i aktywację kinazy białkowej C (PKC), aktywowanej również przez

duży napływ jonów Ca

2+

do komórki. Kinaza ta, usuwając jony Mg

2+

blo­

kujące kanał jonowy związany z receptorem NMDA, sama następnie akty-

Patomechanizm bólu ostrego

17

wuje napływ jonów wapnia do komórki przez kanał jonowy związany

z tym receptorem (dodatnie sprzężenie zwrotne) i razem z jonami Ca

;

~ na­

sila ekspresję genów (III układ sygnałów).

W wyniku tego procesu może dochodzie do tworzenia, na matrycy ge­

nowej kwasu rybonukleinowego, nowych cząsteczek białek i powstawania

nowych receptorów w błonie komórkowej. Zmienia to aktywność komórki

na dłuższy czas, mierzony w dniach, a w pewnych sytuacjach nawet

w sposób trwały. Postsynaptyczne mechanizmy w neuronach RT prowadzą

więc do rozwoju dodatniego sprzężenia zwrotnego, manifestującego się

narastającą nadwrażliwością neuronów. Ponadto wzrost stężenia jonów

Ca

2+

aktywuje syntazę tlenku azotu(II) (NOS) do produkcji tlenku azo-

tu(II) (NO), który - dyfundując swobodnie między neuronami, glejem

i wstecznie do zakończeń presynaptycznych - dodatkowo nasila ,.samona-

pędzający się" (wind-up) mechanizm aktywacji receptorów NMDA oraz

uwalnianie pronocyceptywnych neuroprzekaźników.

Dodatkowo wzrost stężenia jonów Ca

2

"*" aktywuje też fosfolipazę A-,

(PLA

2

), która, oddziałując na kwas arachidonowy (AA), inicjuje powsta­

nie prostaglandyn (PG) w OUN - prostaglandyny odgrywają ważną rolę

w modulowaniu i percepcji informacji nocyceptywnej, gdyż uwalniane

w miejscu uszkodzenia tkanek i zapalenia obniżają próg pobudliwości dla

aktywacji neuronów czuciowych (w odpowiedzi na stymulację nocycep-

tywną).

Istotną grupą mediatorów uczestniczących w rozwoju procesu nocy-

cepcji są również cytokiny, które biorą aktywny udział w powstawaniu od­

powiedzi organizmu na uraz. Są one wytwarzane głównie przez pobudzo­

ne komórki układu odpornościowego, co przyczyniło się do powstania hi­

potezy, iż są one pośrednikami między aktywowanym (w wyniku działania

bodźca uszkadzającego) układem immunologicznym a OUN. Udowodnio­

no, że źródłem cytokin w OUN są m.in. astrocyty i neuroglej, aktywowane

przez EAA, SP oraz NO, uwalniane w strukturach rogu tylnego rdzenia

kręgowego w następstwie działania stymulacji nocyceptywnej. Należy też

podkreślić, że aktywowane komórki neurogleju oraz astrocyty mogą same

produkować szereg prozapałnych mediatorów (NO, EAA, IL-1, IL-6,

TNF-a, NGF, PG), a indukcja tych mediatorów, oddziałując na sąsiednie

komórki struktur rdzenia kręgowego, powoduje rozszerzenie procesu akty­

wacji i zmianę właściwości przyległych neuronów. Tworzą się dodatnie

sprzężenia zwrotne między mikroglejem i astrocytami oraz między tymi

komórkami a komórkami nerwowymi, doprowadzające do rozwoju zmian

objawiających się klinicznie jako hiperalgezja i alodynia.

Opisany powyżej proces ośrodkowej sensytyzacji (patrz ryc. 1.2) jest

prawdopodobnie przyczyną powstawania hiperalgezji wtórnej, bólu rzuto-

18

Mechanizmy powstawania bólu

wanego i tzw. pamięci bólowej, związanej z nadpobudliwością komórek

układu nocyceptywnego i neuronów typu WDR (ang. wide dynamie ran­

gę).

Z rogu tylnego rdzenia kręgowego informacja nocyceptywna jest prze­

kazywana do wyższych pięter OUN, przede wszystkim drogami zlokalizo­

wanymi (boczną drogą rdzeniowo-wzgórzową, przyśrodkową drogą rdze-

niowo-wzgórzową, drogą rdzeniowo-śródmózgowiową i rdzeniowo-siat-

kowatą) w przednio-bocznym kwadrancie istoty białej rdzenia kręgowego

oraz w sznurach tylnych.

Końcowym etapem procesu nocycepcji jest percepcja, mająca miejsce

w mózgowiu, które odgrywa rolę poznawczą i jest odpowiedzialne za

uświadomienie działania stymulacji bólowej, jej ocenę oraz za reakcje

afektywne i emocjonalne (tu powstaje lęk, agresja, gniew oraz kształtowa­

ne są modele zachowań związanych z zapamiętanym bólem).

Należy jednak podkreślić, że około 30% populacji nie odczuwa bólu

przez minuty lub nawet godziny po zadziałaniu urazu - zjawisko to nosi

nazwę „analgezji wywołanej przez stres" i jest wynikiem aktywacji endo­

gennych układów antynocyceptywnych, bowiem w komórkach rogów

tylnych oraz całym układzie rdzeniowo-wzgórzowym dochodzi do równo­

czesnego modulowania (hamowania lub torowania) przewodzonych im­

pulsów, którego rezultatem jest zahamowanie uwalniania neuroprzekaźni-

ków z ośrodkowych zakończeń pierwotnych aferentnych neuronów nocy-

ceptywnych lub też modulowanie aktywności neuronów rogu tylnego.

Stymulacja nocyceptywna przewodzona z obwodu do kory mózgowej

jest więc poddawana modyfikacji, w której biorą udział m.in. endogenne

układy opioidowe, układ noradrenergiczny, cholinergiczny, serotoniner-

giczny oraz GABAergiczny.

Poznanie przedstawionych powyżej mechanizmów neurofizjologicz­

nych pozwoliło na rozwój badań nad zastosowaniem w postępowaniu

przeciwbólowym całego szeregu nowych leków, bowiem jego celem jest

nie tylko uśmierzenie bólu, ale także zapobieganie rozwojowi sensytyzacji

i jej następstw.

PATOMECHANIZM BÓLU PRZEWLEKŁEGO

Ból powstaje najczęściej w wyniku podrażnienia zakończeń nerwowych

układu nocyceptywnego przez silne bodźce (uraz, choroba), które mogą

spowodować uszkodzenie tkanek. Ten rodzaj bólu nazywany jest bólem

receptorowym lub normalnym, ponieważ jest doznaniem, które poznaje

Patomechanizm bólu przewlekłego

19

w ciągu swojego życia prawie każdy człowiek. Jeżeli dolegliwości bólowe

trwają dłużej niż 3 miesiące lub utrzymują się po wygojeniu uszkodzonych

tkanek, to mówi się o bólu przewlekłym.

Znacznie rzadziej powstaje ból niereceptorowy, czyli patologiczny,

w którym wyróżnia się ból neuropatyczny oraz ból psychogenny, związany

z procesem myślenia, stanem emocjonalnym lub osobowością, występują­

cy bez uszkodzenia tkanek, chociaż opisywany w takich kategoriach.

U wszystkich chorych cierpiących z powodu przewlekłego bólu wystę­

pują podobne mechanizmy powodujące obniżenie jakości życia: zaburze­

nia fizjologiczne, psychologiczne i społeczne. Zależą one od czasu trwania

bólu i stopnia jego natężenia, nie zaś od przyczyny powstania bólu. Nowo­

czesne techniki obrazowania, np. pozytonowa lub fotonowa tomografia

komputerowa, wskazują na neurofizjologiczne przyczyny różnic między

bólem ostrym i przewlekłym - w badaniach tych obserwuje się zmniejszo­

ny przepływ krwi przez znaczne obszary wzgórza u chorych z bólem prze­

wlekłym, natomiast w bólu ostrym przepływ w tych rejonach mózgowia

jest większy. Ponadto u chorych z bólem przewlekłym nie obserwuje się,

charakterystycznego dla bólu ostrego, pobudzenia układu współczulnego

i wewnątrzwydzielniczego. W miejsce pobudzenia psychicznego i niepo­

koju pojawia się depresyjny nastrój, nadmierna drażliwość i zdenerwowa­

nie. Opisano także charakterystyczne dla chorych z tym bólem zaburzenia

snu, obniżone libido i aktywność seksualną, ociężałość psychoruchową

oraz obniżony próg bólu. Ból przewlekły jest również przyczyną zmiany

wzorca zachowań związanego z jedzeniem. Możliwa jest utrata łaknienia

i spadek masy ciała. U części chorych pojawia się jednak niepokój i nad­

mierna chęć jedzenia, co przy niedostatecznej, spowodowanej bólem ak­

tywności ruchowej jest przyczyną otyłości, dodatkowo upośledzającej ak­

tywność fizyczną. Większość pacjentów nie jest w stanie pracować zawo­

dowo, co znacznie obniża ich dochody, standard życia oraz pozycję

w rodzinie. Chorzy postrzegają swoją sytuację jako beznadziejną. Zdespe­

rowani domagają się coraz to nowych zabiegów operacyjnych, szukają po­

mocy u znachorów, bioenergoterapeutów lub - co zdarza się najczęściej

- domagają się przepisywania wielu preparatów mających zmniejszyć ból

i cierpienie. Nadużywanie leków może prowadzić do zatrać i uzależnień,

ponadto obniża aktywność fizyczną i niekorzystnie wpływa na procesy

myślowe i psychikę chorego. Wielu badaczy określa ból przewlekły jako

chorobę samą w sobie, wymagającą wielokierunkowego postępowania

(w praktyce lekarza rodzinnego w przychodni podstawowej opieki zdro­

wotnej, a także w poradni leczenia bólu często spotyka się on z przewle­

kłym bólem receptorowym).

20

Mechanizmy powstawania bólu

BÓL NEUROPATYCZNY

Ból neuropatyczny jest rodzajem bólu patologicznego. Jest on zainicjo­

wany lub spowodowany pierwotnym uszkodzeniem układu nerwowego.

Definicja obejmuje różnorodne zespoły bólowe, które nie mają wspólnej

etiologii ani umiejscowienia. Wiele zespołów bólu neuropatycznego posia­

da jednak wspólne cechy kliniczne, co może sugerować podobny mecha­

nizm powstawania, wynikający z nadpobudliwości neuronów zarówno ob­

wodowych, jak i ośrodkowych. Dodatkowo mechanizm powstawania

w niektórych zespołach bólu neuropatycznego może mieć komponent re­

ceptorowy, wynikający z obniżenia progu pobudliwości zakończeń nerwo­

wych nervi nemorum. Ból może być także zależny, przynajmniej

w pewnym okresie jego trwania, od pobudzenia układu współczulnego.

Pomimo wspólnej przyczyny mechanizmy powstawania bólu neuropatycz­

nego różnią się w bardzo istotny sposób i jest to jeden z powodów niesku­

teczności zastosowania leczenia przepisanego w związku z etiologią po­

wstawania bólu. Nadpobudliwość neuronów nie jest zatem przejawem jed­

nego mechanizmu, ale wynika z kombinacji czynników, które sumując się,

określają stopień i typ nadpobudliwości u poszczególnych pacjentów

i w poszczególnych zespołach bólowych.

Częstość występowania bólu neuropatycznego wynosi 0,5-0,8%

wszystkich chorych z bólem przewlekłym. U pacjentów z cukrzycą do po­

wstania neuropatii dochodzi w 2-3,5% przypadków, po półpaścu prawdo­

podobieństwo powstania przewlekłej neuralgii wynosi 10%, zaś ból fanto-

mowy po dwóch latach od amputacji kończyny występuje u 4% chorych.

Ból neuropatyczny nie jest zatem nieodłączną konsekwencją uszkodzenia

nerwu. Stwierdza się dużą różnorodność zależną od czasu powstawania,

miejsca uszkodzenia, przyczyny wywołującej, współistnienia innych pro­

cesów patologicznych, a także czynników psychicznych, wieku oraz

skłonności osobniczej. Bardzo podobne uszkodzenie u jednych osobników

prowadzi do powstania bólu neuropatycznego, natomiat u innych nie - po­

wstanie bólu zależy bowiem od upośledzenia lub wyczerpania adaptacyj­

nych procesów neuronalnej plastyczności, czyli zespołu czynników neuro­

fizjologicznych i neurochemicznych, które w większości przypadków

uszkodzeń układu nerwowego są w stanie zapobiec powstawaniu przewle­

kłego bólu neuropatycznego.

Przyczyny powstawania bólu neuropatycznego w zależności od miej­

sca (poziomu) uszkodzenia struktur układu nerwowego:

1. Nerw

• nerwiak (amputacja, przecięcie nerwu),

Patomechanizm bólu przewlekłego

21

• ucisk (zespoły cieśni, guzy),

• zmiażdżenie, rozciągnięcie, niecałkowite przecięcie (uraz),

• mononeuropatie (cukrzyca, napromienianie, niedokrwienie),
• polineuropatie (cukrzyca, amyloidoza. zatrucia).

2. Zwój rdzeniowy

• ucisk (krążek międzykręgowy, guz, blizna tkankowa),
• wyrwanie (awulsja) korzeni,
• infekcja (neuralgia popółpaścowa).

3. Rdzeń kręgowy

• stłuczenie,
• guz,
• niecałkowite przecięcie.

4. Pień mózgu, wzgórze, półkule mózgu

• zaburzenia ukrwienia (zawał, zator),
• guz,

• uraz.

Najczęściej występujące zespoły bólu neuropatycznego u ludzi po­

wstają w wyniku uszkodzenia obwodowego układu nerwowego i są spo­

wodowane urazem lub dwoma schorzeniami: półpaścem i cukrzycą.

W warunkach prawidłowych zablokowanie przewodnictwa w nerwie

obwodowym, np. przez środki znieczulenia miejscowego, przejawia się

czasowym porażeniem ruchowym mięśni w obszarze unerwianym przez

zblokowany nerw, zniesieniem czucia dotyku, bólu i temperatury oraz roz­

szerzeniem naczyń, zmniejszoną potliwością i wzrostem temperatury skó­

ry, co jest wyrazem przerwania przewodnictwa we włóknach zarówno afe-

rentnych, jak i eferentnych A, B i C.

W przypadku uszkodzenia nerwu obserwuje się podobne objawy, jed­

nak po kilku godzinach sytuacja zmienia się w sposób paradoksalny -

osłabione czucie bólu zmienia się w patologiczny zespół bólowy, zaś ob­

serwowane początkowo odnerwienie we włóknach współczulnych może

ulec zmianie w nadpobudliwość wyrażającą się skurczem naczyń, zwięk­

szoną potliwością czy piloerekcją. Występuje zespół objawów charaktery­

stycznych dla bólu neuropatycznego, m.in. deficyt ruchowy, ból samoist­

ny, hiperalgezja, hiperpatia, alodynia i zaburzenia wegetatywne. Wyniki

badań doświadczalnych wskazują na prawdopodobnie łączne działanie co

najmniej trzech komponentów w powstawaniu bólu neuropatycznego:

• Pierwszy dotyczy zmian pobudliwości elektrycznej błon komórko­

wych uszkodzonego aksonu oraz zwoju rdzeniowego pierwszego
neuronu aferentnego.

22

Mechanizmy powstawania bólu

• Drugi odnosi się do zmian przetwarzania otrzymanych sygnałów

w rogu tylnym rdzenia kręgowego.

• Po trzecie wiele wskazuje na to, że w wyższych piętrach OUN do­

chodzi do dezintegracji zaprogramowanych i skoordynowanych od­

powiedzi na sytuacje naruszające integralność organizmu w obsza­

rze różnych poziomów układu nerwowego.

Zmiany w zakresie pierwszego neuronu

Uszkodzenie nerwu, a w szczególności jego całkowite lub częściowe prze­

cięcie, powoduje bombardowanie impulsami nerwowymi o wysokiej czę­

stotliwości ciała macierzystego neuronu w zwoju rdzeniowym (DRG).

W wyniku informacji o uszkodzeniu nerwu (afferent barrage), w części

macierzystej komórki, która znajduje się w DRG, dochodzi do ekspresji

genowych i produkcji drobin białek transportowanych śródaksonalnie do

tworzącego się nerwiaka. Jednak część drobin pozostaje w centralnej czę­

ści komórki w DRG lub na przebiegu włókna nerwowego. Drobiny białek

zostały zidentyfikowane jako oporne na tetrodotoksynę (TTX) kanały so­

dowe, które posiadają (patologiczną w nerwie obwodowym) zdolność

transdukcji bodźców mechanicznych na impuls elektryczny. W wyniku

ekspresji genowych dochodzi także do powstawania receptorów a

2

, które

mogą być zlokalizowane w zakończeniach nerwowych regenerującego się

nerwu, w ektopowych rozrusznikach nerwu oraz w DRG. Powstałe de no-

vo

receptory stanowią źródło samoistnych pobudzeń, mają zdolność trans­

dukcji słabych bodźców mechanicznych i termicznych, a ponadto są wraż­

liwe na działanie katecholamin (powstanie ognisk samoistnych pobudzeń

dokonuje się w ciągu kilkudziesięciu godzin od uszkodzenia nerwu).

Następstwem zachodzących zmian jest powstanie bólu samoistnego

oraz napadowego, wynikającego z podrażnienia bodźcami mechaniczny­

mi, termicznymi lub chemicznymi, a źródłem ich powstawania jest zarów­

no nerwiak, jak i włókno nerwowe oraz DRG (ryc. 1.3).

Powstawanie patologicznych połączeń między

włóknami pnia nerwu

Uszkodzenie nerwu prowadzi do powstania patologicznej interakcji ukła­

du nocyceptywnego i autonomicznego. Przyczyną tego zjawiska jest po­

wstawanie patologicznych połączeń - efaps - między aferentnymi włókna­

mi nocyceptywnymi i eferentnymi włóknami współczulnymi, zarówno

Patomechanizm bólu przewlekłego

23

„Pączkowanie" włókien współczulnych
wokół zwoju rdzeniowego

Ektopowe rozruszniki nerwu

Włókna B

Włókna Ap

. . . . . . . * . .

Włókna A5

Włókna C

Wstęga patologicznych połączeń

między warstwami tylnego rogu

rdzenia kręgowego

Rycina 1.3. Patomechanizm bólu neuropatycznego.

wzdłuż nerwu, jak i w nerwiaku. Wzajemne pobudzenie może dokonywać

się bezpośrednio, przez przeniesienie bodźca elektrofizjołogicznego, lub

pośrednio, poprzez produkowane endogennie katecholaminy. Zmiany

w proksymalnej części uszkodzonego nerwu powodują, że pobudzenie

układu współczulnego lub wstrzyknięcie noradrenaliny prowadzi do po­

wstania patologicznej aktywności we włóknach aferentnych, a w konse-

24

Mechanizmy powstawania bólu

kwencji zmiany te są jedną z przyczyn powstawania bólu zależnego od

układu współczulnego. Dlatego też sympatektomia czy blokada układu

współczulnego powoduje zmniejszenie powstawania oraz natężenia bólu

zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak i klinicznych.

Zmiany fenotypu w zakresie pierwszego neuronu
aferentnego

W warunkach fizjologicznych fenotyp neuronu nocyceptorowego regulo­

wany jest przez czynniki wzrostowe nerwu transportowane do ciała macie­

rzystego komórki, co powoduje uwalnianie wielu neuropeptydów, m.in.

SP, CGRP (ang. calcitonin gene related peptide) i somatostatyny. Po prze­

cięciu nerwu w małych nocyceptorowych neuronach ekspresja tych neuro­

peptydów zmniejsza się, natomiast rośnie stężenie VIP (ang. vasoactive

intestinal peptide), PACAP (ang. pituitary adenylate cyclase-activating

peptide) i galaniny. Zaburzenie równowagi i regulacji fenotypu po uszko­

dzeniu nerwu jest również uznawane za jedną z przyczyn powstawania pa­

tologicznego bólu po uszkodzeniu nerwu.

Przerwanie ukrwienia i osłonek nerwu

W wyniku uszkodzenia nerwu zostaje zaburzony stan równowagi między

neuronami i ich otoczeniem, co także jest przyczyną zmian wrażliwości,

pobudliwości, przewodnictwa oraz metabolizmu i może doprowadzać do

obumarcia komórki, a w przypadku przeżycia powoduje głębokie zmiany

funkcji neuronu i powstanie patologicznego bólu.

Obrzęk neurogenny i odczyn zapalny nerwu

W powstawaniu bólu neuropatycznego rolę odgrywa nie tylko strukturalne

uszkodzenie nerwu, lecz również towarzyszące mu procesy zapalne.

W miejscu uszkodzenia dochodzi bowiem do uwalniania z tkanek i naczyń

np. BK, 5-HT, jonów wodorowych, prostanoidów, NGF, cytokin oraz wol­

nych rodników, co prowadzi do napływu komórek układu immunologicz­

nego, przesięku surowicy i obniżenia progu pobudliwości zakończeń ner­

wowych nerwów unerwiających pnie nerwu (nervi neryorum).

Procesy zapalne mogą doprowadzić do powstania bólu neuropatyczne­

go również bez strukturalnego uszkodzenia nerwu. W ostatnich latach

Patomechanizm bólu przewlekłego

25

podkreśla się rolę pobudzenia komórek gleju i zwiększonego uwalniania

prozapalnych cytokin w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych

zarówno po uszkodzeniu rdzenia, jak i nerwów obwodowych - postuluje

się, że pobudzenie komórek gleju jest przyczyną powstawania bólu odle­

głego od miejsca uszkodzenia oraz pojawienia się objawów „lustrzanego

odbicia" bólu, zaś produkcja cytokin prozapalnych może być przynajmniej

częściowo odpowiedzialna za powstawanie oporności na opioidy.

Ośrodkowa sensytyzacja

Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za nasilanie doznań bólowych,

rozszerzenie miejsca odczuwania bólu i jego przewlekły charakter jest po­

wstanie nadwrażliwości neuronów rdzenia kręgowego i wyższych pięter

OUN, tzw. ośrodkowej sensytyzacji (szczegółowe omówienie tego za­

gadnienia przedstawiono na początku tego rozdziału).

Zmiany morfologiczne w neuronach
rdzenia kręgowego

Po uszkodzeniu nerwu czynnikami wywołującymi powstanie zjawiska

ośrodkowej sensytyzacji są w początkowym okresie ektopowe rozruszniki

nerwu, jednak po pewnym czasie (mierzonym w tygodniach) w neuronach

rogów tylnych rdzenia kręgowego dochodzi do powstania zmian morfolo­

gicznych. Dotyczy to w szczególności:

• powstawania dodatkowych wypustek nerwowych, penetrujących

nowe obszary rdzenia kręgowego,

• zwyrodnienia śródsynaptycznego powierzchniowych warstw rogu

tylnego rdzenia kręgowego,

• modulacji funkcji mikrogleju,

• neurochemicznych zmian właściwości komórki.

W warunkach prawidłowych ból przewodzony jest przez włókna afe-

rentne neuronów, których wypustki dośrodkowe dochodzą do warstwy I

i II rogu tylnego rdzenia kręgowego. Podrażnienie włókien AB nie ma

wpływu na powstawanie doznań bólowych, ponieważ włókna dośrodkowe

tych neuronów dochodzą do warstwy III rdzenia. Uszkodzenie nerwu ob­

wodowego jest natomiast czynnikiem stymulującym tworzenie nowych

gałęzi pobocznych z neuronów warstwy II i w konsekwencji powstaje

wstęga włókien nerwowych łącząca neurony od warstwy II do V - to po-

26

Mechanizmy powstawania bólu

zwala wyjaśnić ośrodkowy mechanizm powstawania alodyni, a więc dla­

czego podrażnienie neuronów Ap (przewodzących czucie dotyku) powo­

duje powstanie doznań bólowych.

Zmiany ośrodkowe po uszkodzeniu nerwu dotyczą również ekspresji

genów kodujących białka receptorów błon komórkowych neuronów, co

w sposób trwały zmienia pobudliwość oraz może spowodować wytworze­

nie zdolności do samoistnych wyładowań. Ból neuropatyczny w takich

przypadkach jest powodowany trwałymi zmianami w błonie komórkowej

neuronów i podobnie jak w padaczce występują samoistne wyładowania,

charakteryzujące się nie drgawkami czy utratą świadomości, lecz atakami

doznań bólowych.

Zaburzenie procesów hamowania

Modulacja przewodzenia bodźców nocyceptywnych obejmuje również

procesy hamowania zarówno w rdzeniu kręgowym, jak i poprzez zstępują­

ce układy antynocyceptywne, w których impulsy hamujące przekazywane

są do neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego z wyższych pięter

OUN: substancji szarej okołowodociągowej w śródmózgowiu, substancji

szarej okołokomorowej w podwzgórzu, bocznych i grzbietowo-bocznych

adrenergicznych neuronów mostu i serotoninergicznych neuronów zlokali­

zowanych w brzuszno-dogłowowej części rdzenia przedłużonego oraz

w jądrze wielkim szwu. Nasilenie się procesów hamowania powoduje

osłabienie aktywności neuronów rogów tylnych rdzenia kręgowego oraz

adaptacyjną modyfikację przewodzenia bodźców z obwodu do kory móz­

gowej. Z neurochemicznego punktu widzenia najlepiej poznane spośród

wewnątrzrdzeniowych i zstępujących układów hamujących są: opioidowy,

GABAergiczny, serotoninergiczny, adrenergiczny i cholinergiczny. Po

uszkodzeniu nerwu, w wyniku różnych mechanizmów dochodzi do

zmniejszenia hamowania ośrodkowego i rdzeniowego neuronów rogów

tylnych rdzenia kręgowego. W wyniku ekscytotoksyczności część hamują­

cych interneuronów blaszki II rogów tylnych rdzenia obumiera. To z kolei

powoduje zmniejszenie się stężenia GABA (kwasu y-aminomasłowego),

neuroprzekaźnika hamującego w interneuronach rdzenia kręgowego.

Zmniejsza się również gęstość presynaptycznych receptorów GABA oraz

opioidowych, wzrasta natomiast stężenie cholecystokininy, która jest inhi­

bitorem receptorów opioidowych. W wyniku uszkodzenia nerwu wzrasta

też aktywność kinazy białkowej C oraz immunofilin, zaś zmniejsza fosfa­

tazy kalmodulinowej - kalcyneuryny, co powoduje osłabienie wpływu en­

dogennych opioidów na kanały wapniowe.

D

atomechanizm bólu przewlekłego

27

Po uszkodzeniu nerwu zmiany ośrodkowe obejmują nie tylko neurony

rogów tylnych rdzenia kręgowego, ale rozsiane są w całym układzie ner­

wowym. Powstają układy wzajemnych pobudzeń i sprzężeń zwrotnych,

które jak fala obejmują coraz wyższe piętra OUN (zgodnie z zasadami cy­

bernetyki pętle sprzężeń zwrotnych mają pewne granice wyznaczone przez

ich energię i umiejscowienie w czasie i jeżeli te granice zostaną przekro­

czone, mechanizm „wymyka się" spod kontroli innych układów i oscyluje

jak gdyby bezsensownie, bez szans powrotu do stanu prawidłowego).

Wybrane piśmiennictwo:

1. Dobrogowski J., Wordliczek J. (red.): Medycyna bólu. Wyd. Lek. PZWL,

Warszawa 2004.

2. Loeser J. D. (red.): Bonica's management ofpain. Lippincott & Wilkins, Phila-

delphia 2001.

3. Pain 2005 - An Updated Review. IASP Press, Seattle 2005.

4. Rice A. i wsp. (red.): Clinical Pain Management. Arnold, London 2003.