1

WYKŁAD 7

Układy pięcioczłonowe z jednym heteroatomem

O

O

S

S

N

H

N

H

Furan

Tiofen

1H-Pirol

Tetrahydrofuran

Tiolan

Pirolidyna

O

S

N

H

Benzofuran

Benzo[b]tiofen

1H-Indol

2

1. Muskaryna (INN, muscarine)

Alkaloid pochodzenia naturalnego obecny w wielu grzybach. Nie ma zastosowania
terapeutycznego. Ze względu na silne właściwości trujące i podobieństwo strukturalne, pierwszy
systematycznie zbadany analog acetylocholiny.

Acetylocholina - neurotransmiter odpowiedzialny za funkcjonowanie
układu pokarmowego i oddechowego, wzroku, serca oraz gruczołów
wydzielania (np.: potowych, ślinowych, łojowych, trawiennych).

MUSKARYNA

ACETYLOCHOLINA

OH

O CH

3

OH

N

O

O

CH

3

N

3

O CH

3

H

3

C

CO

2

CH

3

O CH

3

H

3

C

N C

O

OCH(CH

3

)

2

H

(1) NH

2

NH

2

; (2) HNO

2

/i-C

3

H

7

OH

1

2

H

+

O CH

3

H

3

C

O

NBS

O CH

3

BrH

2

C

O

3

4

O CH

3

(H

3

C)

2

NH

2

C

O

[H]

O CH

3

(H

3

C)

2

NH

2

C

OH

CH

3

Cl

Cl

O CH

3

(H

3

C)

3

NH

2

C

OH

5

6

7

NH(CH

3

)

2

Mieszanina izomerów

4

1.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów. Reakcja Curtiusa (1890 r)

R C

O

N

R C

OH

N

N N

R

N

C

O

H

R N C O

H

- N

2

- H

N N

azydek kwasowy

R C

O

OR

1

NH

2

NH

2

R C

O

NH

2

NH

2

HNO

2

NaN

3

R C

O

Cl

R C

O

N

3

izocyjanian

H

R N C O

R

NH

O

OR

1

R

N C O

R

NH

O

NH

2

(lub NHR

1

lub NR

1

R

2

)

LiAlH

4

R NH CH

3

R NH

2

+ CO

2

OH

-

lub H

+

NH

3

(lub R

1

NH

2

lub R

1

R

2

NH)

2

metyloamina

amina

poch. mocznika

uretan

R

1

OH

OH

-

lub H

+

aldehyd lub keton

R

2

R

1

R

3

R

2

R

1

O

R

3

R =

3

Org. React. III, 1946, pp. 337.

5

O

(C

3

H

7

CO)

2

O, H

3

PO

4

O

C

3

H

7

O

NH

2

NH

2,

∆

T

O

C

4

H

9

1

2

3

OCH

3

O

Cl

O

C

4

H

9

O

H

3

CO

N

O

C

4

H

9

O

HO

*HCl

4

5

I

2

/KI

O

C

4

H

9

O

HO

I

I

(C

2

H

5

)

2

NCH

2

CH

2

Cl

6

O

C

4

H

9

O

O

I

I

N

Lek stosowany w arytmii serca.

2. Amiodaron (INN, amiodarone)

Fr. Patent 1.339.389 (1962).
US Patent 3.248.401 (1966).

6

2.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów.
Regioselektywność aromatycznej substytucji elektrofilowej benzofuranu

O

O

H

E

O

H

E

O

H

E

O

H

E

A

B

C

D

O

H

E

E

O

H E

O

H E

F

G

E

E

7

3. Trimetafan (INN, trimethaphan)

Lek stosowany do kontroli ciśnienia krwi w czasie operacji
chirurgicznych, do szybkiej interwencji podczas ostrych skoków
ciśnienia krwi oraz w wypadkach gdy inne leki nie mogą być użyte.

N

N

S

O

CH

2

CH

2

CH

3

H

3

C

CH

2

SO

3

O

H

CO

2

H

H

HO

2

C

Br

2

1

2

3

Br Br

HO

2

C

CO

2

H

H

H

BnNH

NHBn

HO

2

C

CO

2

H

H

H

Cl

Cl

O

N

N

O

Bn

Bn

CO

2

H

HO

2

C

(CH

3

CO)

2

O

N

N

O

Bn

Bn

O O

O

H

H

5

PhCH

2

NH

2

NaBH

4

N

N

O

Bn

Bn

O O

H

H

6

4

8

N

N

O

Bn

Bn

O O

H

H

KHS

N

N

O

Bn

Bn

S O

H

H

6

7

N

N

O

Bn

Bn

S

OH

H

8

H

H

MgBr

OC

2

H

5

OC

2

H

5

N

N

O

Bn

Bn

S

H

H

OC

2

H

5

9

H

2

/Ni-Ra

HBr, CH

3

CO

2

H

10

N

N

O

Bn

Bn

S

H

H

N

N

O

Bn

Bn

S

H

H

OC

2

H

5

Br

9

US Patent 2.489.238 (1949); US Patent 2.519.720 (1950); US Patent 3.740.416 (1973); Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 1658;
J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1558.

N

N

O

Bn

Bn

S

H

H

N

N

O

CH

2

Ph

PhCH

2

S

CH

3

H

3

C

CH

2

SO

3

Ag

O

Br

11

H

H

N

N

S

O

CH

2

CH

2

CH

3

H

3

C

CH

2

SO

3

O

Br

10

3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

3.1.A. Dobór wyjściowego substratu: dlaczego kwas fumarowy a nie maleinowy?

H

CO

2

H

H

CO

2

H

( E)

Br

2

Br

CO

2

H

H

Br

HO

2

C H

Br

CO

2

H

H

Br

CO

2

H

H

1

kwas fumarowy

2

forma mezo

CO

2

H

HO

2

C

H

H

RN NR

O

4

H

H

RN NR

O

5

O O

O

cyklizacja

H

H

CO

2

H

CO

2

H

(Z)

Br

2

Br

CO

2

H

H

Br

H

CO

2

H

CO

2

H

H

Br

Br

H

CO

2

H

CO

2

H

H

Br

Br

H

HO

2

C

Br

CO

2

H

H

Br

H

HO

2

C

kwas maleinowy

mieszanina

racemiczna

H

HO

2

C

CO

2

H

H

RN NR

O

(+/-)

11

3.1.B. Przekształcenie laktonu (6) w tiolakton (7)

N

N

O

Bn

Bn

O O

H

H

KHS

N

N

O

Bn

Bn

S O

H

H

6

7

SH

N

N

O

Bn

Bn

O

O

H

H

HS

N

N

O

Bn

Bn

OH

O

H

H

S

A

B

12

F

Cl

Cl

O

, AlCl

3

F

O

Cl

H

N

C

6

H

4

F-4

N

O

i-Pr

1

2

3

ZnCl

2

C

6

H

4

F-4

N

i-Pr

4

Ph N

CHO

Me

, POCl

3

C

6

H

4

F-4

N

i-Pr

CHO

5

OBu

t

O O

C

6

H

4

F-4

N

i-Pr

6

OBu

t

OH O O

, NaH, BuLi

(1) NaBH

4

, Et

2

BOMe; (2) H

2

O

2

C

6

H

4

F-4

N

i-Pr

7, R = CO

2

Bu

t

FLUWASTATYNA, R =CO

2

Na

R

OH OH

4. Fluwastatyna (INN, fluvastatin)

Leki stosowane w hipercholesterolemii.

Fluwastatyna

(INN, fluvastatin)

Symwastatyna

(INN, symvastatin)

Atorwastatyna

(INN, atorvastatin)

N

OH

OH

CO

2

Na

F

O

O

OH

CO

2

Na

HO

N

N

H

O

F

CO

2

OH

OH

Ca

2

13

4.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

4.1.A. Bischlera-Möhlau synteza indolu (wariant „klasyczny”)

Ber. 1881, 14, 171; Ber. 1882, 15, 2480;
Ber. 1892, 25, 2860; Ber. 1892, 26, 1336.

N

H

NH

2

O

Br

+

NH

2

*HBr

200 °C

Ph

α

-bromoacetofenon

2-fenyloindol

Postulowany mechanizm:

Produkt

NH

2

O

Br

+

R

2

R

1

R

3

N

H

R

2

R

1

O

R

3

NH

2

R

2

R

1

*HBr (lub HI)

N

H

R

2

R

1

N

Ph-R

3

R

2

R

1

N

R

2

R

1

HN Ph-R

3

R

2

R

1

tautomeria

A

B

H

1

2

3

4

5

1

2

3

4

5

N

H

R

2

R

1

Ph-R

3

3-aryloindol

- (R

1

R

2

)Ph-NH

2

*HBr

N

H

R

2

R

1

Ph-R

3

2-aryloindol

- (R

1

R

2

)Ph-NH

2

*HBr

14

Wariant zmodyfikowany – reakcja z dodatkiem ZnCl

2

(5-10 ekw.); w większości

przypadków powstają pochodne 3-aryloindolu.

3-aryloindol

R

1

N

O

R

Ph-R

1

-4

N

O

ZnCl

2

Ph-R

1

-4

N

O

ZnCl

2

H

3

ZnCl

2,

EtOH, reflux

A

B

Ph-R

1

-4

N

O

ZnCl

2

H

H

Ph-R

1

-4

N

- ZnCl

2,

- H

2

O

4

C

R

R

R

R

15

4.1.B. Reakcja Vilsmeiera-Haacka

sól chloroiminiowa
(reagent Vilsmeiera-Haacka)

X = gr. elektronodonorowa: OCH

3

, OH, NR

2

Reakcja służy także do formylowania
związków heterocyklicznych.

X

Me N

Me

H

O

POCl

3,

DMF,

∆

T

X

CHO

X

CHO

+

1. Utworzenie soli chloroiminiowej

2. Alkilowanie pochodnej benzenu

Me N

Me

H

O

O
P Cl
Cl

Cl

Me N

Me

H

O PCl

2

O

Cl

Me N

Me

H

O PCl

2

O

Cl

Me N

Me

Cl

H

O

PCl

2

O

Me N

Me

Cl

H

X

X

H

H

Cl N Me

Me

PCl

2

O

Me

N

Me

Cl

H

X

H

Cl

N

Me

Me

O

H

O H

X

H

N

Me

Me

X

H

OH

N

Me

Me

X

CHO

16

Modyfikacja reagenta Vilsmeiera-Haacka w celu wprowadzania ugrupowania

formylowinylowego

J. Org. Chem. 1992, 57, 3250; Coll. Czech. Commun. 1958, 23, 452.

Ph-F-4

N

i-Pr

Ph N

CHO

Me

POCl

3

Ph-F-4

N

i-Pr

CHO

4

5

Reakcja ze slajdu 12

R

N

Me

H

O

R = Me lub Ph

Cl

O

Cl

O

+

chlorek oksalilu

POCl

3

R

N

Me

Cl

OPOCl

2

R

N

Me

Cl

H

Cl

O

R

1

eter alkilowo-winylwy

R

1

= Et, Bu

R

N

Me

A

O

R

1

Cl

R

N

CHO

Me

N,N-dipodstawiona

3-aminoakroleina

+

CO

2

+

CO

R

N

Me

Cl

H

Cl

17

4.1.C. Alkilowanie aldehydu (5)

Ph-F-4

N

R

5

OBu

t

O O

Ph-F-4

N

R

6

OBu

t

OH O O

NaH, BuLi

H

O

Reakcja ze slajdu 12

OBu

t

O O

OBu

t

O OH

OBu

t

O O

B

1

- B

1

-H

B

2

- B

2

-H

OR

O O

OR

O O

B

B-H

pK

a

= 11

R

R

O

B

B-H

pK

a

= 20-21

R

R

O

Ph-F-4

N

R

5

H

O

OBu

t

O O

18

N

CH

3

N

N

OC

2

H

5

O

N
CH

3

O

NaOEt

N

O

N
CH

3

O

+

1

2

3

[H]

6

H

+

- CO

2

4

5

kat. H

+

N

OH

2

N CH

3

H

N

N

CH

3

H

- H

2

O

Nikotyna

- H

+

N

O

CO

2

H

NHCH

3

N

O

NHCH

3

N

OH

NHCH

3

5. Nikotyna (INN, nicotine)

Stosowana w eksperymentach medycznych ze względu na występowanie w tytoniu, którego
palenie jest czynnikiem ryzyka w wielu chorobach, m. in. w chorobie nowotworowej.
Jedyne zastosowanie terapeutyczne - składnik gumy do żucia w terapii nikotynizmu.

Ber. 1893, 26, 294.
Ber. 1904, 37, 1225.
J. Am. Chem. Soc. 1933, 55, 2854.
J. Org. Chem. 1978, 43, 3922.