1

LEKI

PRZECIWBÓLOWE

Małgorzata Berezińska

Zakład Farmakologii,

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Grupy leków przeciwbólowych

Narkotyczne leki przeciwbólowe (opioidy)

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Leki znieczulające miejscowo

Różne nieopioidowe leki działające na OUN



Niektóre leki przeciwdepresyjne – działają przeciwbólowo u
pacjentów nie cierpiących na depresję



Leki stosowane w szczególnych jednostkach chorobowych
(karbamazepina w neuralgii nerwu trójdzielnego, ergotamina
w migrenie)

Nieopioidowe leki przeciwbólowe

Małe analgetyki, słabe analgetyki, obwodowe analgetyki,
niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)

Grupa leków o zróżnicowanej budowie chemicznej i
wspólnym mechanizmie działania

Działanie terapeutyczne



Przeciwbólowe



Przeciwgorączkowe



Przeciwzapalne

Brak właściwości psychotropowych i sedatywnych

Mechanizm działania NLPZ

Hamowanie

aktywności

cyklooksygenazy

prostaglandynowej

Cyklooksygenazy

COX-1

Konstytutywny

Krwinki płytkowe
(TxA

2

)

Nerki, żołądek (PGE

2

)

Naczynia krwionośne
(PGI

2

)

COX-2 – konstytutywny

Prostaglandyny

Rdzeń kręgowy, nerki,
macica, gojenie się ran

COX-2 – indukowany

Prostaglandyny

Zapalenie, ból, gorączka

Podział NLPZ

1.

Nieselektywne np. ASA, ibuprofen, paracetamol,
diklofenak, naproksen

2.

Względnie selektywne np. nabumeton, nimelsulid,
meloksykam

3.

Selektywne – koksyby

2

Leki obniżające temperaturę ciała

Opioidy

Neuroleptyki

Leki uspokajające i nasenne

Leki przeciwtarczycowe

NIE są zaliczane do leków przeciwgorączkowych!!!

Działanie przeciwbólowe NLPZ

Hamowanie syntezy prostaglandyn,
odpowiedzialnych za uwrażliwianie
nocyceptorów

Skuteczne w bólach pochodzenia zapalnego i
związanych z uszkodzeniem tkanek

Skuteczne w niektórych bólach głowy

Nieopioidowe leki przeciwbólowe

Przeciwzapalne / przeciwreumatyczne (NLPZ)

Pochodne kwasów organicznych

W 99% wiązane z białkami krwi

Pochodne kwasu octowego, propionowego, fenamowego,
oksykamy

Przeciwbólowe / przeciwgorączkowe

W dawkach terapeutycznych nie działają przeciwzapalnie

Związki obojętne lub słabo zasadowe

Mniejsza zdolność do wiązania z białkami krwi niż NLPZ

Kwas salicylowy i jego pochodne, pirazolony, anilidy

Przeciwzapalne / przeciwreumatyczne (NLPZ)

Pochodne kwasu octowego – diklofenak, indometacyna, acemetacyna

Oksykamy – piroksykam, meloksykam

Pochodne kwasu propionowego – ibuprofen, ketoprofen, naproksen

Pochodne kwasu fenamowego – kwas mefenamowy, kwas tolfenamowy

Wybiórcze inhibitory COX-2 (koksyby) - celekoksyb

Przeciwbólowe / przeciwgorączkowe

Kwas salicylowy i jego pochodne – kwas acetylosalicylowy, salicylamid

Pirazolony – metamizol, propyfenazon

Anilidy - paracetamol

Wskazania

Bóle różnego pochodzenie – bóle głowy, zębów,
stawów, mięśni, bóle menstruacyjne, migreny, bóle
pooperacyjne

Nerwobóle

Choroby reumatyczne

Bóle nowotworowe (przerzuty do kości)

Gorączka

Dna moczanowa

Profilaktyka zakrzepów

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Nadżerki, owrzodzenia, krwawienia, perforacje

Zaburzenia czynności nerek – retencja sodu i wody

Hamowanie agregacji płytek

Objawy ośrodkowe (bóle i zawroty głowy)

Zmniejszenie czynności motorycznej macicy

Reakcje skórne

Skurcz oskrzeli u chorych z dychawicą oskrzelową

3

Zaburzenia czynności przewodu

pokarmowego

Najczęściej występujące działania niepożądane

Zwykle dyspepsja, biegunki (czasem zaparcia),
nudności, wymioty

Uszkodzenie śluzówki żołądka (u ok. 20% osób
przyjmujących leki przewlekle)

Uszkodzenie śluzówki jelita cienkiego

Uszkodzenie dolnego odcinka przewodu
pokarmowego

Czynniki ryzyka uszkodzenia

przewodu pokarmowego

Zaawansowany wiek

Duże dawki NLPZ

Równoczesne stosowanie 2 lub 3 leków z tej
grupy

Choroba wrzodowa lub krwawienie z przewodu
pokarmowego w wywiadzie

Równoczesne stosowanie kortykosteroidów
i/lub leków przeciwkrzepliwych

Uszkodzenie nerek

U osób zdrowych leczonych standardowymi
dawkami NLPZ występuje rzadko

„Nefropatia analgetyczna”



Martwica brodawek nerkowych



Przewlekłe śródmiąższowe zapalenia nerek



Objawy: wielomocz i kolka nerkowa →
krwinkomocz i krwiomocz → postępująca
niewydolność nerek

Czynniki ryzyka uszkodzenia nerek

Zaawansowany wiek

Nadciśnienie

Jednoczesne stosowanie diuretyków

Cukrzyca

Przeciwwskazania

Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy

Dychawica oskrzelowa

Skazy krwotoczne

Końcowe tygodnie ciąży

Poważna niewydolność wątroby lub nerek

Interakcje

GKS zwiększają ryzyko powikłań żołądkowo-
jelitowych

Osłabieniu działania moczopędnego diuretyków

Nasilenie działania doustnych leków
przeciwcukrzycowych

Nasilenie działania pochodnych kumaryny

4

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

W porównaniu z kwasem salicylowym

Osłabienie działania miejscowo drażniącego

Nasilenie działania przeciwgorączkowego i
przeciwbólowego

Nasilenie działania antyagregacyjnego

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Mechanizm działania

Nieodwracalna acetylacja COX-1 (Ser

530

)

Acetylacja COX-2 (Ser

516

)

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym wchłania się szybko i w dużym
stopniu, z żołądka i jelita cienkiego

Łatwo przenika do tkanek, przez łożysko i do mleka

W ścianie jelit, komórkach wątroby i erytrocytach
hydrolizowany do kwasu salicylowego

Metabolity wydalane przez nerki. Częściowo wydalany
w postaci niezmienionej (czynny transport kanalikowy)

ASA – wskazania

Bóle różnego pochodzenia (głowy, mięśni,
stawów, choroby nowotworowe)

Gorączka

Przeziębienia

Choroba reumatyczna i gośćcowa

Prewencja zawału mięśnia sercowego

Zapobieganie zakrzepicy naczyń krwionośnych

ASA – schorzenia niezapalne

Leczenie schorzeń układu krążenia

Zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka okrężnicy i
odbytnicy

Zmniejszenie ryzyka choroby Alzheimera

Biegunki wywołane radioterapią

Salicylany

Pobudzają ośrodek oddechowy

Rozszerzają skórne naczynia krwionośne

Drażnią gruczoły potowe – nasilają wydzielanie
potu

Zwiększają ilość wydalanego kwasu moczowego

Zwiększają ilość wydalanego moczu

Działają żółciopędnie

5

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Dawkowanie

Zapobieganie zawałom (antyagregacyjnie) – 30
– 100 mg/dobę

Przeciwbólowo i przeciwgorączkowo – 1,5 – 3
g/dobę

Choroby reumatyczne – 4 – 6 g/dobę

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Specyficzne działania niepożądane

Zgaga, zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
mikrokrwawienia z błony śluzowej żołądka

U chorych z dną – zwiększona retencja kwasu
moczowego

Ciężkie działania niepożądane – szum w uszach,
upośledzenie słuchu, zawroty głowy, nudności,
wymioty, silne krwawienia z przewodu pokarmowego

Zespół Reye’a!!!

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Ostre zatrucie

Hiperwentylacja, zlewne poty, pobudzenie

Postępujące porażenie czynności oddechowej,
gorączka, odwodnienie

Zaburzenia świadomości aż do śpiączki

Obrzęk płuc, niewydolność oddechowa

Alkaloza oddechowa przechodząca stopniowo w
kwasicę metaboliczną

Leczenie zatrucia

Wlew wodorowęglanu sodu

Hemodializa

Dawka śmiertelna

20 – 30 g

Kwas acetylosalicylowy (ASA)

Zatrucie przewlekłe

Szum w uszach

Krwawienia

Owrzodzenie żołądka

Krwawienia

Spadek masy ciała

Wysypki skórne

Uszkodzenie wątroby

Leczenie - objawowe

ASA – interakcje

Hamuje działanie leków hipotensyjnych

Osłabia moczopedne działanie furosemidu i
tiazydów

Nasila działanie antagonistów witaminy K,
azotanów i leków przeciwcukrzycowych

W dawkach przeciwbólowych zwiększa stężenie
alkoholu we krwi

Diklofenak

Bardzo silny inhibitor cyklooksygenaz z
nieznaczną preferencją hamowania COX-2

Silne działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe

Podlega efektowi pierwszego przejścia

Częściej niż inne NLPZ powoduje
podwyższenie aktywności enzymów
wątrobowych

Podawany parenteralnie może wywołać wstrząs
anafilaktyczny

6

Diklofenak

Zastosowanie



Doraźnie – przeciwbólowo



W leczeniu długotrwałym – choroby reumatyczne



Arthrotec = diklofenak + mizoprostol

Maksymalna dawka dobowa 150 mg!!!

Indometacyna

Bardzo silny inhibitor obu cyklooksygenaz, z
przeważającym działaniem na COX-1

Przeważające działanie przeciwzapalne

Farmakokinetyka – szybko i dobrze wchłania się z
przewodu pokarmowego, wiązanie z białkami osocza >
95%, podlega krążeniu wątrobowo-jelitowemu

Częstość działań niepożądanych > 30%!!!

Występuje w postaciach do stosowania miejscowego (w
chorobach reumatoidalnych, urazach)

Oksykamy

Piroksykam i meloksykam

Stosowane jako leki przeciwzapalne i
przeciwbólowe, rzadziej przeciwgorączkowe

Meloksykam jest preferencyjnym inhibitorem
COX-2

Nie stosować u dzieci poniżej 15 r.ż.

Ibuprofen

Względnie słaby, nieselektywny inhibitor
cyklooksygenaz

Najmniejsze spośród NLPZ ryzyko wystąpienia
ciężkich powikłań ze strony przewodu pokarmowego

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, silnie
wiąże się z białkami osocza, metabolizowany w
wątrobie

Stosowany jako lek przeciwbólowy i
przeciwgorączkowy (dzieci)

Naproksen

Stosowany jako lek przeciwbólowy, przeciwzapalny

Przeciwgorączkowy

Działa silnie i długotrwale

Szybko i prawie całkowicie wchłania się z przewodu
pokarmowego, bardzo silnie wiąże się z białkami
osocza, wydalany z moczem

W jamach stawowych osiąga wyższe stężenia niż we
krwi

Stabilizuje błony lizosomalne, wpływa
hamuj

ą

co na interleukin

ę

-1, niszczy wolne

rodniki.

Ketoprofen

Silnie działa przeciwzapalnie, przeciwbólowo i
przeciwgorączkowo

Szybko wchłania się po podaniu doustnym i
pozajelitowym

Podawanie pozajelitowe – dożylne lub
domięśniowe

Występuje też w postaciach do stosowania
miejscowego

7

Nabumeton

Względnie wybiórczy inhibitor COX-2

Wchłaniany w jelicie cienkim

Jest prolekiem – metabolizowany w wątrobie do
czynnego metabolitu kwasu 6-
metoksynaftylooctowego (metabolizm
pierwszego przejścia)

Stosowany w chorobie zwyrodnieniowej stawów
i reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Nimesulid

Preferencyjnie hamuje COX-2, zmniejsza
produkcję wolnych rodników, aktywność
elastazy, uwalnianie histaminy

Działa przeciwbólowo, przeciwgorączkowo i
przeciwzapalnie – stosowany jako lek
przeciwbólowy

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego,
metabolizowany w wątrobie

Koksyby – celekoksyb

Wybiórczo hamuje aktywność COX-2

Działa przeciwzapalnie, przeciwbólowo,
przeciwgorączkowo

Wskazania – reumatoidalne zapalenie stawów,
choroba zwyrodnieniowa stawów

Działania niepożądane – zakażenia górnych dróg
oddechowych, biegunki, niestrawność, bóle
głowy

Leki przeciwbólowe /

przeciwgorączkowe

Przechodzą barierę krew – mózg i hamują
uwalnianie prostaglandyn w OUN

W stężeniach terapeutycznych NIE hamują
aktywności cyklooksygenaz

Paracetamol

Działa przeciwgorączkowo i przeciwbólowo
podobnie do ASA; bardzo słabo
przeciwzapalnie; nie działa antyagregacyjnie

Szybko i w całości wchłania się z przewodu
pokarmowego

Wiązanie z białkami – ok. 30%

Nieczynne metabolity wydalane z moczem

Paracetamol

Nie hamuje syntezy prostaglandyn na

obwodzie:

Nie powoduje uszkodzeń przewodu
pokarmowego

Nie wywołuje astmy aspirynopochodnej

Nie antagonizuje działania leków hipotensyjnych

8

Paracetamol - metabolizm

Sprzęganie z kwasem glukuronowym (90%)

Mikrosomalny system monooksygenaz
(cytochrom P450)

 toksyczny metabolit (N-

acetylo-p-benzochinoimina)

 sprzęganie z

glutationem

Zapas glutationu w wątrobie wystarcza do
unieczynnienia toksycznych metabolitów
powstających po spożyciu 10g paracetamolu

N-acetylo-p-benzochinoimina

Wiązanie z białkami hepatocytów, co prowadzi
do martwicy komórki

Peroksydacja tłuszczów i grup siarkowych
enzymów wątrobowych

Leczenie zatrucia paracetamolem

Sprowokowanie wymiotów, płukanie żołądka,
węgiel aktywowany

Specyficzna odtrutka – N-acetylocysteina



Zapobiega powstawaniu toksycznych metabolitów



Pobudza syntezę glutationu



Pobudza sprzęganie z kwasem siarkowym



Najkorzystniej jest podać w 4-8 godzinie od zatrucia
lub wcześniej

Paracetamol u dzieci

Niedojrzałość układów enzymatycznych
wątroby w zakresie sprzęgania z kwasem
glukuronowym

 sprzęganie z kwasem

siarkowym

Mniejsza aktywnośc cytochromy P450

6-krotnie mniejsze ryzyko uszkodzenia watroby

Metamizol

Silne działanie przeciwbólowe i
przeciwgorączkowe,

Słabe działanie przeciwzapalne, spazmolityczne,
uspokajające

Działa głównie poprzez hamowanie COX w
OUN

Najcięższe działanie niepożądane –
agranulocytoza

Może spowodować wstrząs, zwłaszcza po
podaniu pozajelitowym

Metamizol - wskazania

Bóle różnego pochodzenia, bóle w chorobach
reumatoidalnych, w chorobie nowotworowej

Bóle po zabiegach chirurgicznych

Spastyczne bóle jelitowe, kolka nerkowa i
żółciowa

Gorączka

9

Metamizol

Domięśniowo – doraźnie lub przewlekle,
maksymalna dawka jednorazowa 1 g

Dożylnie – tylko doraźnie, maksymalna dawka
jednorazowa 2,5 g

Fenylbutazon (

Butapirazol)

Działa silnie przeciwzapalnie, przeciwbólowo i
przeciwgorączkowo

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego

T

1/2

= 50 – 100 godzin!!!

Wskazania – ciężkie dolegliwości gośćcowe, napady dny
moczanowej

Działania niepożądane – najczęściej zaburzenia
czynności przewodu pokarmowego; duże ryzyko
uszkodzenia szpiku kostnego

Lek do stosowania krótkotrwałego – do 7 dni!!!

Nefopam

Silny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i
noradrenaliny

Silny nieopioidowy lek przeciwbólowy; działa także
cholinolitycznie, przeciwhistaminowo, miejscowo
znieczulająco

Brak działania przeciwzapalnego i
przeciwgorączkowego

Wskazania – łagodne i umiarkowane bóle ostre (np.
pooperacyjne), bóle przewlekłe o niewielkim nasileniu
(np. w chorobie nowotworowej).