1

Zalecana literatura

1. Johnson, D. S.; Li, J. J. The art of drug synthesis, John Wiley & Sons, Inc.,

Hoboken, New Jersey, 2007.

2. Torrence P. F. Antiviral drug discovery for emerging diseases and bioterrorism

threats, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2005.

3. Li, J. J.; Johnson, D. S.; Sliskovic, D. R.; Roth B. D. Contemporary Drug

Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 2004.

4. GAD, S. C. Drug discovery handbook, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New

Jersey, 2005.

5. Rolski, S. Chemia środków leczniczych, PZWL, Warszawa, 1968.

6. Lednicer, D. Strategies for organic drug synthesis and design, John Wiley &

Sons, Inc., Hoboken, New Jersey, 1998.

7. Vardanyan, R.; Hruby, V. Synthesis of essential drugs, Elsevier B. V. Amsterdam,

2006.

8. Fischer, J.; Ganellin, R. Analogue-based drug discovery, Wiley-VCH Verlag GmbH

& Co. KGaA, Weinheim, 2006.

9. Ogólnodostępne podręczniki do chemii organicznej oraz literatura źródłowa.

WYKŁAD 6

2

Polskie nazwy omawianych

preparatów farmaceutycznych

zaczerpnięto z

rozporządzenia Komisji (WE) Nr 1549/2006 z dnia 17 października 2006 r. oraz
rozporządzenia Rady (WE) nr 129/2007 z dnia 12 lutego 2007 r., załącznik 3:
„Wykaz międzynarodowych niezastrzeżonych nazw preparatów farmaceutycznych
(INN) przewidzianych przez Światową Organizację Zdrowia, które są zwolnione z cła”.

INN

- międzynarodowa niezastrzeżona nazwa preparatu farmaceutycznego

przewidziana przez Światową Organizację Zdrowia.

3

OKSIRAN

AZYRYDYNA

TIRAN

Fosfomycyna

(INN, phosphomycin)

INN, ovalicine

1. Układy trójczłonowe – pochodne oksiranu i azyrydyny

O

N

H

S

O

H

3

C

P

O OH

OH

O

CH

3

H

3

C

H

3

C

O

OH

O

INN, trichodermin

Skopolamina

(INN, scopolamine)

O

H

H

3

C

H

3

C

O

CH

3

O

O

H

3

C

N

O

HO

O

O

BIELUŃ DZIĘDZIERZAWA

Wyizolowana w 1969 r. ze Steptomyces fradiae; antybiotyk o
szerokim spektrum działania, aktywna przeciwko bakteriom Gram-
dodatnim i Gram-ujemnym.

4

H

3

C

P(OR)

2

O

H

3

C

MgBr

Cl P(OR)

2

O

+

P(OR)

3

∆

T

C

6

H

6

/THF, t. pok.

Na

2

CO

3,

t. pok., H

2

O/MeOH

CH

2

Cl

Cl

CH

2

P(OR)

2

Cl

O

+

H

H

3

C

H

P(OR)

2

O

(Z)

H

H

3

C

H

P(OH)

2

O

(Z)

H

3

C

P(O)(OH)

2

O

H

2,

MeOH, kat. Lindlara

H

2

O

2,

pH 5.5, Na

2

WO

4,

55 °C

12M HCl

1

2

3

4

5

6

1.1. Fosfomycyna

1.1.A. Metoda 1 – utlenianie alkenu

(+/-)

5

Chem. Ind. (London) 1978, 430.

[O]

H

H

3

C

( Z) H

P(O)(OH)

2

[O]

Fosfomycyna

H

(S)

H

3

C

(R)

H

P(O)(OH)

2

O

H

3

C

(R)

H

(S)

P(O)(OH)

2

H

O

6

6

Fosfomycyna

H

H

3

C

( Z)

H

P(O)(OH)

2

Cl

2

/NaOH

10M NaOH

H

(R)

H

3

C

(S)

H

P(O)(OH)

2

Cl

OH

H

(S)

H

3

C

( R)

H

P(O)(OH)

2

Cl

OH

H

(S)

H

3

C

( R)

H

P(O)(OH)

2

O

+

6

7

8

Tetrahedron Lett. 1969, 4647.

1.1.B. Metoda 2 – cyklizacja kwasu (1R,2S)-1-chloro-2-hydroksypropylofosfonowego (8)

7

1.1.C. Metoda 3 – cyklizacja kwasu
(1S,2S)-2-hydroxy-1-(metylosulfonyloksy)propylofosfonowego (13)

EP 299484, 1989

H

H

3

C

H

P(O)(OH)

2

O

+

OAc

H

H

3

C

O

P(O)(OCH

3

)

2

OAc

H

H

3

C

OH

H P(O)(OH)

2

OAc

H

H

3

C

OH

P(O)(OH)

2

H

n-Bu

4

NBH

4

MsCl/Py

MeOH, reflux

K

2

CO

3

Fosfomycyna

OAc

H

H

3

C

OMs

P(O)(OH)

2

H

OH

H

H

3

C

OMs

P(O)(OH)

2

H

9

10

11

12

13

8

Oseltamiwir

(INN, oseltamivir, TAMIFLU)

Leki przeciwgrypowe

Zanamiwir

(INN, zanamivir, RELENZA)

Amantadyna

(INN, amantadine)

Rymantadyna

(INN, rimantadine)

NH

2

O

AcHN

CO

2

Et

*H

3

PO

2

O

AcHN

H

HO

HO

OH

HN

CO

2

H

NH

NH

2

NH

2

NH

2

9

GS-4071

1.2. GS-4071, prekursor oseltamiwiru

NH

2

O

AcHN

CO

2

H

N

N

O

OEt

O

EtO

DEAD = azodikarboksylan dietylu

O Cl

MOMCl = chlorek metoksymetylu

N

DIPEA = diizopropyloetyloamina

OH

HO

HO

CO

2

Me

DEAD/Ph

3

P

HO

CO

2

Me

O

(1) MOMCl/DIPEA

(2) NaN

3

/NH

4

Cl, MeOH/H

2

O

N

3

MOMO

HO

CO

2

Me

1

2

3

MsCl/NEt

3

N

3

MOMO

MsO

CO

2

Me

MOMO

CO

2

Me

HN

NH

2

MOMO

MsO

CO

2

Me

4

5

6

NEt

3

/H

2

O

Ph

3

P

10

MOMO

CO

2

Me

HN

(1) NaN

3

/NH

4

Cl; (2) HCl aq

N

3

HO

H

2

N

CO

2

Me

N

3

HO

TrHN

CO

2

Me

TrCl/NEt

3

6

7

8

N

3

CO

2

Me

TrN

N

3

MsO

TrHN

CO

2

Me

MsCl/NEt

3

OH

, BF

3

*Et

2

O

N

3

O

H

2

N

CO

2

Me

9

10

11

Ph

Ph

Ph

Cl

TrCl = chlorek tritylu

11

J. Med. Chem. 1998, 41, 2451

11

NH

2

O

AcHN

CO

2

H

Ac

2

O, DMAP/Py

N

3

O

AcHN

CO

2

Me

(1) Ph

3

P; (2) NEt

3

/H

2

O

NH

2

O

AcHN

CO

2

Me

KOH aq

GS-4071

12

13

N

3

O

H

2

N

CO

2

Me

N

N

DMAP = 4-dimethylaminopirydyna

12

1.2.A1. Reakcja Mitsunobu

1.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

Nu

R

1

-Nu

N

3

R

1

-N

3

azydki

NR

2

R

1

-NR

2

aminy, azyrydyny

OR lub OAr

R

1

-OR

etery, oksirany

RC(O)O

R

1

-O(O)CR

estry

RNHC(O)R

2

R1RNC(O)R

2

amidy

ArSH

R

1

-S-Ar

tioetery

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions

Ph

3

P + RO(O)C-N=N-C(O)OR +

R

1

OH

+

H

-

Nu

R

1

-

Nu

+

O

=PPh

3

+ RO(O)C-N

H

-N

H

-C(O)OR

DEAD (R= Et)

13

N

R

R

1

N

N

P

Ph

Ph

Ph

N

N

PPh

3

N

R

R

1

N

N

PPh

3

N

R

R

1

+

PPh

3

N

R

R

1

PPh

3

N

R

R

1

H

2

O

NH

2

R

R

1

+ O=PPh

3

- N

2

1.2.A2. Reakcja Staudingera

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions

N

3

R

R

1

Ph

3

P

- N

2

N

R

R

1

P

Ph

Ph

Ph

H

2

O

NH

2

R

R

1

14

OKSETAN

AZETYDYNA

TIENAN

2. Układy czteroczłonowe - azetydyna

O

NH

S

Leki obniżające ciśnienie krwi

Nifedypina (INN, nifedipine) R

1

= H, R

2

= NO

2

, R

3

= Me

Felodypina (INN, felodipine) R

1

= R

2

= Cl, R

3

= Et

N

H

Me

MeO

2

C

CO

2

R

3

Me

R

2

R

1

Amlodypina

(INN, amlodipine, AMLOZEK)

Azelnidypina

(INN, azelnidipine)

N

H

Me

O

Me

O

NH

2

Me

O

O

N

NO

2

N

H

Me

MeO

2

C

CO

2

Et

Cl

O

NH

3

+

SO

3

-

15

2.1. Azelnidypina

Wyjaśnienie przebiegu w dalszej części wykładu

OH

O

NC

H

2

N

Ph

Ph

O

Cl

∆

T

HO

N

Ph

Ph

O

N

Ph

Ph

NC

O

, DCC,

∆

T

1

2

3

+

O

N

Ph

Ph

O

EtO

NH

EtOH, HCl (g)

4

*HCl

(1) NH

3

(g); (2) NH

4

OAc

*HOAc

5

O

Me

Pr

i

O

2

C

NO

2

O

N

Ph

Ph

O

N

H

Me

Pr

i

O

2

C

NH

2

O

O

N CHPh

2

NO

2

H

2

N NH

6

, NaOMe

N C N

DCC = 1,3-dicykloheksylokarbodiimid

U.S. Patent 4,772,596.

16

2.1.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

2.1.A1. Synteza 3-hydroksyazetydyny (2)

NH

2

Ph

Ph

O

Cl

OH

N

Ph

Ph

1

2

Ph

N

H

Cl

O

Ph

O

NH

Ph

Ph

- HCl

17

2.1.A2. Synteza Pinnera – otrzymywanie soli iminoestrów

S. Patai, Ed. (John Wiley & Sons, NY, 1975), pp. 385-489

Amidyna

Iminoester, sól

Iminoester

R C N

H Cl

H
O Et

R C N H Cl

R C NH

2

OEt

Cl

Na

2

CO

3

R CH

2

NH

2

NaBH

4

R C NH

OEt

R CO

2

H

H

2

O/H

+

NH

3

R C NH

NH

2

18

+

- H

2

O

+

R

1

R

O

R

2

O

O

H

2

N

OR

2

R

1

O

R

2

O

2

C

R

1

R

1

CO

2

R

2

O HN

H

1

2

3

NH

3

NH

4

+

O

OR

2

R

1

O

NH

3

R

1

R

2

O

O

O

R

- H

2

O

4A

4B

4C

R

1

R

1

CO

2

R

2

O HN

R

2

O

O

R

1

R

1

CO

2

R

2

O HN

R

2

O

O

R

1

R

1

CO

2

R

2

O HN

R

2

O

O

R

R

R

R

O

R

1

CO

2

R

2

R

1

HN

R

2

O

O

R

4

O

H

2.1.A3. Hantzscha metoda syntezy dihydropirydyn

Addycja nukleofilowa do gr. karbonylowej:

(a)

β

-ketooester - aldehyd

(b) amoniak -

β

-ketoester

R CHO +

R

1

OR

2

O O

+ NH

3

N

H

R

CO

2

R

2

R

2

O

2

C

R

1

R

1

2

Schemat ogólny reakcji

19

NH

4

+

N

H

R

1

CO

2

R

2

R

2

O

2

C

R

1

H

O

R

6

NH

3

- H

2

O

H

O

R

1

CO

2

R

2

R

1

HN

R

2

O

O

R

4

O

R

1

CO

2

R

2

R

1

HN

R

2

O

O

R

H

H

N R

1

CO

2

R

2

R

2

O

2

C

R

1

R

7

H

N R

1

CO

2

R

2

R

2

O

2

C

R

1

R

N

H

R

1

CO

2

R

2

R

2

O

2

C

R

1

R

8

9

NH

4

+

NH

3

NH

4

+

NH

3

http://www.organic-chemistry.org/namedreactions

20

2.2. Ezetimib (INN, ezetimibe)

Lek obniżający poziom „złego” cholesterolu (LDL) we krwi.

N

F

O

OH

F

OH

O O

HO

N

OBn

F

N

Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

HO

OH

H

LDA, HMPA

+

1

3a

2

N

Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

HO

OH

H

+

3b

NaIO

4

N

Ph-F-4

Ph-OBn-4

H

O

O

4-F-Ph

OSiMe

3

5

N

Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

OH

O

4-F-Ph

6

N

Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

O

4-F-Ph

PTSA

7

21

Redukcja alkenu

Stereoselektywna redukcja ketonu

Reduktywne rozszczenienie eteru benzylowego

J. Org. Chem. 1999, 64, 3714;
World (PTC) Patent WO9508532-A1;
U.S. Patent 5,631,365.

N Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

O

4-F-Ph

7

N Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

O

4-F-Ph

8

H

2

; Pd/C

BH

3

*Et

2

O, chiralny kat.

N Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

OH

4-F-Ph

HCO

2

NH

4

; Pd/C

N Ph-F-4

Ph-OH-4

O

OH

4-F-Ph

9

22

2.2.A. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów

2.2.A1. Alkilowanie iminy (2)

O O

HO

4-F-Ph N Ph-OBn-4

LDA, HMPA

+

1

2

1

2

3

4

N Ph-F-4

Ph-OBn-4

O

HO

OH

H

3a (tr ans)

1

2

3

4

HMPA = heksametylfosforoamid

Li

N

LDA = diizopropyloamidek litu

P

O

N

N

N

O O

HO

1

LDA

O O

HO

H

H

O O

HO

H

Li

Wariant 1:

Wariant 2:

NR

M

O

O

L

R

H

H

HO

R

L

Zawada steryczna

Wariant 1B:

Wariant 1A:

NR

M

O

O

L

R

H

H

HO

R

L

N

R

M

O

O

L

R

H

H

HO

H

L

N

R

M

O

O

L

H

H

H

HO

R

L

23

Wariant 1B

R

H

NR

H

O

O

HO

R

H

NR

H

O

O

HO

R

NR

H

O

HO

O

H

O

NR

R

H

O

HO

O

NR

R

H

OH

O

O

NR

R

H

OH

HO

O

NR

R

H

OH

HO

N

R

M

O

O

L

H

H

H

HO

R

L

3a (trans)

3a (trans)

Podobne rozumowanie w odniesieniu do „Wariantu 2” doprowadzi do
izomeru 3b (cis)

O

N

Ph-OBn-4

H

OH

HO

Ph-F-4

Praca domowa
Wykazać, jakie orientacje początkowe substratów 1 i 2 doprowadziły by do związków

i

O

N

Ph-OBn-4

H

OH

HO

3b (cis)

Ph-F-4

O

N

Ph-OBn-4

H

OH

HO

Ph-F-4

24

2.2.B2. Reakcja aldolowa Mukaiyamy

J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 7503.

OSi(CH

3

)

3

R

1

R

2

R

3

R

4

R

5

O

TiCl

4

O

R

1

R

2

R

3

Si(CH

3

)

3

R

4

R

5

O

Cl

TiCl

3

+

- (CH

3

)

3

SiCl

O

O

TiCl

4

R

5

R

4

R

1

R

2

R

3

H

2

O

aldol

R

4

R

3

O

R

2

R

1

OH

R

5

O

R

1

R

2

R

3

H

OH

R

1

R

2

R

3

(CH

3

)

3

SiCl

OSi(CH

3

)

3

R

1

R

2

R

3

keton

enol

eter sililowy enolu

tautomeria