2. CHOROBA NIEDOKRWIENNA SERCA

Choroba wieńcowa:

• Jest to stan upośledzenia czynności serca

• Jej przyczyną jest niedostateczne zaopatrywanie serca w tlen i związki energetyczne w stosunku do zapotrzebowania

Według klasyfikacji WHO dzieli się na:

1. nagły zgon sercowy

2. dusznica bolesna (dławica bolesna = angina pectoris)

1. stabilna ch.n.s. (wysiłkowa, głownie po wysiłku fizycznym)

2. niestabilna ch.n.s. (dawniej: zagrażający zawał)

3. spontaniczna - angina Prinzmetala (nie musi być zmian w naczyniach wieńcowych, wydaje się że naczynia są zdrowe i czyste a tu niespodziewane nagłe obkurczenie)

1. zawał mięśnia sercowego (świeży lub przebyty i jego powikłania)

2. ch.n.s. pod postacią niewydolności krążenia

3. ch.n.s. pod postacią zaburzeń rytmu

Główne przyczyny bólów dławicowych:

• zmiany miażdżycowe naczyń wieńcowych – powstają złogi i blaszki w warstwie wewnętrznej naczyń i zgrubienie ich warstwy środkowej – powoduje to spadek przepływu krwi przez naczynia wieńcowe
  Są one związane z:
  - wiekiem

- uwarunkowaniami dziedzicznymi
- nadciśnieniem tętniczym
- hipercholesterolemią, cukrzycą
- paleniem papierosów

• skurcze naczyń wieńcowych – odmiana Prinzmetala

• stan zapalny naczyń wieńcowych, zatory skrzeplinami pochodzącymi z lewego przedsionka, choroby zastawek, infekcje wirusowe i bakteryjne

Objawy:

• ból zamostkowy – objawiający się jako ucisk, pieczenie, palenie,
  charakterystyczny objaw → może promieniować do:

  • łopatki

  • lewej reki

  • palca serdecznego

niecharakterystyczne promieniowanie do żuchwy lub brzucha

• uczucie ciężkości na klatce piersiowej

Głównym mediatorem dławicy jest adenozyna uwalniana przez niedokrwiony mięsień sercowy.

Klasyfkacja:

1. zwykła aktywność życiowa – nie powoduje dławicy, dolegliwości występują przy gwałtownym lub przedłużonym wysiłku

2. małe ograniczenie zwykłej aktywności – bóle po szybkim spacerze, wejście po schodach ponad 1 piętro, po posiłkach, od wpływem zimnego wiatru, stresu

3. znaczne ograniczenie aktywności – ból po wejściu na 1 piętro

4. dławica spoczynkowa – niezdolność wykonywania małego wysiłku bez dławicy, odpowiednik ch.n.s. niestabilnej, która zagraża zawałem i wymaga leczenia szpitalnego

Cel leczenia – poprawa ukrwienia mięśnia sercowego przez wzrost przepływu wieńcowego i/lub zmniejszenie zapotrzebowania na tlen.

Zasady leczenia:

• zmiana trybu życia – prawidłowa masa ciała, rzucenie palenia, lekkie ćwiczenia

• usuwanie i leczenie czynników wywołujących – nadciśnienie, cukrzyca, dyslipidemia itp.

Możliwości leczenia:

• farmakoterapia

• leczenie chirurgiczne – pomostowanie tętnic wieńcowych (by-pass)

• koronaroplastyka (cewnik z balonikiem) i wszczepienie stentów (wymaga leczenia antyagregacyjnego: ASA, tiklopidyna, klopidogrel, fibraty)

FARMAKOTERAPIA

Wyróżniamy dwa rodzaje leczenia:

1. Leczenie profilaktyczne – podajemy leki aby zwiększyć tolerancję na wysiłek, zapobiec rozwojowi blaszki miażdżycowej lub zmniejszyć zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Dodatkowo podajemy leki przeciwagregacyjne.

2. Leczenie doraźne – stosowanie leków w celu przerwania napadu bólowego lub zapobieganie mu

Leczenie ostrego napadu dławicy

– w celu szybkiego zniesienia objawów podmiotowych należy przerwać ekspozycję na czynnik, który wywołał dławicę (np. zaprzestanie wysiłku fizycznego) i przyjąć azotany podjęzykowo.

– chory powinien niezwłocznie szukać pomocy medycznej jeśli dławica utrzymuje się ponad 10-20 min lub nie ustępuje po podjęzykowym przyjęciu azotanów.

Grupy leków:

1. Azotany

2. β-adrenolityki

3. Antagoniści kanałów Ca²⁺

4. Inne leki (molsydomina, trimetazydyna)

5. Dodatkowo:

   • leki przeciwagregacyjne

   • leki hipolipemizujące

1. Azotany i azotyny (Nitraty) [żyły!]

To estry kwasu azotowego i azotawego

Mechanizm działania:

• odszczepienie na drodze enzymatycznej NO. NO aktywuje w komórkach mięśni gładkich cyklazę guanylową i powoduje wzrost syntezy cGMP

• cGMP przez aktywację swoistych kinaz proteinowych powoduje hamowanie procesu fosforylacji lekkich łańcuchów miozyny i powoduje rozkurcz komórek mięśniowych mięśni gładkich naczyń

• UWAGA: azotany nie działają wybiórczo na naczynia wieńcowe, ale rozszerzają praktycznie wszystkie łożyska naczyniowe (silnie rozszerzają łożyska zylne!)

W zależności od dawki:

• małe dawki – rozkurcz drobnych żył pozawłośniczkowych, gromadzenie się krwi w ich świetle

↓ powrotu żylnego

↓ obciążenia wstępnego, odciążenie serca

↓ ilości pracy wykonywanej przez serce

↓ zapotrzebowania na tlen = ustąpienie bólu

• większe dawki – także mechanizm rozkurczu tętnic przedwłośniczkowych, mających charakter naczyń oporowych
  ↓ oporu obwodowego
  ↓ obciążenia następczego
  ↓ ilości pracy wykonanej przez serce wyrzucające krew na obwód
  ↓ zapotrzebowania na tlen = korzystny efekt azotanów podawanych zwłaszcza systematycznie w leczeniu ch.n.s.

Działanie lecznicze:

• ↓ obciążenia wstępnego

• ↓ obciążenia następczego

• rozszerzają światło naczyń wieńcowych

Zastosowanie:

• do przerywania ataku dławicy (preparaty krótko działające)

• do zapobiegania atakom (preparat długo działające)

UWAGA: tolerancja! – przy dłuższym stosowaniu (nawet kilkudniowym), przez lekarzy często interpretowana jako postęp choroby. Tolerancja wynika ze zubożenia mięśniówki gładkiej naczyń w redukowane grupy sulfhydrylowe.

Zapobieganie – okres „wolny od azotanów” poprzez odpowiednie rozłożenie dawek w ciągu dnia. Chorzy leczeni nitrogliceryną w postaci przezskórnej (plastry) powinni zdejmować plastry na część dnia lub w nocy, ale po usunięciu plastra może się obniżyć próg dławicowy i wystąpić dławica „z odbicia”.

Podajemy azotany (rano i po południu) i molsydominę (wieczorem).

Azotany krótko działające:

• leki z wyboru do przerwania napadu: nitrogliceryna, diazotan izosorbidu podawane podjęzykowo

• szybkie i skuteczne zniesienie objawów podmiotowych można osiągnąć podając nitroglicerynę w postaci tabletek podpoliczkowych lub aerozolu rozpylanego na błonę śluzową jamy ustnej

• czas działania tabletek podpoliczkowych jest dłuższy i mogą być one przydatne w profilaktyce sytuacyjnej

• tabletki nitrogliceryny rozkładają się pod wpływem powietrza atmosferycznego, dlatego otwarte pojemniki z lekiem powinno się wyrzucić po 3 miesiącach (dlatego też kupujemy je w ciemnych buteleczkach). Nitrogliceryna aktywna chemicznie powoduje mrowienie języka

• nowa forma to dyski (płytki, które zakłada się na trójki-zęby); również plastry i aerozole

Azotany długo działające:

• zmniejszają częstość i nasilenie napadów dławicy, mogą też zwiększyć tolerancję wysiłku

• preparaty: monoazotan izosorbidu, diazotan izosorbidu

Działania niepożądane:

1. ból głowy (w części potylicznej) – wynika z rozkurczu naczyń w mózgu i wzrostu ciśnienia śródczaszkowego (rozwija się tolerancja, poniedziałkowe bóle głowy)

2. charakterystyczne zaczerwienienie skóry twarzy

rzadko:

1. gwałtowny spadek ciśnienia tętniczego krwi (raczej przy przedawkowaniu) – może dojść do omdlenia, zwłaszcza u osób starszych i po podaniu pierwszej dawki (dlatego podaje się ją w pozycji leżącej)

2. odruchowa tachykardia – nie występuje przy jednoczesnym stosowaniu β-adrenolityków

3. methemoglobinemia – niezwykle rzadka reakcja toksyczna, przy bardzo znacznym przedawkowaniu azotanów, kliniczne prawie nie spotykana

NITROGLICERYNA

• inaczej triazotan glicerolu

• jest to preparat nietrwały

• w dawce 0,5 mg!! podana podjęzykowo działa po 10s (do 30 min) preparaty krócej działające:

  • doustne – podjęzykowo (najczęściej stosowane, bardzo łatwo się wchłaniają i szybko działają), może też występować w tabletkach podpoliczkowych lub dyskach naddziąsłowych

  • aerozole od jamy ustnej i gardła, np. Nitromint (nie wolno wdychać! może dać skurcz oskszeli)

  • dożylne – stosowane w zawale i dławicy niestabilnej nie poddającej się leczeniu, w niewydolności lewokomorowej, obrzęku płuc, podczas operacji wszczepienia by-pass, cewnikowania serca

• preparaty dłużej działające:

  • doustne – postacie o przedłużonym uwalnianiu, np. Sustonit (6,5 mg, 15,0 mg) działa po 10 min przez kilka godzin (2-10h)

  • przezskórne – np. plastry Nitroderm TTS 5,0 mg i 10,0 mg, podawane raz na dzień, wszędzie działają tak samo, ale psychicznie najsilniej na klatkę piersiową

  • maść – np. Nitrocard 2-3%, nierówne wchłanianie, przy dłuższym stosowaniu tolerancja, należy wcierać w nie uszkodzoną skórę, nigdy do oka! Duży udział efektu placebo

MONOAZOTAN IZOSORBITOLU (Mononit, Effox)

• działa po ok. 20 min do ok. 5h

• działa długo, jest podawany raz dziennie

• stosowany także w leczeniu skojarzonym przewlekłej niewydolności serca (z glikozydami naparstnicy, lekami moczopędnymi…)

• metabolit diazotanu izosorbitolu produkowany jako oddzielny lek; w calu zapobiegania napadom i dławicy piersiowej

DIAZOTAN IZOSORBITOLU (Sorbonit, Cardonit)

• działa po 30 s do ok. 2h (aerozol), po 15-30 min do ok. 5h (tabletki), tabletki o przedłużonym uwalnianiu – do 10h

• działa krócej niż monoazotan, musi być częściej podawany

• ulega rozkładowi do czynnych farmakologicznie metabolitów:
  2-monoazotan izosorbitolu (2 godziny)
  5-monoazotan izosorbitolu (5 godzin)

• stosowany do przerywania bólu dławicowego, w postaci o przedłużonym działaniu do zapobiegania napadom

TETRAAZOTAN PENTAERYTRYTOLU

• nie działa! jedynie efekt placebo

• znajduje się w:

  • Pentaerytrytolu forte 30 mg

  • Pentaerotrytolu compositum + 0,5 mg nitrogliceryny
    tabletka taka niestety wykazuje efekt pierwszego przejścia czyli jeden wielki schit

*MOLSYDOMINA (grupa inne, ale podobny mechanizm działania)

• preparat azotanopodobny

• donor NO na drodze enzymatycznej

• nie rozwija się tolerancja

• dodatkowo blokuje kanały Ca²⁺

• działa zapobiegawczo

• UWAGA: w obrębie przewodu pokarmowego także uwalnia NO, w wyniku czego powstają nitrozoaminy o działaniu kancerogennym

• lek stosowany głównie w Europie, w USA jest wycofany

• interakcje: potęguje działanie leków hipotensyjnych

• działania niepożądane: (jak przy nitroglicerynie)

  • bóle głowy

  • zaczerwienienie twarzy

2. β-adrenolityki

• zmniejszają zapotrzebowanie serca na tlen poprzez:

- ↓ częstości skurczów

- Zahamowanie przewodzenia

- ↓ pobudliwości serca

- osłabienie siły skurczu

- obniżenie ciśnienia tętniczego

Działanie: chrono-, dromo-, batmo-, inotropowo ujemnie

• zwiększają także tolerancję wysiłku i zmniejszają zużycie azotanów krótko działających. β-blokada może też nasilać objawy u chorych z dławicą naczynioskurczową (Prinzmetala)

• β-blokery stosowane w prewencji wtórnej u chorych po zawale serca zmniejszają ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i ponownego zawału o ok. 30% !!!

• dlatego są rekomendowane każdemu choremu po zawale serca bez przeciwskazań do ich stosowania

• leki blokujące wybiórczo receptor β1 są równie skuteczne jak blokery niewybiórcze (ze względu na mniejsze działania uboczne preferowane są leki blokujące selektywnie rec. β1)

• najczęściej stosuje się bisoprolol, metoprolol, atenolol, acebutolol, (4 główne leki przy wieńcówce)

• dla klinicysty wpływ na błonę komórkową (wewnętrzna aktywność sympatykomimetyczne) ma niewielkie znaczenie praktyczne

3. Antagoniści kanałów Ca²⁺ [tętniczki!]

• blokują napięciowo-zależne kanały wapniowe typu L (o długim okresie otwarcia) w błonie komórkowej układu bodźco-przewodzącego serca i komórkach mięśnia sercowego oraz naczyń krwionośnych

• hamują także uwalnianie wapnia z organelli komórkowych

• bezpieczne przy długotrwałym leczeniu, można stosować w astmie oskrzelowej, cukrzycy, miażdżycy

• UWAGA: działanie inotropowe „–”, ostrożnie stosować u ludzi z niewydolnością krążenia

• Najsilniej rozszerzają małe naczynia krwionośne (w dużych nie ma punktów uchwytu – mała ilość kanałów wapniowych typu L) a zwłaszcza małe tętniczki

• działają głównie na nerwy obwodowe bo w małym stopniu przenikają przez barierę krew-mózg. Wyjątek stanowią związki silnie lipofilne, np. nimodypina, nitrendypina, które mogą przenikać do OUN, rozszerzać naczynia mózgowe i wykazywać działanie ośrodkowe (np. przeciwdrgawkowe)

• na skutek silnego działania hipotensyjnego powodują odruchowe pobudzenie układu współczulnego oraz aktywację układu R-A-A (renina-angiotensyna-aldosteron) obrona organizmu

• mogą hamować agregacje płytek, hamować gromadzenie się lipidów w ścianach naczyń i zapobiegać zmianom miażdżycowym

• hamują czynność skurczową macicy, osłabiają akcję porodową – zastosowanie w zapobieganiu przedwczesnym porodom

Mechanizmy:

1. Wpływ na mięsień sercowy:

1. zmniejszają siłę skurczu mięśnia sercowego (INO-)
   → w komórkach roboczych serca wapń wiąże się z troponiną, co zapobiega jej hamującemu wpływowi na interakcję aktyny z miozyną i skurczu komórek

2. blokują kanały Ca w błonach komórek układu bodźcowo-przewodzącego serca
   → zwalniają automatyzm w obrębie węzła zatokowego (CHRONO-), zwalniają przewodzenie w obrębie węzła przedsionkowo-komorowego

   1. wpływ rozkurczający na naczynia krwionośne: tętniczki obwodowe i wieńcowe

• w naczyniach wapń wiąże się z kalmoduliną w wyniku czego następują skurcz naczyń.

Zastosowanie:

• nadciśnienie

• niewydolność wieńcowa, zwłaszcza Prinzmetala (bo nie wiadomo czym ją leczyć )

• napadowe skurcze naczyń krwionośnych (choroba Raynaulda)

Podział antagonistów kanałów wapniowych:

I GENERACJA

• pochodne dihydropirydyny

• krótkie działanie, nie stosuje się ich w leczeniu długotrwałym

NIFEDYPINA

• działa silnie i szybko rozszerza naczynia krwionośne obwodowe i wieńcowe

• obniża ciśnienie, co powoduje odruchową aktywację układu współczulnego i tachykardię, następuje zwiększenie zapotrzebowania na tlen i nasilenie dusznicy

• wskazania:

  • nadciśnienie

  • niewydolność Prinzmetala

  • choroba Raynaulda

• działania niepożądane:

  • zaczerwienienie twarzy

  • uczucie gorąca

  • bóle głowy

  • obrzęk nóg

  • po dłuższym stosowaniu (9 miesięcy) – zapalenie i przerost dziąseł, ginekomastia

NIMODYPINA

NITRENDYPINA

• lipofilne – przenikają do OUN i rozszerzają naczynia mózgowe

• podlegają kinetyce nieliniowej – efekt kliniczny nie zależy od dawki

• powodują gwałtowny spadek ciśnienia, co może prowadzić do zawału

Leki o przedłużonym działaniu:

NIFEDYPINA RETARD

NIKARDYPINA RETARD

II GENERACJA

FELODYPINA

AMLODYPINA

• działają dłużej (mogą być podawane 1x24h)

• działają wybiórczo na naczynia krwionośne

• nie upośledzają kurczliwości mięśnia sercowego !! czyli brak działania inotropowo (-)

• dodatkowo korzystny wpływ na mięsień sercowy – zmniejszają jego przerostu w nadciśnieniu tętniczym !! , cofają remodeling

• prawdopodobnie mają działanie przeciwutleniające w badaniach in vitro

• wskazania:

  • nadciśnienie

  • ch.n.s.

  • inne, np. migreny, choroba Raynauda, nocne kurcze nóg

• odstawienie leku może spowodować zatrzymanie Na, przyrost masy ciała, zjawisko z odbicia (skurcz naczyń po odstawieniu), dlatego nie można ich odstawiać z dnia na dzień

1. Pochodne fenyloalkiloaminy

WERAPAMIL

• w leczeniu umiarkowanego nadciśnienia tętniczego (rozszerza naczynia krwionośne) oraz w arytmii (hamuje automatyzm węzła zatokowego i przewodzenie w obrębie węzła przedsionkowo-komorowego)

• może zapobiegać miażdżycy naczyń, przeciwdziała wpływowi alkoholu na serce, zmniejsza przerost mięśnia sercowego, nie stymuluje układu współczulnego (w odróżnieniu od nifedypiny, czyli leku starej generacji)

• działania niepożądane:

  • zaparcia!

  • bóle i zawroty głowy

  • nudności

  • obrzęki

  • nasilenie objawów niewydolności krążenia

  • bradykardia

  • blok przedsionkowo-komorowy

1. Pochodne benzodiazepiny

DILTIAZEM

• w ch.n.s i nadciśnieniu

• działa przede wszystkim na naczynia krwionośne, zwłaszcza krążenie wieńcowe, zapobiegając skurczowi tętnic

• działa inotropowo „–” (słabiej niż werapamil) dlatego częściej stosowany

• działania niepożądane:

  • lek dobrze tolerowany, rzadziej powoduje uderzenia krwi do głowy i odruchowe przyspieszenie serca

4. Inne leki

MOLSYDOMINA

TRIMETAZYDYNA (Preductal)

• reklamowana jako lek cytoprotekcyjny dla mięśnia sercowego (poprawiają przetwarzanie energii procesów biochemicznych w mechaniczne)

• nasila metabolizm glukozy względem spalania kwasów tłuszczowych (wzrost ilości ATP)

• preparat zapobiega kwasicy komórkowej, w przypadku niedokrwienia reguluje czynność pompy Na/K, chroni komórkę przed wolnymi rodnikami (działanie udowodnione in vitro, brak dużych badań klinicznych)

IWABADRYNA

• inhibitor węzła zatokowego – działanie chronotropowe „–”

• można stosować jako alternatywny lek u chorych, którzy nie tolerują β-blokerów

NIKORANDYL

• aktywator kanałów potasowych wrażliwych na ATP – działanie podobne jak azotany (uwalnia NO)

• przy przewlekłym stosowaniu może się rozwinąć tolerancja

• działania niepożądane:

  • podobne do tych po azotanach, głównie bóle głowy

Dławica naczynioskurczowa = dławica Prinzmetal

Inne leczenie bo inny mechanizm

• ból w spoczynku (niekiedy bardzo silny), rzadko występuje podczas wysiłku fizycznego, ustępuje w ciągu kilku minut po przyjęciu azotanów

• przyczyna: skurcz tętnicy wieńcowej

• mechanizm:

  • nie jest całkowicie jasny

  • nadreaktywność komórek mięśni gładkich w zajętym segmencie tętnicy wieńcowej

  • dysfunkcja śródbłonka

  • zaburzenia równowagi wegetatywnego układu nerwowego

  • wzrost wewnątrzwieńcowego stężenia substancji naczynioskurczowych (np. endotelin)

  • zmiany hormonalne, np. po usunięciu jajników

• rokowanie zależy od nasilenia choroby wieńcowej

• leczenie:

  • usunięcie czynników wyzwalających skurcz naczyń, przede wszystkim zaprzestanie palenia

  • główne leki:

- blokery kanałów Ca²⁺

- azotany (bardzo skutecznie znoszą ostry skurcz naczyniowy, ale słabiej zapobiegają napadom dławicy spoczynkowej)

• nie wolno stosować β adrenolityków

• u większości chorych skuteczne jest leczenie skojarzone blokerami kanałów wapniowych w dużej dawce z azotanami długo działającymi (same blokery kanałów wapniowych zapewniają całkowite ustąpienie dolegliwości tylko u 40% chorych). Jeśli nadal występują napady, można dodać drugi bloker z innej grupy