Leki oryginalne a generyczne

Preparaty oryginalne a odtwórcze - gdzie leży problem ?

Wprowadzenie na rynki farmaceutyczne preparatów odtwórczych (generycznych) wiąże się z
istotnym zmniejszeniem kosztów leczenia oraz wzrostem kosztowej efektywności stosowania danej
grupy leków.
Z drugiej strony coraz szerzej dyskutowany jest problem równoważności preparatów
oryginalnych z generycznymi. Czy wyniki dużych badań klinicznych prowadzonych z lekiem
oryginalnym przekładają się bez zastrzeżeń na praktykę stosowania tego leku w jego generycznej
postaci ?
Wiadomo, że w przypadku leków generycznych nie można bezpośrednio powoływać się w
działalności promocyjnej na wyniki badania klinicznego z preparatem oryginalnym. A zatem, aby
twierdząco odpowiedzieć na tak postawione pytanie należałoby przeprowadzić podobne badanie
kliniczne z lekiem generycznym - twierdzą zwolennicy pryncypialnego podejścia do zasad
medycyny opartej na faktach (evidence-based medicine, EBM).
Wystarczy - zgodnie z międzynarodowymi przepisami rejestracji leków - stwierdzić
równoważność preparatu oryginalnego z generycznym - kontrargumentują zwolennicy bardziej
liberalnego podejścia do zasad EBM. Pojęcia, którymi posługują się obie strony w dyskusji nad
równoważnością lęków oryginalnych i generycznych przybliżone zostały w tabeli 1.

Leki oryginalne a generyczne - czym mogą się różnić?

Lek oryginalny i generyczny nie powinny istotnie różnić się w praktyce klinicznej. Pomimo
obecności tej samej substancji czynnej, leki oryginalne i generyczne różnią się na ogół zawartością
substancji pomocniczych.
Substancje pomocnicze nie powinny wywierać własnego działania farmakologicznego -
umożliwiają jedynie wytwarzanie odpowiedniej postaci leku oraz wywierają wpływ na trwałość
środka leczniczego, jego dostępność, decydujące często o miejscu i czasie wchłaniania. Substancje
pomocnicze nie powinny, ale w niektórych sytuacjach mogą być przyczyna działań niepożądanych.
Istotny może być również sposób sporządzenia leku.
Chociaż przypadki wykazania nierownowaznosci terapeutycznej synonimowych środków
farmaceutycznych sporządzonych zgodnie z wymogami współczesnej technologii postaci leku i
legalnie dopuszczonych do obrotu farmaceutycznego są nieliczne, nie powinny być lekceważone.
Przykładowo, doniesiono o zjawisku nieekwiwalentnego efektu terapeutycznego w zakresie
uzyskanych stężeń cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL u kilku chorych otrzymujących
wymiennie dwa różne preparaty simwastatyny, oryginalny i generyczny.
Podczas gdy stosowanie oryginalnego preparatu simwastatyny powodowało oczekiwany efekt
terapeutyczny, jego zmiana na preparat generyczny wiązała się z pogorszeniem kontroli stężeń
lipidów. Powrót do leczenia preparatem oryginalnym zapewnił ponowną skuteczność terapeutyczną
w zakresie prawidłowej kontroli stężeń lipidów.

Leki oryginalne a generyczne - jak to robią inni ?

Jednym z krajów, w których obowiązują ścisłe regulacje prawne i skodyfikowane zasady
dotyczące ustalania równoważności leków oryginalnych i generycznych są Stany Zjednoczone. W
USA przyjęto, że każdy lek wprowadzony na rynek po 1938 roku podlega ocenie przez rządowa
agencje rejestracyjna (FDA, Food and Drug Administration) i nadawany jest mu kod
kategoryzacyjny (FDA Categories od Drug Equivalence).
FDA co roku publikuje tzw. pomarańczową książeczkę ( Orange Book), w której podaje
aktualną kategorię równoważności terapeutycznych dostępnych na rynku preparatów , w razie
konieczności ukazują się również co miesiąc uzupełnienia publikacji, włączane do następnej edycji

książeczki
Status równoważności terapeutycznej leków publikowany w "pomarańczowej książeczce" (Red
Book) - uaktualnionym spisie cen leków dostępnych w USA, powszechnie używanym przez
amerykańskich farmaceutów.
Za równoważne terapeutycznie z lekiem oryginalnym przepisy FDA uznają wyłącznie te środki
generyczne, które są równoważne farmaceutycznie i mogą być uważane za równoważne
biologicznie z lekiem oryginalnym, spełniają określone standardy jakości i czystości produktu, jak
tez produkowane są w oparciu o nowoczesne standardy wytwarzania leku (GMP, Good
Manufacturing Practice).
Każdy lek wymieniony w "pomarańczowej książeczce" posiada dwuliterowy kod kategoryzacji.
Litera "A" oznacza, że FDA uznała dany produkt za terapeutycznie równoznaczny z lekiem
oryginalnym, litera "B", że lek generyczny posiada różnice biorównoważności w stosunku do leku
oryginalnego nie pozwalające go za lek synonimowy.
Druga litera kodu pozwala wnioskować na temat formy terapeutycznej leku, jak i o wynikach
badań biorównoważnosci prowadzonych przez FDA. Zasady odczytywania kategoryzacji leków
generycznych podano w tabeli 2.

Równoważność terapeutyczna leków generycznych z lekami oryginalnymi - podsumowanie

Nawet rozwinięty i skodyfikowany system oznaczania równoważności terapeutycznej lęków
generycznych - nie istniejący jeszcze w Polsce - nie rozwiązuje w całości problemów tego
zagadnienia.
Leki generyczne różnic się mogą w stosunku do leku oryginalnego zawartością substancji
pomocniczych. Substancje te nie powinny wywierać własnego działania farmakologicznego. Ich
obecność w preparacie warunkuje z reguły trwałość środka leczniczego, jego dostępność
biologiczną, decyduje o miejscu i czasie wchłaniania. Zdarza się jednak, że substancje pomocnicze
mogą wywoływać działania niepożądane, a ich odległe fakty działania nie są obecnie znane.
Narastający na świecie problem coraz liczniejszych preparatów generycznych spowodował, że
WHO podjęła kroki jamce na celu szersza weryfikację równoważności wprowadzanych preparatów
generycznych. Program WHO ma na celu zapobieganie dystrybucji preparatów o niskiej jakości,
jak też wypracowanie powszechnie akceptowanych standardów badań biorównoważnosci. Uważa
się jednocześnie, że w krajach, w których wymagania stawiane przy rejestracji leków są niskie,
najbezpieczniejszą klinicznie opcją jest stosowanie leków oryginalnych.

Tabela 1
Podstawowe pojęcia i definicje dotyczące zagadnień biorownoważności leków; zmodyfikowano wg
Kaliszana i Janickiego.

Pojęcie

Definicja

Leki synonimowe
(alternatywne)

Środki farmaceutyczne zawierające te same substancje lecznicze; leki
synonimowe nie powinny różnic się znamiennie statystycznie pod względem
dostępności biologicznej, skuteczności terapeutycznej i bezpieczeństwa
stosowania.

Lek oryginalny

Środek farmaceutyczny nowatorskiego producenta, po raz pierwszy
dopuszczony na świecie do dystrybucji (zwykle jako lek opatentowany), w
oparciu o udokumentowana skuteczność terapeutyczną, bezpieczeństwo
stosowania i jakość, zgodnie ze współczesnymi wymogami.

Lek odtwórczy
(generyczny)

Środek farmaceutyczny opracowany zwykle z zamiarem zapewnienia
zamienności z nowatorskim lekiem oryginalnym, wytwarzany na ogół bez
licencji oryginalnego wytwórcy oraz wprowadzony do dystrybucji po
wygaśnięciu licencji lub innych praw wyłączności.

Równoważność Równoważność farmaceutyczna określa sytuację, w której porównywane leki

farmaceutyczna

zawierają taką samą ilość środka leczniczego w takiej samej (lub zasadniczo
podobnej - np. tabletki, kapsułki) postaci leku, odpowiadającej tym samym
porównywalnym normom i które przeznaczone są do podawania taką sama
drogą; równoważność farmaceutyczna nie warunkuje równoważności
terapeutycznej, gdyż różnice w zakresie substancji uzupełniających i procesu
produkcyjnego mogą powodować różnice w rozpuszczaniu oraz biodostepnosci,
a w konsekwencji w działaniu środka farmaceutycznego.

Równoważność
Biologiczna

Dwa środki farmaceutyczne są równoważne biologicznie, jeżeli są równoważne
farmaceutycznie, a ich dostępność biologiczna po podaniu w takiej samej dawce
jest na tyle zbliżona, że można oczekiwać od obu środków zasadniczo takich
samych efektów terapeutycznych

Równoważność
terapeutyczna

Dwa środki są równoważne terapeutycznie, jeżeli są równoważne
farmaceutycznie i jeżeli po ich podaniu w takiej samej dawce ich efekty
zarówno w zakresie skuteczności jak i bezpieczeństwa są takie, jak można było
oczekiwać na podstawie odpowiednich badań.

Tabela 2
Przykładowe zasady odczytywania kodu kategoryzacji leku generycznego w systemie
amerykańskim

Kod

dwuliterowy

Informacja o równoważności produktu z lekiem oryginalnym

AA

Produkt uznawany za równoważny terapeutycznie i biologicznie z lekiem
oryginalnym.

AB

Produkt uznawany za zbliżony do równoważności terapeutycznej z lekiem
oryginalnym; badania biorównoważności w stosunku do leku oryginalnego
wskazują na istniejące, ale dopuszczalne różnice parametrów farmakokinetycznych
w stosunku do leku oryginalnego; najczęstsza kategoria leków generycznych w
USA.

BD

Aktywna substancja chemiczna leku lub jego forma farmaceutyczna posiada istotne
problemy biorównoważności z lekiem oryginalnym; FDA nie jest w posiadaniu
odpowiednich badań porównawczych wskazujących na równoważność z lekiem
oryginalnym.

BE

Produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na inna
formę technologiczna leku (forma dojelitowa o przedłużonym działaniu)

BN

Produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na inna
formę technologiczna leku (lek w formie aerozolu lub nebulizera).

BP

Produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na
potencjalne problemy biorównoważności.

BS

Produkt nierownowazny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na nie
spełnienie wszystkich wymagań standardów.

BX

Produkt nierównoważny terapeutycznie z lekiem oryginalnym z uwagi na
niewystarczającą liczbę danych o równoważności.

Dr n. med. Krzysztof Filipiak

Katedra i Zakład farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii AM w Warszawie