1

O

O

H

5

C

2

CO

2

H

SOCl

2

O

O

H

5

C

2

C(O)Cl

O

O

H

5

C

2

(1) CH

2

N

2

(2) C

2

H

5

OH

1

2

3

O

OC

2

H

5

4

(1) H

+

; (2) SOCl

2

(1) CH

2

N

2

; (2) HCl

O

O

H

5

C

2

O

Cl

N-K

O

O

(1)

; (2) H

+

5

O

O

H

5

C

2

O

Cl

6

O

O

H

5

C

2

O

NH

2

N

N

H

O

C

2

H

5

O

SH

[O]

CH

3

I

N

N

R

O

C

2

H

5

O

7

KNCS/H

+

8, R = H

Pilokarpina

, R = CH

3

1.1. Pochodne imidazolu - pilokarpina (INN, pilocarpine)

Alkaloid stosowany w
okulistyce do leczenia jaskry
(obniża ciśnienie śródgałkowe)
oraz jako odtrutka przy
zatruciach atropiną.

WYKŁAD 8

1. Układy pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami

Ber. 1933, 66, 1187.
Ber. 1933, 66, 1536.
Ber. 1935, 68, 850.

2

1.1.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

1.1.1.A. Synteza Arndta-Eisterta (1935, Wrocław)

Wydłużanie kwasów karboksylowych o CH

2

.

H

2

O

R

OH

O

R

Cl

O (1)

CH

2

N

2

NH

3

R

C

H

C O

CH

2

OH

O

R

CH

2

OR'

O

R

CH

2

NH

2

O

R

CH

2

NHR'

O

R

R'OH

R'NH

2

keten

(2) Ag

2

O

nukleofil

Diazometan, struktury rezonansowe

H

3

C N N

H

2

C N N

Powstawanie ketenu

R

Cl

O

H

2

C N N

R

Cl

O

N N

- Cl

R

C

O

N N

H

H H

2

C N N

- CH

3

-N

2

- N

2

Ag

2

O

O C C

H

R

keten

diazoketon

R

HC

O

N N

R

C

O

N N

- N

2

3

O

O

C

2

H

5

C

6

7

K-

NCS

/H

+

N

N

H

O

C

2

H

5

O

SH

O

NH

2

1.1.1.B. Reakcja Marckwalda

R

3

C
C

H

O

N

R

2

R

1

N
C
S

+

R

4

H

R

3

C
C

O

N

R

2

R

1

C

N

S

R

4

H

N

N

R

4

R

3

S

R

1

R

2

OH

H

H

N

N

R

4

R

3

S

R

1

R

2

- H

2

O

Reakcja ze slajdu 1

Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315.

N

N

R

3

SH

R

2

R

1

N

N

R

4

R

3

S

R

1

R

2

N

N

R

3

R

2

R

1

N

N

R

4

R

3

R

2

N

N

R

4

R

3

SH

R

2

tautomeria

[O] np. H

2

O

2

/HOAc

lub

[H] np. Ni-Ra

tautomeria

R

1

= H

R

4

= H

[O] np. H

2

O

2

/HOAc

lub

[H] np. Ni-Ra

4

Wykorzystanie reakcji Marckwalda do syntezy etomidatu (INN, etomidate)

Lek do narkozy niewziewnej, czas działania 2.5-20 min., zależny od podanej dawki.

US Pat. 3.354.173 (1967)
Arzmein. Forsch. 1971, 21, 1234.
Pharm. Chem. J. 1978, 12, 195.

N

N

SH

EtO

2

C

Ph

CH

3

N

N

EtO

2

C

Ph

CH

3

N

H

EtO

2

C

Ph

CH

3

O

H

H

K

S

C

N

+

HCl

- H

2

O

(1) NaNO

2

/HNO

3

(2) HCl

1

2

Etomidat

5

1.2. Pochodne imidazoliny

Nafazolina

(INN, naphazoline)

(RINAZIR)

Oksymetazolina

(INN, oxymetazoline)

(AFRIN)

Tetrahydrozolina

(INN, tetrahydrozoline)

(VISINE)

Ksylometazolina

(INN, xylometazoline)

(OTRIVIN)

HN

N

HN

N

(CH

3

)

2

CH

HO

CH

3

CH

3

HN

N

HN

N

(CH

3

)

2

CH

CH

3

CH

3

6

C

2

H

5

OH

R

NH
OEt

NH

2

H

2

N

C

R

HN

N

R

HN

NH

R

NH

2

- EtOH

- NH

3

N

σ + σ −

NH

2

H

2

N

imonoester

7

H

3

C CH

3

O

EtO

O

OEt

O

H

3

C

CO

2

Et

O O

+

zasada

1

2

3

NH

2

OH

H

3

C

CO

2

Et

O NOH

O

N

CO

2

Et

H

3

C

4

5

H

3

C

O

CH

3

O

[HNO

2

]

H

3

C

O

CH

3

O

NOH

O

N

CO

2

H

H

3

C

8

7

6

EtOH/H

+

O

N

H

3

C

NH

2

NH

2

Ph-NH

2

-NH

2

Ph-CHO

LiAlH

4

O

N

H

3

C

N

H

O

H

N

Ph

O

N

H

3

C

N

O

N

Ph

9

10

Izokarboksazyd

N

H

O

NH

2

1.3. Pochodne izoksazolu- izokarboksazyd (INN, isocarboxazid)

Lek przeciwdepresyjny, stosowany w depresji opornej na leczenie.

J. Med. Chem. 1960, 2, 133.
U.S. Pat. 2.997.422 (1961).

8

1.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

1.3.1.A. Synteza Claisena

H

3

C

CO

2

Et

O O

NH

2

OH

H

3

C

CO

2

Et

O NOH

4

3

O

N

H

3

C

HO

CO

2

Et

O

N

H

3

C

CO

2

Et

5

- H

2

O

Eicher, T.; Hauptmann, S. „The chemistry of heterocycles”, Viley-VCH, 2003.

H

3

C

CO

2

Et

O OH

NH

2

OH

2

H

3

C

CO

2

Et

O OH

NH

2

OH

H

3

C

CO

2

Et

O OH

NHOH

3 (3a)

H

3

C

CO

2

Et

O NHOH

HO

CO

2

Et

H

3

C

N

4

O

H

- H

2

O

H

3

C

OH O

H

3

C

CO

2

Et

O O

H

3

C

O OH

OEt

O

3

tautomeria

3a

3b

O

OEt

9

1.3.1.B. Powstawanie i cyklizacja oksymu (7)

Z = COOR, CHO, COR, CONR

2

, COO

−

, CN, NO

2

, SOR, SO

2

R, SO

2

OR, SO

2

NR

2

Org. React. 1953, 7, 327.

Nitrozowanie aktywnych związków metylenowych

H

3

C

O

CH

3

O

[HNO

2

]

H

3

C

O

CH

3

O

NOH

6

7

R CH

2

Z + HONO

R C Z

N

H

O

R C Z

N OH

tautomeria

związek nitrozowy

oksym

R CH Z + HONO

R C Z

N

R

1

O

związek nitrozowy

R

1

tautomeria

7

O

N

H

3

C

CH

3

O

H

N

HO

H

3

C

N

O

H

- H

2

O

CH

3

O

O

[HNO

2

]

O

N

H

3

C

OH

O

[O]

8

H

3

C

O

CH

3

O

NHOH

CH

3

O

H

OH

10

1.4. Pochodne tiazolu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Fentiazak (INN, fentiazac)

Kwas fenklozowy (INN, fenclozic acid)

Itazygrel (INN, itazigrel)

S N

HO

2

C

Cl

S N

HO

2

C

Cl

S N

CF

3

OCH

3

H

3

CO

Synteza Hantzscha pochodnych tiazolu

S

N

R

2

R

3

R

1

R

1

NH

2

S

Br

O

R

3

R

2

+

zasada

tiomocznik

α

-haloketon

R

1

NH

2

S

R

1

NH

SH

tautomeria

R

1

NH

SH

Br

O R

3

R

2

+

S

NH

R

2

R

1

O

R

3

S

N

R

2

R

3

R

1

- H

2

O

11

NAZWA PENICYLINY

R

Penicylina I (F)

Penicylina

dwuhydro-F

Penicylina II (G)

Penicylina III (X)

Penicylina IV (K)

Penicylina V

Penicylina O

1.5. Układ Penanu (ang. penane) i Penicyliny (INN, penicilline)

Antybiotyki pochodzenia naturalnego o szerokim spektrum działania.

Tzw. penicylina krystaliczna (Penicylinum crystallisatum) – mieszanina soli sodowych lub
potasowych różnych penicylin o zawartości Penicyliny G powyżej 85%

Rolski, S. „Chemia środków leczniczych”, PZWL, W-wa 1968.

S

N

O

N

H

O

R

H

3

C

H

3

C

O

HO

H

CH

2

CH CH CH

2

CH

3

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

CH

3

CH

2

CH

2

OH

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

CH

2

CH

3

O

CH

2

CH

2

S CH

2

CH CH

2

12

2. Układy pięcioczłonowe z trzema lub czterema heteroatomami

2.1. Pochodne 1,2,4-oksadiazolu - oksolamina (INN, oxolamine)

Wziewny lek przeciwzapalny i przeciwkaszlowy.

Chem. Abstr. 1962, 56, 11598.

Cl

O

, NaOEt

Cl

NEt

3

N OH

NH

2

Ph

N

O

NH

2

Ph

O

Cl

N

N O

Cl

Ph

1

2

3

- H

2

O

1

2

3

4

5

HNEt

2

N

N O

NEt

2

Ph

13

2.2. Pochodne 2-amino-1,3,4-tiadiazolu - izobuzol (INN, isobuzole)

Środek powodujący obniżenie poziomu cukru we krwi.

Can. J. Chem. 1959, 37, 1121.

H

2

N

HN NH

2

S

Cl

O

NH

HN

H

2

N S O

1

2

N

S

N

H

2

N

H

3

CO

SO

2

Cl

3

- H

2

O

N

S

N

N

H

1

2

3

4

5

SO

2

H

3

CO

14

Ogólna metoda syntezy pochodnych 2-amino-1,3,4-tiadiazolu

Gupta, R. R.; Kumar, M.; Gupta, V. „Hetrocyclic Chemistry II” Springer-Verlag, Heidelberg 1999.

H

N

H

N NH

2

S

R

1

Cl

O

NH

HN

N

H

R

1

S

O

N

S

N

N

H

R

1

- H

2

O

R

R

R

N

N

N

H

R

1

SH

HO

R

H

+

15

2.3. Pochodne tetrazolu

Walsartan

Losartan (INN, losartan)

Irbesartan (INN, ibersartan)

Leki przeciw nadciśnieniu

Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 29.
US Patent 5399578.

N
NH

N

N

N

O

CO

2

H

Me

Me

N
NH

N

N

N

HN

OH

Cl

N
NH

N

N

N

HN

O

16

CN

Br

NaOAc, HOAc

CN

NaOH

1

2

3

O

O

CN

HO

CN

O

4 H

DMSO, (COCl)

2

H

2

N CO

2

Me

, NaCNBH

4

CN

5

N

H

CO

2

Me

C

4

H

9

Cl

O

Bu

3

SnN

3

6

7

(1) NaOH, (2) HCl

CN

N

CO

2

Me

O

C

4

H

9

N
N

N

N

N

CO

2

Me

O

C

4

H

9

SnBu

3

N
N

N

N

N

CO

2

Me

O

C

4

H

9

H

17

2.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

2.3.1.A. Utlenianie Swerna

Me

S

Me

O Cl

Cl

O

O

O

Cl

O

O

S

Me

Me

Cl

-78 °C

O

Cl

O

O

S

Me

Me

Cl

- CO

2,

- CO

Cl

S

Me

Me

Cl

R

R

1

O

H

- HCl

H

O R

1

R

S

H

2

C

Me

Cl

NEt

3

H

- NEt

3

*HCl

H

O R

1

R

S

H

2

C

Me

Cl

S

Me

Me

Cl

R

R

1

O

H

- HCl

- Me

2

S

R

R

1

O

alkohol 1° lub 2°

aldehyd lub keton

R

R

1

OH

(1) (COCl)

2

/DMSO

(2) NEt

3

R

R

1

O

18

2.3.1.B. 1,3-Dipolarna cykloaddycja

Padwa, A. „1,3-Dipolar cycloaddition chemistry” Wiley, NY, 1984.

Dipole posiadają sekwencję trzech atomów a—b—c, z których atom (a) ma sekstet elektronowy,
a atom (c) ma oktet elektronowy i co najmniej jedną wolną parę elektronową.
Nie zawsze są to związki trwałe, wielokrotnie są generowane in situ.

Dipolarofile: alkeny, alkiny lub nienasycone układy heteroatomowe jak np.:
R–C

≡

N (nitryle),

R–N

=

C

=

S (izotiocyjaniany),

dwusiarczek węgla (S

=

C

=

S),

dwutlenek węgla (O

=

C

=

O).

a

b

c

X

Y

X Y

c

b

a

dipol

dipolarofil

19

Dipole 1. rodzaju

W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet
elektronowy jest składową wiązania podwójneg, a w drugiej strukturze
ten sam atom jest składową wiązania potrójnego.

b = N

c = N lub C

a = N, O lub C

a

b c

a

b c

N N

N

N N

N

R

R

C N

N

C N

N

R

R

R

R

O N

N

O N

N

N N

C

N N

C

R

R

R

R

C N

C

R

R

R

C N

C

R

R

R

O N

C

O N

C

R

R

Azydki (azides)

Diazoalkany (diazoalkanes)

Podtlenek azotu (nitrous oxide)

Iminonitryle (nitrile imines)

Ylid azotowy (nitrile ylides)

Tlenki nitryli nitrile oxides)

20

Dipole 2. rodzaju

W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet
elektronowy jest składową wiązania pojedynczego, a w drugiej
strukturze ten sam atom jest składową wiązania podwójnego.

b = N lub O

a = N, O lub C

c = N, O lub C

a

b c

a

b c

N

N O

R

C

N

N

R

R

R

R

R

N

N O

R

R

C

N

N

R

R

R

R

C

N

C

R

R

R

R

R

C

N

C

R

R

R

R

R

C

N O

R

R

R

C

N O

R

R

R

C

O O

R

R

C

O O

R

R

O

O O

O

O O

Ozon (ozone)

Tlenki karbonylu (carbonyl oxides)

Nitrony (nitrones)

Ylidy azometinowe (azomethine ylids)

Azoksyzwiązki (azoxy compounds)

Iminy azometinowe (azomethine imines)

21

Azydki

Diazoalkany

Tlenki nitryli

Ylidy azometinowe

Nitrony

N N NH

2

R

N

N

N

R

N

N

R

C N NH

2

R

R

R

O N C R

O

N

R

C N C

R

R

R

R

R

N

R
R

R

R

C

N

O

R

R

R

N

O

R

R

R

R

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

R

1

1,2,3-Triazole

3H-Pirazole

Izoksazole

2,5-Dihydro-1H-pirole

2,3-Dihydroisoksazole

1,3-Dipolarna cykloaddycja wybranych dipoli do alkinów

N N NH

2

R

N

N

N

R

R

1

R

1

∆

T

N

N

N

R

R

1

+

1,4-dipodstawiony-1,2,3-triazol

(zwykle produkt główny)

1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol

alkin terminalny

N N NH

2

R

N

N

N

R

R

1

R

1

1,4-dipodstawion y-1,2,3-triazol

(jedyny produkt)

Cu(I)

N

N

N R

R

1

1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol

(jedyny p rodukt)

Ru(I)

R

1