Patologia ogólna nowotworów

Nowotwór

Definicja (wg Willisa):

– (z

ł

ac. neoplasma) – nieprawid

ł

owa masa

tkankowa, której wzrost jest nadmierny i
nieskoordynowany w porównaniu do tkanek
prawid

ł

owych oraz utrzymuje się pomimo

zaprzestania dzia

ł

ania czynników, które ten

wzrost wywo

ł

a

ł

y.

• Prawie każdy nowotwór sk

ł

ada się z miąższu i

zrębu.

• Miąższ nowotworu stanowią komórki

nowotworowe i to one decydują o charakterze
zmiany.

• Zrąb w nowotworze sk

ł

ada się z tkanki

ł

ą

cznej i

naczyń krwionośnych.

Nowotwory - podzia

ł

• Ze względu na charakter wzrostu - nowotwory

ł

agodne i nowotwory z

ł

ośliwe.

• Odrębną grupę stanowią nowotwory miejscowo

z

ł

ośliwe.

• Ze względu na pochodzenie – nowotwory

wywodzące się z tkanki nab

ł

onkowej, z tkanki

ł

ą

cznej i tkanek jej pochodnych, naczyń, tkanki

glejowej, nerwowej, krwiotwórczej, ch

ł

onnej,

komórek rozrodczych oraz niezróżnicowanych
komórek pierwotnych.

• W większości nowotworów miąższ stanowią

komórki jednego typu.

• Niektóre nowotwory sk

ł

adają się z komórek

rożnych typów pochodzących albo z jednego
listka zarodkowego (np. gruczolak
wielopostaciowy) albo ze wszystkich listków
zarodkowych (np. potworniaki).

Nowotwory

ł

agodne

Teratoma – nowotwór wywodzący się z komórek rozrodczych
jajnika

Nowotwory

ł

agodne

Gruczolaki jelita grubego

Nowotwory z

ł

ośliwe

Rak gruczo

ł

owy jelita grubego

Nowotwory - podzia

ł

Nazwy nowotworów:

– Nowotwory

ł

agodne zazwyczaj w nazwie mają

końcówkę –oma (np. adenoma)

– Nowotwory z

ł

ośliwe – końcówki carcinoma (poch. z

tkanki nab

ł

onkowej) oraz sarcoma (poch. z tkanki

ł

ą

cznej)

– Wiele nowotworów, zw

ł

aszcza

ł

agodnych, posiada

nazwy uwzględniające ich budowę makroskopową lub
pochodzenie (np. papilloma, teratoma, melanoma)

Podstawy rozwoju nowotworów

Podstawa rozwoju nowotworu – zaburzenie
dwóch procesów:

• różnicowania

• dojrzewania

• Różnicowanie – uzyskanie zdolności przez komórki

macierzyste do przekszta

ł

cania się jedynie w komórki o

cechach morfologicznych i czynnościowych typowych dla
danej tkanki. Zaburzenie różnicowania prowadzi do
metaplazji.

• Dojrzewanie – uzyskiwanie przez komórki cech

morfologicznych i czynnościowych typowych dla danej
tkanki. Zaburzenie dojrzewania prowadzi do dysplazji.

• Dysplazja – utrata przez poszczególne komórki

jednorodności i orientacji w architekturze tkanki.

• Anaplazja – utrata przez komórki zdolności do

różnicowania i dojrzewania przy zachowanej
jedynie zdolności do podzia

ł

ów.

• Atypia – nieprawid

ł

owość w morfologii komórki.

Cechy atypii:

• pleomorfizm komórkowy (macrocytosis, anisocytosis)

• powiększenie się komórek i jąder komórkowych

(macrocytosis, macronucleosis)

• zmiana stosunku jądro/cytoplazma (często 1:1 zamiast

prawid

ł

owego 1:4)

• obecność nieprawid

ł

owych figur podzia

ł

u

• nadbarwliwość jądra (hipernucleosis)

• powiększenie się jąderka lub mnogość jąderek

(macronucleolosis, polinucleolosis)

Cechy atypii

Pleomorfizm komórkowy

Nieprawid

ł

owa figura podzia

ł

u

Stany przedrakowe

Stany, na tle których stosunkowo często
rozwija się nowotwór z

ł

ośliwy:

• Metaplazja jelitopodobna - żo

ł

ą

dek

• Gruczolaki – jelito grube

• Metaplazja p

ł

askonab

ł

onkowa – oskrzele

• Marskość wątroby

• Przewlek

ł

e zapalenie pęcherzyka żó

ł

ciowego

• Przewlek

ł

e zapalenie zanikowe b

ł

ony śluzowej żo

ł

ą

dka

• Wrzodziejące zapalenie b

ł

ony śluzowej jelita grubego

• Leukoplakia – jama ustna, srom, prącie, szyjka macicy

• Rak in situ – rak obejmujący swym zasięgiem

jedynie warstwę nab

ł

onka, nie przekraczający

b

ł

ony podstawnej. Jest to stadium wyjściowe do

rozprzestrzeniania się nowotworu.

• Z

ł

ośliwość miejscowa – niszczenie przez

nowotwór otaczających go struktur – albo przez
ucisk (nowotwory

ł

agodne) lub przez naciekanie

(nowotwory z

ł

ośliwe).

Rak in situ

Rak nie przekracza b

ł

ony podstawnej

Duże powiększenie warstwy

powierzchniowej nab

ł

onka

Drogi szerzenia się nowotworu:

• Limfatyczna

• Krwionośna

• Rozsiew do jam cia

ł

a na powierzchnię b

ł

on

surowiczych

Porównanie cech nowotworów

ł

agodnych i

z

ł

ośliwych

Molekularne podstawy rozwoju

nowotworów

• Podstawą każdego nowotworzenia jest

uszkodzenie genomu komórki, które jednak nie
powoduje jej śmierci

• Aby dosz

ł

o do rozwoju nowotworu, uszkodzenie

musi objąć jeden z kluczowych dla komórki
genów

• Proces nowotworzenia jest wieloetapowy –

dochodzi do wielu zmian w genomie komórek,
zmienia się zatem ich fenotyp

Geny kluczowe dla komórki:

• Protoonkogeny – geny warunkujące wzrost

i podzia

ł

komórek (ras, myc, erb)

• Antyonkogeny (geny supresorowe) –

hamują wzrost i podzia

ł

komórek (Rb,

APC, p53, p73, NF-1)

• Geny warunkujące apoptozę (p53, bax)

• Geny „naprawcze” (BRCA-1, BRCA-2,

hMSH2, hMLH1 – zespó

ł

Lynch II)

Jak powstają onkogeny?

• Mutacje punktowe

• Rearanżacje zachodzące między chromosomami

(zw

ł

aszcza translokacje):

• t(8;14)(q24;q32) - c-myc-IgH – ch

ł

oniak Burkitta

• t(9;22)(q34;q11) – abr-bcl (chromosom Philadelphia) –

przewlek

ł

a bia

ł

aczka szpikowa

• Inne zmiany strukturalne (np. delecje, rearanżacje

wewnętrzne)

• Amplifikacja genu – np. N-myc - neuroblastoma

Antyonkogeny i geny „naprawcze”

• Aby dosz

ł

o do ich unieczynnienia musi zajść

mutacja, która obejmie oba allele danego
antyonkogenu (teoria tzw. „podwójnego
uderzenia”). Mechanizm tych mutacji może być
podobny jak w przypadku onkogenów.

• Dzięki tym zmianom komórka „wymyka się”spod

kontroli ustroju i nabiera zdolności do
nieograniczonej liczby podzia

ł

ów.

„Komórkowa fabryka”

Czynniki wzrostu (PDGF,FGF)

Receptory dla czynników wzrostu

Cz

ą

steczki adhezyjne

(kadheryny)

Receptor dla czynników
hamuj

ą

cych wzrost (TGF-

β)

Przewodnik sygnału (ras)

Inhibitory przewodzenia

sygnału

NF-1

APC

β−

katenina

Regulatory cyklu kom.
(inhibitor CDK p16)

Regulator cyklu kom.
i apoptozy (p53)

Inhibitor cyklu kom.(Rb)

Regulatory cyklu kom.
(cyklina D, CDK4)

Inhibitor apoptozy

(bcl-2)

Czynnik

transkrypcyjny

(

)

myc

Geny “naprawcze” (BRCA-1,BRCA-2)

Molekularny schemat genezy raka jelita

grubego

Morfologia

Zmiana w genotypie

Prawid

ł

owy nab

ł

onek

Nab

ł

onek o wzmożonej proliferacji

Gruczolak

Gruczolak o pośrednim stopniu

rozwoju

Gruczolak o zaawansowanym

stopniu rozwoju/zagrażający rak

Rak

Utrata lub mutacja genu APC
na chromosomie 5 (5q)

Hipometylacja DNA

Mutacja genu ras na chromosomie
12 (12p)

Utrata genu supresorowego na
chromosomie 18 (18q)

Utrata genu p53 na
chromosomie 17 (17p)

Biologia wzrostu nowotworu

Pojedyncza komórka
nowotworowa

1 g – 10

9

komórek - najmniejsza masa

guza wykrywana klinicznie

1 kg – 10

12

komórek – masa guza

zabójcza dla gospodarza

30 podzia

ł

ów

10 podzia

ł

ów

miesiące

lata

• Aby zapewnić sobie warunki dla dalszego

rozwoju, nowotwór pobudza proces
angiogenezy, wydzielając różne czynniki
wzrostu, przede wszystkim VEGF i bFGF.

• Bez stworzenia nowych naczyń

krwionośnych nowotwór nie osiągną

ł

by

ś

rednicy powyżej 2 mm.

W miarę up

ł

ywu czasu dochodzi do progresji

nowotworu, czyli do wyodrębnienia się wielu klonów
komórkowych z początkowo jednego klonu na skutek
wielokrotnych mutacji

komórki w

cyklu

martwica

apoptoza

ró

ż

nicowanie

G0 i G1

Inwazja miejscowa

• Utrata cząsteczek adhezyjnych (np. kadheryny E)

• Zwiększona ekspresja receptorów dla macierzy
międzykomórkowej na komórkach nowotworu (np.
receptorów dla lamininy)

• Wydzielanie enzymów proteolitycznych
degradujących sk

ł

adniki macierzy

międzykomórkowej (np. kolagen typu IV, lamininę,
fibronektynę, proteoglikany) – MMP, urokinaza

• Migracja

Tworzenie

przerzutów

Karcynogeny

• Wszystkie czynniki powodujące uszkodzenie

materia

ł

u genetycznego komórki i indukujące jej

przemianę nowotworową – czynniki
„mutagenne.”

• Oprócz czynników indukujących dla onkogenezy

niezbędne jest dzia

ł

anie tzw. „promotorów”.

Proces karcynogenezy

Czas

Grupa 1

Grupa 2

Grupa 3

Grupa 4

Grupa 5

Grupa 6

=induktor

=promotor

Brak guza

Brak guza

Brak guza

Brak guza

Karcynogeny

Chemiczne:

• Środki alkilujące (wiele leków cytostatycznych –

cyklofosfamid, chlorambucil, nitrozomocznik)

• Policykliczne i heterocykliczne weglowodory aromatyczne

(benzopiren, dibenzoantracen)

• Aminy aromatyczne, barwniki azowe

• Substancje wytwarzane przez niektóre rosliny i

drobnoustroje (aflatoksyna B, gryzeofulwina)

• Inne: nitrozaminy, chlorek winylu, chrom, nikiel,

insektycydy

• Niektóre karcynogeny mogą

dzia

ł

ać bezpośrednio

uszkadzając materia

ł

genetyczny komórki, inne
zostają uczynnione w
organizmie.

• Uczynnienie następuje przede

wszystkim przez
monooksygenazy cytochromu
P-450.

• Najwięcej karcynogenów

chemicznych z którymi
stykamy się na co dzień
zawiera dym tytoniowy.

Karcynogeny

Fizyczne:

• Promieniowanie UV

• Promieniowanie elektromagnetyczne (zw

ł

aszcza x

i

γ

)

Biologiczne:

• Wirusy (HPV, EBV, HBV, HCV, HTLV-1)

• Bakterie (H. pylori)

Wp

ł

yw nowotworu na organizm

• Niszczenie przez guz i przerzuty zajętych

narządów co w efekcie powoduje ich
niewydolność (np. przysadki, nadnerczy,
wątroby)

• Produkowanie w nadmiarze pewnych hormonów

(np. insuliny)

• Krwawienia i wtórne zakażenia rozpadających się

mas nowotworowych

• Niedrożność przewodu pokarmowego

Wp

ł

yw nowotworu na organizm

• Obturacja oskrzela lub dróg żó

ł

ciowych i

wywo

ł

ywanie stanu zapalnego

• Wyniszczenie nowotworowe (cachexia)

• Zespo

ł

y paraneoplazmatyczne:

• Dość rzadkie (ok. 10%)

• Najczęstsze z nich to endokrynopatie,

hiperkalcemia, neuromiopatie, koagulopatie,
acanthosis nigrans

Grading i staging

• Grading – określanie stopnia agresywności

nowotworu na podstawie oceny odsetka komórek
niezróżnicowanych i ilości figur podzia

ł

u.

Określa się go w stopniach I-IV.

• Staging – określanie stopnia zaawansowania

klinicznego nowotworu. Niezwykle ważne przy:

•

kwalifikowaniu pacjentów do określonych metod leczenia

•

ocenie efektów leczenia

•

progonozowaniu czasu przeżycia.

Powszechnie przyjętym systemem określania
zaawansowania nowotworu jest system TNM:

• T (tumor) – określa rozmiar guza i jego stosunek do

najbliższych ważnych struktur anatomicznych (T1 – T4)

• N (noduli) – określa stopnień zajęcia regionalnych

węz

ł

ów ch

ł

onnych (N0 – N3)

• M (metastases) – określa obecność przerzutów odleg

ł

ych

(M0 – M1)

Istnieją też inne systemy, specyficzne dla niektórych
nowotworów, np. FIGO, Dukes

Diagnostyka nowotworowa

• Metody histologiczne i cytologiczne:

• metody immunohistochemiczne

• BAC i cytologia z

ł

uszczeniowa

• Metody molekularne:

• FISH

• cytogenetyka

• PCR

Metody immunohistochemiczne

Cytokeratyna – nowotwór anaplastyczny

Cytologia z

ł

uszczeniowa

Prawid

ł

owy i nieprawid

ł

owy rozmaz z części pochwowej szyjki macicy

Diagnostyka nowotworowa

• Cytometria przep

ł

ywowa

• Markery nowotworowe

• raczej do oceny postępów leczenia niż do

wykrywania nowotworu

• wiele z nich nie jest specyficzne dla określonego

typu nowotworu

• budową przypominają substancje wytwarzane przez

komórki p

ł

odowe, np. CEA, AFP

Niektóre markery nowotworowe

Marker

Nowotwór kojarzony z

markerem

CEA (antygen

karcynoembrionalny

Rak jelita grubego, trzustki,
p

ł

uca, żo

ł

ą

dka, piersi

AFP (alfafetoproteina)

Rak wątrobowokomórkowy,
nowotwory germinalne

Ludzka gonadotropina

ł

ożyskowa

Nowotwory trofoblastyczne,
nowotwory germinalne

PSA

Rak gruczo

ł

u krokowego

CA-125

Rak jajnika

CA-19-9

Rak jelita grubego,
trzustki,dróg żó

ł

ciowych

Katecholaminy i ich

metabolity

Pheochromocytoma

Epidemiologia nowotworów

• Bardzo ważny problem medyczny i spo

ł

eczny

• W USA w 1998 r. 564.000 osób zmar

ł

o z powodu

nowotworów, co stanowi 23% wszystkich przyczyn
zgonów

• Ocenia się, że co 5-ta osoba umrze z powodu nowotworu

• Z

ł

ożony udzia

ł

czynników geograficznych i spo

ł

ecznych

(klimat, nawyki żywieniowe, styl życia, narażenie
zawodowe)

Epidemiologia nowotworów

• Nowotwór najczęściej rozwija się u osób po 5. dekadzie

ż

ycia, największą śmiertelność notuje się w grupie

wiekowej 55-74 r.ż.

• W ciągu ostatnich 50 lat struktura zapadalności i

umieralności na poszczególne typy nowotworów zmieni

ł

a

się.

• Większość nowotworów rozwija się sporadycznie,

jedynie ok. 5-10 % stanowią nowotwory do których
sk

ł

onność jest dziedziczona.

Zespo

ł

y dziedzicznej sk

ł

onności do

rozwoju nowotworów

• Dziedziczone w sposób autosomalny dominujący:

– polipowatość gruczolakowata rodzinna (FAP)

– MEN (1 i 2)

– nerwiakow

ł

ókniakowatość typ 1 i 2

– rodzinna postać retinoblastoma

• Dziedziczone w sposób autosomalny recesywny:

– xeroderma pigmentosum

– ataxia-teleangiectasia

– zespó

ł

Li-Fraumeni

• O nie ustalonym sposobie dziedziczenia:

– przypadki rodzinnie występującego raka piersi i jajnika, związane

z mutacją genów BRCA-1 i BRCA-2

Struktura zachorowań na najczęstsze nowotwory

z

ł

ośliwe Mężczyźni, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

Struktura zachorowań na najczęstsze nowotwory

z

ł

ośliwe Kobiety, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

Struktura zgonów

z powodu najczęstszych nowotworów z

ł

ośliwych

Mężczyźni, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

31,64

10,46

7,51

6,85

4,54

4,15

2,92

2,91

2,6

2,32

1,9

1,04

0,42

0,13

0

5

10

15

20

25

30

35

Płuco

Jelito grube

Prostata

ś

ołądek

Pęcherz moczowy

T rzustka

Krtań

Nerka

Mózg

Przełyk

Wątroba

Czerniak

Pęcherzyk żółc.

Jelito cienkie

%

Struktura zgonów

z powodu najczęstszych nowotworów z

ł

ośliwych

Kobiety, Polska 2007 (%)

(dane z KRN)

13,65

12,94

11,07

6,12

5,42

4,99

4,7

3,44

2,43

2,35

2,29

2,09

1,5

1,33

0,77

0,19

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Płuco

Pierś

Jelito grube

Jajnik

Trzustka

ś

ołądek

Szyjka macicy

Mózg

Pęcherzyk żółc.

Wątroba

Nerka

T rzon macicy

Pęcherz moczowy

Czerniak

Przełyk

Jelito cienkie

%