F4 Choroba niedokrwienna serca

Farmakoterapia choroby niedokrwiennej serca

27.10.2014 

prof. B. Okopień

Leczenie metaboliczne.
Zwężenie  tętnic  wieńcowych  nie  jest  jedyną  przy-
czyną  choroby  niedokrwiennej  serca  (ChNS).
ChNS  bywa  błędnie  utożsamiana  z  chorobą  wień-
cową.  Jest  to  niedokrwienie  miocytów  i  dotyczy
głównie  prekapilar,  a  choroba  wieńcowa  jest
chorobą  makroangiopatyczna  dotyczącą  dużych
naczyń.
Przyczyny  niedokrwienia  mięśnia  sercowe-
go:

tachyarytmia, przez skrócenie fazy rozkurczu

hemodynamicznie istotne zwężenie tętnicy, co
oznacza zwężenie powyżej 70-75%

zapalenie mięśnia sercowego

dysfunkcja śródbłonka, np. miażdżyca, zatrucie
toksyczne, nadmierne spożycie alkoholu

zaburzenia mikrokrążenia, np. na tle alergicz-
nym

skurcz naczynia, np. w dławicy Prinzmetala,
gdzie przeciwwskazane są β-blokery

Niedokrwienie  oznacza  niedobór  energii  (niedobór
ATP),  co  jest  przesłanką  do  poszukiwania  leków
metabolicznych.  Zaczęto  szukać  specyficznego
rodzaju receptora, czasem nazywanego metabotro-
powym.  Jest  to  pojęcie  wirtualne,  oznaczające  re-
ceptor  wrażliwy  na  zwiększone  stężenie  jonów
wodorowych i substancję P.
Aby zachować równowagę energetyczną komórki, z
jednej strony trzeba zwiększyć dostawę energii, a z
drugiej  zmniejszyć  zapotrzebowanie  na  energię.
Możliwe  jest  zmniejszenie  zapotrzebowania  na  en-
ergię  przez  ograniczenie  pracy  serca  (spowolnienie
jego  akcji)  przez  β-adrenolityki,  hamowanie
zwłóknienia (ACEi lub MRA).
Współczynnik PCR/ATP (PCR = fosfokreatyna).
Im stosunek większy, tym lepiej. W niedokrwionym
sercu  stosowanie  trimetazydyny  powoduje  wzrost
tego stosunku, co dowodzi skuteczności leku.
Produkcja energii w mięśniu sercowym

glikoliza tlenowa — zużywa 6 cząsteczek tlenu
na 38 ATP (stosunek ATP/O2 = 6,3)

β-oksydacja zużywa więcej tlenu w przeliczeniu
na tą samą ilość ATP

glikoliza beztlenowa — prowadzi do kwasicy
(ból)

Ideą leków metabolicznych jest zahamowanie β-
oksydacji w pracującym mięśniu sercowym. Mech-
anizm działania to blokowanie enzymu 3-KAT, co

prowadzi do zwiększenia utylizacji glukozy i zapob-
iega powstawaniu kwasicy wewnątrzkomórkowej.
Oprócz  choroby  wieńcowej,  mechanizm  ten  w
wyspecjalizowanych  ośrodkach  kardiologicznych
wykorzystywany  jest  w  leczeniu  pewnych  typów
kardiomiopatii  i  przeciążenia  serca  (np.  w  bardzo
zaawansowanej  chorobie  nadciśnieniowej).  Są  też
zastosowania  w  niektórych  zapaleniach  mięśnia
sercowego, a w trzecim świecie — w awitaminozach
(witamina B i PP).
Dehydrogenaza pirogronianowa mięśnia sercowego
jest  wrażliwa  na  nadmiar  alkoholu  etylowego  i  in.
Prowadzi  to  do  zahamowania  glikolizy  i  działa  w
sposób  przeciwny  do  leków  metabolicznych,  poga-
rszając wydajność energetyczną serca.
Leki zmniejszające stężenie wolnych kwasów tłuszc-
zowych (WKT) w surowicy:

kwas nikotynowy,

β-adrenolityki,

mieszanka polaryzująca („kick”)

Mieszanka  polaryzująca  to  wlew  dożylny
glukozy,  insuliny  i  potasu,  stosowany  często  u  pac-
jentów  z  OZW.  Powoduje  zmniejszenie  dowozu
wolnych  kwasów  tłuszczowych  do  mięśnia  ser-
cowego.  Bolus  potasu  powoduje  hiperpolaryzację
błony miocytów, czyniąc ją mniej podatną na aryt-
mię  (a  mięsień  niedokrwiony  jest  bardzo  podatny
na zaburzenia rytmu).
Mieszanki  dla  sportowców  powodują  że  nie
odczuwa  się  zmęczenia  sercowego.  Mimo
tachykardii  nie  dochodzi  do  pobudzenia  receptora
metabotropowego.  Zawierają  karnitynę,  kwas
pirogronowy lub propionylokarnitynę.
Trimetazydyna  (podsumowanie).  Leczenie  meta-
boliczne  poprawia  funkcję  pojedynczego  kar-
diomiocytu.  Trimetazydyna  wybiórczo  hamuje  ak-
tywność  3-KAT  długiego  łańcucha  końcowego  en-
zymu  ścieżki  β-oksydacji  kwasu  tłuszczowego.
Powoduje wzrost działania dehydrogenazy pirogro-
nianowej,  hamowanie  rozpadu  WKT  i  stymulację
rozpadu  glukozy.  Dochodzi  do  zmniejszenia  ilości
tlenu  potrzebnego  do  wytworzenia  ATP,  zm-
niejszenia  nagromadzenia  w  komórkach  kwasu
mlekowego  i  jonów  wodorowych,  sodu  i  wapnia
oraz  zmniejszenie  strat  ATP  w  celu  podtrzymania
homeostazy  jonowej.  Zmniejszenie  szkodliwych
skutków przeciążenia komórek wapniem. Działanie
przeciw  reaktywnym  formom  tlenu  (ROS),  zm-
niejszenie  infiltracji  granulocytów  do  obszaru

niedokrwienia  i  reperfuzji  mięśnia  sercowego  oraz
hamowanie apoptozy kardiomiocytów.
Leków  metabolicznych  nigdy  nie  stosuje  się  w
monoterapii,  tylko  zawsze  z  tzw.  lekami  podsta-
wowymi. Istnieje dożylna postać ranolazyny, ale jest
stosowana  przede  wszystkim  w  ośrodkach  specjal-
istycznych.
Trimetazydyna  jest  bardzo  skuteczna  w  bólowej
postaci  choroby  wieńcowej.  Przynosi  kliniczne  ko-
rzyści w leczeniu skojarzonym u chorych ze stabilną
dusznicą  bolesną.  Jest  mało  skuteczna  w  bezobja-
wowej  chorobie  niedokrwiennej,  zwłaszcza  przy
prawidłowej frakcji wyrzutowej.
Działanie trimetazydyny występuje przy utrzymują-
cym  się  przepływie  krwi,  nawet  upośledzonym
(mięsień ogłuszony). Brak działania przy trwałym
zamknięciu  naczynia,  niewydolnym  krążeniu
obocznym, rozlanym włóknieniu śródmiąższowym i
zmniejszonej gęstości naczyń włosowatych (mięsień
zamrożony).
Choroba wieńcowa.
Cele leczenia IHD:

poprawa  przeżycia:  hamowanie  progresji
zmian  miażdżycowych,  stabilizacja  blaszek,  za-
pobieganie  zakrzepicy,  poprawa  perfuzji  przy
rozległym spoczynkowym niedokrwieniu

poprawa jakości życia (objawy): styl życia,
leki, rewaskularyzacja

Poprawa  przeżycia  jest  równie  ważna  co  poprawa
jakości  z  perspektywy  pacjenta.  Te  działania  zm-
niejszają częstość powikłań, hospitalizacji i ewentu-
alnych  zabiegów,  które  są  kosztowne  (oszczędność
dla systemu służby zdrowia).
Cele leczenia. Są leki które przedłużają życie i są
takie, które poprawiają jakość życia.
Przedłużanie życia
1) aspiryna  lub  w  nietolerancji/przeciwwskaza-

niach klopidogrel

2) statyna lub inne leki hipolipemizujące
3) inhibitor konwertazy angiotensyny
4) β-bloker (w prewencji wtórnej)
Poprawa jakości życia:
1) azotany
2) β-blokery
3) Ca-blokery
4) leki metaboliczne
Leki  przeciwpłytkowe.  Ważne  jest  rozróżnienie
mechanizmów  działania  aspiryny  i  tiklopidyny.  W
niektórych  podręcznikach  może  występować
dipirydamol,  który  obecnie  nie  jest  stosowany
klinicznie  ze  względu  na  silne  działanie  naczynio-
rozszerzające  na  naczynia  wieńcowe.  Prowadzi  do

zespołu  podkradania  przez  rozszerzenie  naczyń
zdrowych;  krew  płynie  do  obszaru  mięśnia  ser-
cowego lepiej zaopatrzonego, a gorzej zaopatrzony
będzie  ukrwiony  jeszcze  gorzej.  Stosowany  jest
głównie  jako  substancja  narzędziowa  w  doświad-
czeniach.
Klopidogrel  i  tiklopidyna  to  antagoniści  GP
IIb/IIIa. Dożylne leki przeciwpłytkowe są związane
ze  specyficznymi  receptorami  purynowymi.  Stoso-
wane u pacjentów po zawale z przeciwwskazaniami
do aspiryny.
U wszystkich chorych (bez przeciwwskazań) stosuje
się dawkę kardiologiczną aspiryny. Dawka zależy od
tradycji i kraju i wynosi 75-150 mg. U pacjenta 70
kg  jest  to  75  albo  100  mg.  Doraźne  podanie  as-
piryny przy podejrzeniu OZW to duża dawka, 300-
600 mg.
Czy  u  pacjentów  bez  zawału  podawać  aspirynę?
Nie  ma  dobrych  dowodów  (grupa  dowodów  B).
Teoretyczny  zysk  to  mniejsza  liczba  zawałów  lub
udarów,  a  ryzyko  to  zwiększona  ilość  krwawień  z
przewodu pokarmowego.
β-adrenolityki są stosowane u wszystkich pacjen-
tów po MI. Powodują zwolnienie akcji serca (lepsze
ukrwienie w rozkurczu) i poprawę metabolizmu. U
chorych z zaawansowaną miażdżycą można sięgnąć
po  β-blokery  naczyniorozszerzające  (nebiwolol,
karwedilol).  Są  one  lekami  poprawiającymi  jakość
życia zwłaszcza u pacjentów z nasiloną aktywnością
układu adrenergicznego.
Nitraty  stosowane  są  doraźnie,  ale  również  w
leczeniu  przewlekłym,  gdy  przewiduje  się  wys-
tępowanie  częstych  napadów.  Trzeba  pamiętać  o
przyzwyczajeniu  śródbłonka.  Powinno  się  je
dawkować  asymetrycznie  w  ciągu  doby,  czyli  w
południe i rano, a wieczorem nie, żeby odbudował
się zapas cAMP. Wieczorem zamiast nitratów moż-
na sięgnąć po nitraty organiczne (moksonidyna) lub
leki z innych grup.
Dożylne nitraty są stosowane w przypadku OZW i
zawału  serca  oraz  w  wygórowanych  zespołach
hipertensyjnych. Silnie rozszerzają naczynia oporo-
we  (tętnicze),  w  przeciwieństwie  do  nitratów  ust-
nych,  które  działają  na  prekapilary  i  zmniejszają
powrót  żylny  do  serca.  Nitrogliceryna  we  wlewie
mocno  rozszerza  postkapilary.  NG  podaje  się
dożylnie aby zapobiec obrzękowi płuc.
Niekorzystne  efekty  długotrwałego  podawa-
nia  nitratów.  Zwiększenie  objętości  serca,  ak-
tywacja  układu  RAA  i  układu  adrenergicznego.
Zwiększenie  stężenia  izoprostanów  (o  działaniach
wazokonstrykcyjnych  i  antynatriuretycznych);  dys-
funkcja  śródbłonka,  przede  wszystkim  związana  z

nadmiarem  O2  i/lub  peroksyazotynów  (odpowie-
dzialnych również za tolerancję nitratów). Możliwe
zwiększenie  aktywności  metaloproteinaz  macierzy
(niebezpieczne u pacjentów z rozległymi blaszkami
miażdżycowymi,  mogą  naruszać  ich  integralność).
Długotrwałe podawanie to zakres czasowy około 5-
10 letni.
Zapobieganie  tym  efektom:  podawanie  asyme-
tryczne  w  ciągu  doby,  stosowanie  mieszanych  ni-
tratów  nieorganicznych  i  organicznych;  w  razie
potrzeby  można  dodać  inhibitory  konwertazy  lub
diuretyki w małych dawkach. W przypadku pękania
blaszek można włączyć leki stabilizujące metalopro-
teinazy: statyny i inhibitory konwertazy.
Beta-blokery  poprawiają  przeżycie  tylko  po
zawale.
W  niewydolności  serca  β-blokery  odpowiadają
wszystkim  postaciom  ChNS,  są  skuteczne  w  nad-
ciśnieniu  i  NS.  W  przypadku  NS  muszą  być
dawkowane w charakterystyczny sposób, rozpoczy-
nając  od  bardzo  niskich  dawek  z  długotrwałym,
powolnym  ich  zwiększaniem.  U  pacjentów  z  NS  i
chorobą wieńcowa obowiązuje schemat według NS.
Antagoniści wapnia hamują obciążenie komórek
jonami  wapnia.  W  chorobie  wieńcowej  mogą  być
skuteczni,  bo  im  więcej  wapnia  w  cytozolu,  tym
większa generacja siły skurczu i zużycie tlenu.
Preferencja  grup  antagonistów  wapnia  w  chorobie
wieńcowej.  Generalnie  wszyscy  antagoniści  (DHP,
werapamil,  diltiazem)  mogą  być  skuteczni,  ale  is-
totne  jest  pamiętać,  że  leki  z  grupy  DHP  mogą  u
niektórych  pacjentów  powodować  nadmierne
przyspieszenie  akcji  serca.  We  wskazaniach  u  pac-
jentów  z  ChNS  zwłaszcza  po  OZW  należy  stoso-
wać  pochodne  DHP  o  długim  czasie  półtrwania:
amlodypina,  lacydypina,  lerkanidypina.  W  ich
przypadku  przyspieszenie  akcji  serca  jest  sto-
sunkowo  niewielkie.  Wystrzegamy  się  krótkodziała-
jących pochodnych DHP (nifedypina).
Leki  krótkodziałające  znajdują  zastosowanie  w  do-
raźnym  leczeniu  hipotensyjnym,  jeżeli  boimy  się
gwałtownego,  długotrwałego  nadciśnienia  (ryzyko
odklejenia  siatkówki,  przeciążenie  lewej  komory,
obrzęk  płuc).  W  stabilnym  leczeniu  choroby  wień-
cowej stosuje się leki długodziałające.
Inhibitory  konwertazy  angiotensyny.  Zm-
niejszają opór naczyń obwodowych bez odruchowej
tachykardii  (wzrost  wrażliwości  baroreceptorów,
stymulacja  przywspółczulna  i  hamowanie  stymu-
lacji  współczulnej).  U  pacjentów  z  niewydolnością
serca  indukują  wazodylatację  tętniczą  i  żylną
(równocennie),  przez  co  zmniejszają  obciążenie
wstępne  i  następcze  serca.  Zmniejszają  ciśnienie

późno-rozkurczowe lewej komory i zwiększają rzut
serca.  Obciążenie  wstępne  najsilniej  zmniejszają
nitraty, a następcze antagoniści wapnia (DHP).
Zwiększają przepływ nerkowy bez wzrostu ciśnienia
hydrostatycznego w kłębuszkach oraz wykazują dzi-
ałanie  diuretyczne  i  natriuretyczne.  Poprawiają  ak-
tywną i bierną relaksację mięśnia sercowego. Jest to
hamowanie lokalnych układów RAA i zapobieganie
bliznowaceniu  mięśnia  sercowego.  Mają  też  efekt
antyproliferacyjny.
Antyoksydanty  w  leczeniu  choroby  wieńcowej
(witamina  E,  A,  C  i  inne).  Żadne  wieloośrodkowe
badania  kliniczne  nie  potwierdziły  zmniejszenia
ilości epizodów wieńcowych po zastosowaniu prze-
ciwutleniaczy.  Nie  skutkują  w  żaden  sposób  zm-
niejszeniem śmiertelności.
NNKT  omega-3  (kwas  eikozapentaenowy  i
dokozaheksaenowy,  odpowiednio  20:5  i  22:6).
Kwasy te są głównym składnikiem fosfolipidów błon
komórek,  stanowią  około  36%  wszystkich  KT
siatkówki,  mózgu  i  plemników.  Niedobór  omega-3
(głównie  DHA)  powoduje  zaburzenia  widzenia,
upośledzony  rozwój  intelektualny  i  upośledzenie
spermatogenezy.
Na rynku jest jeden preparat NNKT w postaci es-
trów  etylowych,  zarejestrowany  do  leczenia  do-
danego w chorobie wieńcowej. Jest to Omacor —
lek nierefundowany. Producent gwarantuje, że ilość
NNKT  jest  taka,  jak  napisano  na  opakowaniu.
Wiele  preparatów  mieszanych  nie  ma  w  żaden
sposób potwierdzonej zawartości tych związków.
Mechanizmy protekcyjne EPA i DHA w zaburzeni-
ach rytmu serca: stymulowanie aktywności kanałów
wapniowych w celu zapobieżenia przeładowania w
okresie stresu wywołanego niedokrwieniem, stymu-
lowanie  mikrosomalnej  Ca/Mg  ATP-azy  oraz
hamowanie  napięcia  kanałów  sodowych  w  miocy-
tach sercowych.