Farmakoterapia choroby niedokrwiennej serca

27.10.2014


prof. B. Okopień

Leczenie metaboliczne.
Zwężenie tętnic wieńcowych nie jest jedyną przy-
czyną choroby niedokrwiennej serca (ChNS).
ChNS bywa błędnie utożsamiana z chorobą wień-
cową. Jest to niedokrwienie miocytów i dotyczy
głównie prekapilar, a choroba wieńcowa jest
chorobą makroangiopatyczna dotyczącą dużych
naczyń.
Przyczyny niedokrwienia mięśnia sercowe-
go:

-

tachyarytmia, przez skrócenie fazy rozkurczu

-

hemodynamicznie istotne zwężenie tętnicy, co
oznacza zwężenie powyżej 70-75%

-

zapalenie mięśnia sercowego

-

dysfunkcja śródbłonka, np. miażdżyca, zatrucie
toksyczne, nadmierne spożycie alkoholu

-

zaburzenia mikrokrążenia, np. na tle alergicz-
nym

-

skurcz naczynia, np. w dławicy Prinzmetala,
gdzie przeciwwskazane są β-blokery

Niedokrwienie oznacza niedobór energii (niedobór
ATP), co jest przesłanką do poszukiwania leków
metabolicznych. Zaczęto szukać specyficznego
rodzaju receptora, czasem nazywanego metabotro-
powym. Jest to pojęcie wirtualne, oznaczające re-
ceptor wrażliwy na zwiększone stężenie jonów
wodorowych i substancję P.
Aby zachować równowagę energetyczną komórki, z
jednej strony trzeba zwiększyć dostawę energii, a z
drugiej zmniejszyć zapotrzebowanie na energię.
Możliwe jest zmniejszenie zapotrzebowania na en-
ergię przez ograniczenie pracy serca (spowolnienie
jego akcji) przez β-adrenolityki, hamowanie
zwłóknienia (ACEi lub MRA).
Współczynnik PCR/ATP (PCR = fosfokreatyna).
Im stosunek większy, tym lepiej. W niedokrwionym
sercu stosowanie trimetazydyny powoduje wzrost
tego stosunku, co dowodzi skuteczności leku.
Produkcja energii w mięśniu sercowym

-

glikoliza tlenowa — zużywa 6 cząsteczek tlenu
na 38 ATP (stosunek ATP/O2 = 6,3)

-

β-oksydacja zużywa więcej tlenu w przeliczeniu
na tą samą ilość ATP

-

glikoliza beztlenowa — prowadzi do kwasicy
(ból)

Ideą leków metabolicznych jest zahamowanie β-
oksydacji w pracującym mięśniu sercowym. Mech-
anizm działania to blokowanie enzymu 3-KAT, co

prowadzi do zwiększenia utylizacji glukozy i zapob-
iega powstawaniu kwasicy wewnątrzkomórkowej.
Oprócz choroby wieńcowej, mechanizm ten w
wyspecjalizowanych ośrodkach kardiologicznych
wykorzystywany jest w leczeniu pewnych typów
kardiomiopatii i przeciążenia serca (np. w bardzo
zaawansowanej chorobie nadciśnieniowej). Są też
zastosowania w niektórych zapaleniach mięśnia
sercowego, a w trzecim świecie — w awitaminozach
(witamina B i PP).
Dehydrogenaza pirogronianowa mięśnia sercowego
jest wrażliwa na nadmiar alkoholu etylowego i in.
Prowadzi to do zahamowania glikolizy i działa w
sposób przeciwny do leków metabolicznych, poga-
rszając wydajność energetyczną serca.
Leki zmniejszające stężenie wolnych kwasów tłuszc-
zowych (WKT) w surowicy:

-

kwas nikotynowy,

-

β-adrenolityki,

-

mieszanka polaryzująca („kick”)

Mieszanka polaryzująca to wlew dożylny
glukozy, insuliny i potasu, stosowany często u pac-
jentów z OZW. Powoduje zmniejszenie dowozu
wolnych kwasów tłuszczowych do mięśnia ser-
cowego. Bolus potasu powoduje hiperpolaryzację
błony miocytów, czyniąc ją mniej podatną na aryt-
mię (a mięsień niedokrwiony jest bardzo podatny
na zaburzenia rytmu).
Mieszanki dla sportowców powodują że nie
odczuwa się zmęczenia sercowego. Mimo
tachykardii nie dochodzi do pobudzenia receptora
metabotropowego. Zawierają karnitynę, kwas
pirogronowy lub propionylokarnitynę.
Trimetazydyna (podsumowanie). Leczenie meta-
boliczne poprawia funkcję pojedynczego kar-
diomiocytu. Trimetazydyna wybiórczo hamuje ak-
tywność 3-KAT długiego łańcucha końcowego en-
zymu ścieżki β-oksydacji kwasu tłuszczowego.
Powoduje wzrost działania dehydrogenazy pirogro-
nianowej, hamowanie rozpadu WKT i stymulację
rozpadu glukozy. Dochodzi do zmniejszenia ilości
tlenu potrzebnego do wytworzenia ATP, zm-
niejszenia nagromadzenia w komórkach kwasu
mlekowego i jonów wodorowych, sodu i wapnia
oraz zmniejszenie strat ATP w celu podtrzymania
homeostazy jonowej. Zmniejszenie szkodliwych
skutków przeciążenia komórek wapniem. Działanie
przeciw reaktywnym formom tlenu (ROS), zm-
niejszenie infiltracji granulocytów do obszaru

z

1

3

niedokrwienia i reperfuzji mięśnia sercowego oraz
hamowanie apoptozy kardiomiocytów.
Leków metabolicznych nigdy nie stosuje się w
monoterapii, tylko zawsze z tzw. lekami podsta-
wowymi. Istnieje dożylna postać ranolazyny, ale jest
stosowana przede wszystkim w ośrodkach specjal-
istycznych.
Trimetazydyna jest bardzo skuteczna w bólowej
postaci choroby wieńcowej. Przynosi kliniczne ko-
rzyści w leczeniu skojarzonym u chorych ze stabilną
dusznicą bolesną. Jest mało skuteczna w bezobja-
wowej chorobie niedokrwiennej, zwłaszcza przy
prawidłowej frakcji wyrzutowej.
Działanie trimetazydyny występuje przy utrzymują-
cym się przepływie krwi, nawet upośledzonym
(mięsień ogłuszony). Brak działania przy trwałym
zamknięciu naczynia, niewydolnym krążeniu
obocznym, rozlanym włóknieniu śródmiąższowym i
zmniejszonej gęstości naczyń włosowatych (mięsień
zamrożony).
Choroba wieńcowa.
Cele leczenia IHD:

-

poprawa przeżycia: hamowanie progresji
zmian miażdżycowych, stabilizacja blaszek, za-
pobieganie zakrzepicy, poprawa perfuzji przy
rozległym spoczynkowym niedokrwieniu

-

poprawa jakości życia (objawy): styl życia,
leki, rewaskularyzacja

Poprawa przeżycia jest równie ważna co poprawa
jakości z perspektywy pacjenta. Te działania zm-
niejszają częstość powikłań, hospitalizacji i ewentu-
alnych zabiegów, które są kosztowne (oszczędność
dla systemu służby zdrowia).
Cele leczenia. Są leki które przedłużają życie i są
takie, które poprawiają jakość życia.
Przedłużanie życia
1) aspiryna lub w nietolerancji/przeciwwskaza-

niach klopidogrel

2) statyna lub inne leki hipolipemizujące
3) inhibitor konwertazy angiotensyny
4) β-bloker (w prewencji wtórnej)
Poprawa jakości życia:
1) azotany
2) β-blokery
3) Ca-blokery
4) leki metaboliczne
Leki przeciwpłytkowe. Ważne jest rozróżnienie
mechanizmów działania aspiryny i tiklopidyny. W
niektórych podręcznikach może występować
dipirydamol, który obecnie nie jest stosowany
klinicznie ze względu na silne działanie naczynio-
rozszerzające na naczynia wieńcowe. Prowadzi do

zespołu podkradania przez rozszerzenie naczyń
zdrowych; krew płynie do obszaru mięśnia ser-
cowego lepiej zaopatrzonego, a gorzej zaopatrzony
będzie ukrwiony jeszcze gorzej. Stosowany jest
głównie jako substancja narzędziowa w doświad-
czeniach.
Klopidogrel i tiklopidyna to antagoniści GP
IIb/IIIa. Dożylne leki przeciwpłytkowe są związane
ze specyficznymi receptorami purynowymi. Stoso-
wane u pacjentów po zawale z przeciwwskazaniami
do aspiryny.
U wszystkich chorych (bez przeciwwskazań) stosuje
się dawkę kardiologiczną aspiryny. Dawka zależy od
tradycji i kraju i wynosi 75-150 mg. U pacjenta 70
kg jest to 75 albo 100 mg. Doraźne podanie as-
piryny przy podejrzeniu OZW to duża dawka, 300-
600 mg.
Czy u pacjentów bez zawału podawać aspirynę?
Nie ma dobrych dowodów (grupa dowodów B).
Teoretyczny zysk to mniejsza liczba zawałów lub
udarów, a ryzyko to zwiększona ilość krwawień z
przewodu pokarmowego.
β-adrenolityki są stosowane u wszystkich pacjen-
tów po MI. Powodują zwolnienie akcji serca (lepsze
ukrwienie w rozkurczu) i poprawę metabolizmu. U
chorych z zaawansowaną miażdżycą można sięgnąć
po β-blokery naczyniorozszerzające (nebiwolol,
karwedilol). Są one lekami poprawiającymi jakość
życia zwłaszcza u pacjentów z nasiloną aktywnością
układu adrenergicznego.
Nitraty stosowane są doraźnie, ale również w
leczeniu przewlekłym, gdy przewiduje się wys-
tępowanie częstych napadów. Trzeba pamiętać o
przyzwyczajeniu śródbłonka. Powinno się je
dawkować asymetrycznie w ciągu doby, czyli w
południe i rano, a wieczorem nie, żeby odbudował
się zapas cAMP. Wieczorem zamiast nitratów moż-
na sięgnąć po nitraty organiczne (moksonidyna) lub
leki z innych grup.
Dożylne nitraty są stosowane w przypadku OZW i
zawału serca oraz w wygórowanych zespołach
hipertensyjnych. Silnie rozszerzają naczynia oporo-
we (tętnicze), w przeciwieństwie do nitratów ust-
nych, które działają na prekapilary i zmniejszają
powrót żylny do serca. Nitrogliceryna we wlewie
mocno rozszerza postkapilary. NG podaje się
dożylnie aby zapobiec obrzękowi płuc.
Niekorzystne efekty długotrwałego podawa-
nia nitratów. Zwiększenie objętości serca, ak-
tywacja układu RAA i układu adrenergicznego.
Zwiększenie stężenia izoprostanów (o działaniach
wazokonstrykcyjnych i antynatriuretycznych); dys-
funkcja śródbłonka, przede wszystkim związana z

z

2

3

nadmiarem O2 i/lub peroksyazotynów (odpowie-
dzialnych również za tolerancję nitratów). Możliwe
zwiększenie aktywności metaloproteinaz macierzy
(niebezpieczne u pacjentów z rozległymi blaszkami
miażdżycowymi, mogą naruszać ich integralność).
Długotrwałe podawanie to zakres czasowy około 5-
10 letni.
Zapobieganie tym efektom: podawanie asyme-
tryczne w ciągu doby, stosowanie mieszanych ni-
tratów nieorganicznych i organicznych; w razie
potrzeby można dodać inhibitory konwertazy lub
diuretyki w małych dawkach. W przypadku pękania
blaszek można włączyć leki stabilizujące metalopro-
teinazy: statyny i inhibitory konwertazy.
Beta-blokery poprawiają przeżycie tylko po
zawale.
W niewydolności serca β-blokery odpowiadają
wszystkim postaciom ChNS, są skuteczne w nad-
ciśnieniu i NS. W przypadku NS muszą być
dawkowane w charakterystyczny sposób, rozpoczy-
nając od bardzo niskich dawek z długotrwałym,
powolnym ich zwiększaniem. U pacjentów z NS i
chorobą wieńcowa obowiązuje schemat według NS.
Antagoniści wapnia hamują obciążenie komórek
jonami wapnia. W chorobie wieńcowej mogą być
skuteczni, bo im więcej wapnia w cytozolu, tym
większa generacja siły skurczu i zużycie tlenu.
Preferencja grup antagonistów wapnia w chorobie
wieńcowej. Generalnie wszyscy antagoniści (DHP,
werapamil, diltiazem) mogą być skuteczni, ale is-
totne jest pamiętać, że leki z grupy DHP mogą u
niektórych pacjentów powodować nadmierne
przyspieszenie akcji serca. We wskazaniach u pac-
jentów z ChNS zwłaszcza po OZW należy stoso-
wać pochodne DHP o długim czasie półtrwania:
amlodypina, lacydypina, lerkanidypina. W ich
przypadku przyspieszenie akcji serca jest sto-
sunkowo niewielkie. Wystrzegamy się krótkodziała-
jących pochodnych DHP (nifedypina).
Leki krótkodziałające znajdują zastosowanie w do-
raźnym leczeniu hipotensyjnym, jeżeli boimy się
gwałtownego, długotrwałego nadciśnienia (ryzyko
odklejenia siatkówki, przeciążenie lewej komory,
obrzęk płuc). W stabilnym leczeniu choroby wień-
cowej stosuje się leki długodziałające.
Inhibitory konwertazy angiotensyny. Zm-
niejszają opór naczyń obwodowych bez odruchowej
tachykardii (wzrost wrażliwości baroreceptorów,
stymulacja przywspółczulna i hamowanie stymu-
lacji współczulnej). U pacjentów z niewydolnością
serca indukują wazodylatację tętniczą i żylną
(równocennie), przez co zmniejszają obciążenie
wstępne i następcze serca. Zmniejszają ciśnienie

późno-rozkurczowe lewej komory i zwiększają rzut
serca. Obciążenie wstępne najsilniej zmniejszają
nitraty, a następcze antagoniści wapnia (DHP).
Zwiększają przepływ nerkowy bez wzrostu ciśnienia
hydrostatycznego w kłębuszkach oraz wykazują dzi-
ałanie diuretyczne i natriuretyczne. Poprawiają ak-
tywną i bierną relaksację mięśnia sercowego. Jest to
hamowanie lokalnych układów RAA i zapobieganie
bliznowaceniu mięśnia sercowego. Mają też efekt
antyproliferacyjny.
Antyoksydanty w leczeniu choroby wieńcowej
(witamina E, A, C i inne). Żadne wieloośrodkowe
badania kliniczne nie potwierdziły zmniejszenia
ilości epizodów wieńcowych po zastosowaniu prze-
ciwutleniaczy. Nie skutkują w żaden sposób zm-
niejszeniem śmiertelności.
NNKT omega-3 (kwas eikozapentaenowy i
dokozaheksaenowy, odpowiednio 20:5 i 22:6).
Kwasy te są głównym składnikiem fosfolipidów błon
komórek, stanowią około 36% wszystkich KT
siatkówki, mózgu i plemników. Niedobór omega-3
(głównie DHA) powoduje zaburzenia widzenia,
upośledzony rozwój intelektualny i upośledzenie
spermatogenezy.
Na rynku jest jeden preparat NNKT w postaci es-
trów etylowych, zarejestrowany do leczenia do-
danego w chorobie wieńcowej. Jest to Omacor —
lek nierefundowany. Producent gwarantuje, że ilość
NNKT jest taka, jak napisano na opakowaniu.
Wiele preparatów mieszanych nie ma w żaden
sposób potwierdzonej zawartości tych związków.
Mechanizmy protekcyjne EPA i DHA w zaburzeni-
ach rytmu serca: stymulowanie aktywności kanałów
wapniowych w celu zapobieżenia przeładowania w
okresie stresu wywołanego niedokrwieniem, stymu-
lowanie mikrosomalnej Ca/Mg ATP-azy oraz
hamowanie napięcia kanałów sodowych w miocy-
tach sercowych.

KS

z

3

3